Дексмедетомидин Эвер Фарма: инструкция по применению

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид в пересчете на дексмедетомидин основание 0,100 мг;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,00 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.

Прозрачный бесцветный раствор.

Психолептики. Другие снотворные и седативные средства.

Код ATX: N05CM18

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является селективным агонистом α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов).

Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, артериального давления и к дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при назначении в качестве монотерапии здоровым пациентам.

Показание 1 (Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS))

В плацебо контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течении 24 ч. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,971, 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,922, 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждавшихся в длительной от легкой до умеренной седации (RASS от 0 до -3) в течении 14 дней. Дексмедетомидин сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол.

Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательных явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом.

Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было седировать стандартными методами незамедлительно по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.

Доказательство эффективности у детей было выявлено в дозо-контролируемом исследовании в отделении интенсивной терапии на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20,3 ч, но не превышающем 24 ч. Данные по лечению препаратом свыше 24 ч недоступны.

Данные для новорожденных (рожденные на 28-44 неделе беременности) очень ограничены и охватывают только использование низких доз (≤0,2 мкг/кг/ч). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту препарата при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в отделении интенсивной терапии, частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин (n=778) составляла 0,5% в сравнении с 0% у пациентов, получавших либо мидазолам (n=338), либо пропофол (n=275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и как в средней тяжести в 3 случаях.

Показание 2 (седация у неинтубированных пациентов до и/или во время диагностических или хирургических манипуляций, например, при амбулаторных вмешательствах/седации с сохраненным сознанием)

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации у неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических или других медицинских вмешательств оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.

• В исследовании 1 изучали седативные свойства дексмедетомидина у пациентов под контролируемой анестезией при различных хирургических или других медицинских вмешательствах и определяли долю пациентов, которым для достижения желаемой глубины седации не требовалось дополнительной седации мидазоламом; при этом применялась шкала оценки активности и седации OAAS.

После рандомизации пациентам проводили нагрузочную инфузию дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=129) или 0,5 мкг/кг (n=63) или плацебо (физиологический раствор) (n=63) в течение 10 минут, после чего проводили поддерживающую инфузию с начальной дозой 0,6 мкг/кг/ч. Дозу поддерживающей инфузии исследуемого препарата могли титровать с в диапазоне от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации (≤4 по шкале оценки активности и седации OAAS). При необходимости пациентам могли вводить мидазолам для достижения или поддержания необходимого уровня седации по шкале оценки активности и седации OAAS. По достижении желаемого уровня седации выполняли местную анестезию. Демографические характеристики группы дексмедетомидина и группы плацебо были сопоставимы.

По результатам оценки эффективности было продемонстрировано, что для седации неинтубированных пациентов дексмедетомидин более эффективен, чем плацебо. 54% пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, и 40% пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом, по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо.

• В исследовании 2 изучали применение дексмедетомидина для оптоволоконной интубации взрослых пациентов в сознании перед хирургическими или диагностическими манипуляциями. Седативные свойства дексмедетомидина исследовали при помощи сравнения долей пациентов, которым для достижения глубины седации ≥2 по шкале оценки седации Ramsay не требовалось дополнительной седации мидазоламом. Пациенты были рандомизированы и получали нагрузочную инфузию дексмедетомедина с дозой 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор (n=50)) в течение 50 минут, после чего им проводили поддерживающую инфузию с фиксированной дозой 0,7 мкг/кг/ч. По достижении желаемого уровня седации выполняли местную анестезию дыхательных путей. При необходимости пациенты получали мидазолам для достижения и/или поддержания уровня седации ≥2 по шкале оценки седации Ramsay.

Демографические характеристики группы дексмедетомидина и группы плацебо были сопоставимы.

По результатам оценки эффективности было продемонстрировано, что для седации неинтубированных пациентов дексмедетомидин эффективнее, чем плацебо. 53% пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Модель распределения двухкамерная. У здоровых добровольцев дексмедетомидин подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (Т_1/2α) равным 6 мин. Среднее значение терминального периода полувыведения (Т_1/2) приблизительно равно 1,9-2,5 ч (min - 1,35 ч, max - 3,68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (Vss) приблизительно равно 1,16-2,16 л/кг (90-151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Сl) - 0,46-0,73 л/ч/кг (35,7-51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и Сl равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: Т_1/2 приблизительно равен 1,5 ч, Vss приблизительно равен 93 л и Сl приблизительно равен 43 л/кг. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы постоянна и диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл и составляет 94%. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит Н-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11-7,66% дозы. Менее 1% неизменного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют. По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т_1/2 из плазмы. Среднее значение плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составили соответственно 59%, 51% и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9 ч, 5,4 ч и 7,4 ч, соответственно.

Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные по детям, от новорожденных (рожденных на 28-44 неделе беременности) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет, период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорожденных (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в таблице ниже.

• Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

• Седация у неинтубированных пациентов до и/или во время диагностических или хирургических манипуляций, например, при амбулаторных вмешательствах/седации с сохраненным сознанием.