Дорипрекс: инструкция по применению

Активное вещество:

В каждом одноразовом флаконе содержится 500 мг порошка дорипенема моногидрата (в пересчете на дорипенем). 

Кристаллический порошок от белого, почти белого или слегка желтоватого цвета. Восстановленный раствор: при добавлении препарата к 10 мл воды для инъекций обра¬зуется однородная суспензия белого или почти белого цвета, свободно проходящая в шприц через иглу №0840.

Дорипенем - синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выра­женной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2 - 4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактери­альной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие бел­ки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отно­шении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бакте­риальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная актив­ность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию фер­ментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, сниже­ние проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пеницил- линазы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотри- цательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьиро­ваться в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна ин­формация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфек­ций. В случаях необходимости следует обращаться за советом к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

К дорипенему чувствительны:

Обычно чувствительные виды:

Грамположительные аэробы Enterococcus avium, Enterococcus faecalis,

Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штам­мы, чувствительные к метициллину), Staphylococ­cus haemolyticus (штаммы, чувствительные к ме­тициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylo­coccus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumo­niae (включая штаммы, резистентные к пеницил­лину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans (включая штаммы, уме­ренно чувствительные и резистентные к пеницил­лину)

Анаэробы

Грамотрицателычые аэробы

Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoace- ticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Ci­trobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobac­ter cloacae (включая штаммы, резистентные к цеф­тазидиму), Haemophilus influenzae (включая штам­мы, продуцирующие бета-лактамазы, или рези­стентные к ампициллину штаммы, которые не вы­рабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксаци- ну и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Kleb­siella oxytoca, Morganella morganü, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgerí, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, рези­стентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистент­ные к цефтазидиму), виды рода Shigella Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetai- otaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wads- worthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Por- phyromonas, виды рода Prevotella,Suterelia wadsworthia

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:

Стафилококки, резистентные к метициллину

Грамотрицательные аэробы:

Enterococcus faecium

Stenotrophomonas maltophila

*Виды, в отношении которых дорипенем был акти­вен в клинических исследованиях.

Приобретенную резистентность Burkholderia cepacia могут иметь: 

Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и одной 4-часовой ин- фузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы______________

Доза и длительность инфузии	Время от начала инфузии (часы)
	Сред	няя концентрация в плазме (мг/л)
	0,5	1	2	3	4	6	7	8	9
500 мг в течение 1 ч	20,2	20,9	6,13	2,69	1,41	0,45	—	0,13	—
500 мг в течение 4 ч	4,01	5,70	7,26	8,12	8,53	1,43	0,78	—	0,28
1 г в течение 4 ч	7,80	11,6	15,1	16,9	18,3	2,98	1,66	~	0,55

Фармакокинетика дорипенема (С_тах - максимальная концентрация в плазме и AUC - площадь под кривой - зависимость концентрации в плазме от времени) является линей­ной в дозовом диапазоне 500 мг - 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипене­ма после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7

- 10 дней.

Распределение: Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих МИК (минимальная ингиби­рующая концентрация).

Метаболизм: Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метабо­лит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-l. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других фер­ментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Выведение: Дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здо­ровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плаз­мы составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15,9 л/ч. Средний почеч­ный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым сниже­нием элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свиде­тельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почеч­ной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших одну дозу (500 мг) дорипене­ма, 71% дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде мета­болита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрос­лым одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Пациенты с почечной недостаточностью: После введения одной дозы (500 мг) дорипене­ма пациентам с легкой (клиренс креатинина 51 - 79 мл/мин), умеренно выраженной (кли­ренс креатинина 31 - 50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина S80 мл/мин).

Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым на­рушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени: В настоящее время нет данных о фармакоки­нетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функ­ции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пожилые пациенты: По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей А11С дори­пенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастны­ми изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их воз­раста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

Половые различия: У женщин А1Ю дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Расовая принадлежность: При применении данного препарата среди разнообразных ра­совых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэто­му корректировать дозу не рекомендуется.

Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).

Осложненные интраабдоминальные инфекции.

Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неос­ложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.