Дифлокс 50 мг: инструкция по применению

1 капсула Дифлокса 50 мг содержит:
активные ингредиенты: флуконазол 50 мг;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, крахмал, кремния диоксид коллоидный.
Состав капсулы: желатин, метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), апельсиновый желтый FCF (солнечный закат желтый, оранжево-желтый) (E 110), красный очаровательный (Е 129), хинолиновый желтый WS (Е 104), титана диоксид (Е 171).

Дифлокс 50 мг
Твердые желатиновые капсулы, тело светло-желтого цвета, крышечка оранжевого цвета, с рисунком листа, состоящего из шести листочков, на теле и крышечке.

Противогрибковое средство для системного применения.
Код ATX: J02AC01

Фармакодинамические свойства
Флуконазол является высокоселективным ингибитором ланостерол 14-α-деметилазы, изофермента цитохрома P-450. Функция данного фермента заключается в превращении ланостерола в эргостерол. Подавление функциональной активности данного фермента сопровождается нарушением образования эргостерина, участвующего в построении мембраны грибов. Накапливающиеся в результате 14-α-метилстеролы нарушают плотную упаковку углеводородных цепей фосфолипидов, необходимую для нормального функционирования мембранных белков, в том числе АТФаз и ферментов дыхательной цепи. Эти эффекты обусловливают фунгистатический эффект флуконазола. Деметилаза клеток млекопитающих значительно в меньшей степени чувствительна к ингибирующему действию флуконазола.
Флуконазол продемонстрировал свою активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:
Candia albicans
Candida parapsilosis
Cryptococcus neophormans
На различных моделях грибковых инфекций у животных флуконазол продемонстрировал свою эффективность при оппортунистических микозах, в т. ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом при инфекции Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trichophtyton spp. Флуконазол также оказался эффективен на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidiodes immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и сниженным иммунитетом. Были сообщения о неэффективности флуконазола при грибковых суперинфекциях, вызванных другими штаммами Candida (не Candida albicans, например Candida krusei, Candida valida, Candida tropicalis). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Флуконазол высокоспецифичен в отношении P-450-зависимых ферментов грибковых клеток. При назначении в дозе 50 мг ежедневно на протяжении 28 дней не было обнаружено влияния на сывороточные концентрации тестостерона у мужчин и сывороточные концентрации стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг не оказывал клинически значимого эффекта на уровень эндогенных стероидов или на АКТГ-стимулированную секрецию стероидных гормонов у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические свойства
Фармакокинетические параметры флуконазола при пероральном приеме близки к таковым при внутривенном введении. У здоровых добровольцев биодоступность флуконазола при пероральном применении составляет более 90 % от уровня сывороточной концентрации при внутривенном ведении. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Максимум плазменной концентрации достигается через 1-2 часа после приема, период полувыведения составляет, в среднем, 30 часов. Максимальная сывороточная концентрация при дозе 100 мг составляет 4-8 мкг/мл. Кажущийся объем распределения флуконазола приблизительно равен общему объему воды в организме. Степень связывания флуконазола с плазменными протеинами составляет 11-12 %. Уровень 90 % от равновесной концентрации достигается через 4-5 дней приема флуконазола. При назначении в первый день нагрузочной дозы (однократная доза дважды) 90%-ный уровень от равновесной концентрации достигается на второй день терапии. После однократного или многократного перорального приема флуконазол хорошо проникает во все жидкие среды организма. Концентрация в грудном молоке, суставной жидкости, мокроте, вагинальном секрете, перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме крови. У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равна или несколько превышала таковую в плазме вне зависимости от дозы, способа и продолжительности введения. Концентрация препарата в СМЖ составляет 50-90 % сывороточной. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости концентрации достигают значений, превышающих концентрацию в плазме крови. У здоровых добровольцев выведение флуконазола осуществляется преимущественно почками, порядка 80 % от принятой дозы выводится в неизменном виде с мочой. При приеме в дозе 50 мг ежедневно однократно, концентрация флуконазола в крови спустя 12 дней приема составляет 73 мкг/г и через 7 дней после прекращения приема – 5,8 мкг/г. Около 11 % экскретируется почками в виде метаболитов. Фармакокинетика флуконазола в значительной степени зависит от функции почек с наличием обратно пропорциональной зависимости между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. У пожилых пациентов также возможно изменение фармакокинетических параметров при снижении функциональной активности почек.

Лечение:
- Криптококковый менингит
- Кокцидиоидомикоз
- Инвазивный кандидоз
- Кандидоз слизистой полости рта, пищевода, кандидурия и хронический кандидоз слизистых оболочек
- Хронический атрофический кандидоз полости рта (вследствие ран от протезов)
- Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий
- Кандидозный баланит
- Дерматомикозы, включая микозы стоп спортсмена, опоясывающий лишай и кандидоз кожи
- Онихомикоз
Профилактика:
- Рецидив криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива
- Рецидив кандидоза полости рта и пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов, подверженных высокому риску рецидива
- Профилактическое применение при рецидивирующем вагинальном кандидозе (4 и более эпизодов в год)
- Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов со злокачественными гематологическими новообразованиями, получающими химиотерапию, или пациентов перед трансплантацией костного мозга)
Применение у новорожденных, младенцев, детей и подростков (от 0 до 17 лет)
Дифлокс капсулы используются для лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта и пищевода, инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозной инфекции у пациентов с иммунодефицитом. Дифлокс капсулы могут быть использованы в качестве поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.
Терапия продолжается до получения результатов посевов и других лабораторных исследований, далее терапия должна быть скорректирована.

Капсулы Дифлокс следует проглатывать целиком независимо от приема пищи, запивая водой.
Дозировка должна быть основана на характере и тяжести грибковой инфекции. Лечение грибковых инфекций следует продолжать до того, пока результаты клинических проявлений или лабораторные анализы будут свидетельствовать об исчезновении заболевания. Недостаточный период лечения может привести к рецидиву активной инфекции.
Взрослые:
Криптококковый менингит: в первый день лечения назначают 400 мг, а затем 200-400 мг в сутки в течение 6-8 недель. В крайне тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 800 мг.
Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива:
- 200 мг в день;
- на неопределенный срок суточная доза – 200 мг.
Кокцидиоидомикоз: 200-400 мг в сутки в течение 11-24 месяцев в зависимости от состояния больного. Допустимо увеличить дозу до 800 мг в сутки при некоторых инфекциях, особенно менингите.
Инвазивный кандидоз: назначают 800 мг в первый день лечения, далее 400 мг в сутки. Общая рекомендуемая продолжительность терапии составляет не менее 2 недель после получения отрицательной гемокультуры и исчезновения клинических проявлений заболевания.
Кандидоз слизистой полости рта: первоначальная доза 200-400мг в первый день, далее доза составляет 100-200 мг в день, лечение продолжают от 7 до 21 дней. Для пациентов с ослабленным иммунитетом могут использоваться более длительные периоды лечения.
Кандидоз пищевода: первоначальная доза 200-400 мг в первый день, далее доза составляет 100-200 мг в день, лечение продолжают от 14 до 30 дней.
Кандидурия: 200-400 мг в сутки, лечение продолжают от 7 до 21 дней. Для пациентов с ослабленным иммунитетом могут использоваться более длительные периоды лечения.
Хронический атрофический кандидоз: 50 мг в день в течение 14 дней.
Хронический кандидоз слизистых оболочек: 50-100 мг в день, продолжительность до 28 дней. Более длительный период лечения зависит от тяжести заболевания и состояния иммунной системы пациента.
Профилактика рецидива кандидоза полости рта и пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов, подверженных высокому риску рецидива: 
Кандидоз полости рта: 100-200 мг в сутки, или 200 мг 3 раза в неделю. Неопределенный срок для пациентов с хронической иммуносупрессией.
Кандидоз пищевода: 100-200 мг в сутки, или 200 мг 3 раза в неделю. Неопределенный срок для пациентов с хронической иммуносупрессией.
Вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: однократно 150 мг.
Лечение рецидивирующего вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год): 3 дозы по 150 мг каждый третий день (день 1, 4 и 7).
Профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза: поддерживающий курс 150 мг один раз в неделю. Продолжительность поддерживающего курса 6 месяцев.
Дерматомикозы, включая микозы стоп спортсмена, опоясывающий лишай и кандидоз кожи: 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день, продолжительность лечения от 2 до 4 недель, в случае микоза стоп может потребоваться лечение до 6 недель.
Опоясывающий лишай: 300-400 мг один раз в неделю, продолжительность лечения от 1 до 2 недель, или 50 мг один раз в день, продолжительность лечения от 2 до 4 недель.
Онихомикоз: 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока не сменится пораженный ноготь (вырастет здоровый ноготь). На восстановление ногтей на ногах обычно требуется от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев соответственно. Этот процесс может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей и возраста пациента.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией: 200-400 мг в сутки. Лечение необходимо начинать за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать лечение еще как минимум 7 дней после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 клеток/мм³.
Лица пожилого возраста
Пациентам без нарушения функции почек следует рекомендовать обычный режим дозирования. Для пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) режим дозирования должен соответствовать указанному ниже (таблица 1).
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Дифлокс выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме менять дозы. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата необходимо сначала ввести первоначальную нагрузочную (ударную) дозу, которая составляет от 50 до 400 мг.
После введения первоначальной нагрузочной (ударной) дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице 1.
Таблица 1

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без диализа)	50 %
Пациенты, регулярно находящиеся на диализе	100 % после каждого сеанса диализа

Дети
Длительность терапии у детей, как и при соответствующих инфекциях у взрослых, зависит от клинического и антимикотического эффекта.
Для пациентов с нарушением функции почек режим дозирования должен соответствовать указанному в параграфе «Применение у пациентов с нарушением функции почек», таблица 1.
Новорожденные (от 0 до 14 дней)
Максимальная доза не должна превышать 12 мг/кг каждые 72 часа.
Новорожденные (от 15 до 27 дней)
Максимальная доза не должна превышать 12 мг/кг каждые 48 часов.
Новорожденные, младенцы и дети (от 28 дней до 11 лет)
Кандидоз слизистой оболочки: в первый день может быть назначена первоначальная доза 6 мг/кг/сутки – с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Далее рекомендуемая доза суточная доза составляет 3 мг/кг/сут.
Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит: от 6 до 12 мг/кг ежедневно, срок лечения в зависимости от тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива: 6 мг/кг ежедневно, срок лечения в зависимости от тяжести заболевания.
Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: от 3 до 12 мг/кг ежедневно, срок лечения в зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении.
Применение капсул Дифлокс у детей возможно только тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте старше 6 лет.
Максимальная суточная доза 400 мг не должна быть превышена.
Подростки (от 12 до 17 лет)
Если лечение генитального кандидоза является необходимым для подростков (от 12 до 17 лет), дозировка должна быть такой же, как для взрослых.