Дексмед: инструкция по применению

1 мл содержит:

действующее вещество: дексметомидина (в виде дексметомидина гидрохлорида) - 100,0 мкг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, гидроксид натрия или кислота хлористоводородная для доведения pH до 4,5-5,0, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Психолептики. Другие снотворные и седативные средства.

Код ATX N05CM18.

Фармакодинамика: Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он имеет сильный симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводи: к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышенно системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему при использовании в качестве монотерапии у здоровых пациентов.

Фармакокинетика.

Распределение.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного внутривенного применения здоровым добровольцам и после долговременной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-направлевную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения (t_1/2α) приблизительно 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t_½) составляет приблизительно 2,1 (±0,43) часа, а оцениваемый равновесный объем распределения (Vss) - приблизительно 91 (±25,5) литр. Оцениваемая величина плазменного клиренса (С1) составляет приблизительно 39 (±9,9) л/час. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этими оценками Vss и С1, была равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии >24 час. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие: t_½ - приблизительно 1,5 часа, Vss - приблизительно 93 литра и C1 - приблизительно 43 л/час. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз 0,2 -1,4 мкг/кг/час, он не кумулируется при лечении, которое длится на протяжении периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации 0,85-85 нг/мл. Дексметомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме.

Биотрансформация и выведение.

Дексмедетомидин обширно метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализированные цитохромом Р450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, есть два изомерных N-глюкур онида, один из которых образовывается путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов: N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и О-глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами (CYI2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты имеют незначительную фармакологическую активность.

После внутривенного применения радиомаркированного дексмедетомидина через девять дней в среднем 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% - в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34% дозы, и N-метилированный О-глюкуронид, который равен 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и О-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1% неизмененного исходного вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28% метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Не наблюдалось существенного фармакокинетического различия в зависимости от пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы является сниженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме составлял от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у больных с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушений функции печени (класс А, В или С по шкале Child-Pugh) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный период полувыведения из плазмы (t_½). Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74%, 64% и 53% таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t_½ у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может быть необходимым рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациенте в с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) является неизмененной.

Данные по детям от новорожденных (28 - 44 недель беременности) до 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) выглядит примерно так же, как у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) он выше. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет клиренс плазмы с поправкой на массу тела оказался выше, но у детей более старшего возраста уменьшался. Клиренс плазмы с поправкой на массу тела у новорожденных (в возрасте до 1 месяца) оказался ниже (0,9 л / ч/кг), чем в старших возрастных группах из-за незрелости. Доступные данные приведены в следующей таблице;

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности однократной и многократной дозы и генотоксичности.

В исследованиях репродуктивной токсичности дексмедетомидин не оказывал влияния на фертильность самцов или самок у крыс, а тератогенных эффектов у крыс и кроликов не наблюдалось. В исследованиях на кроликах внутривенное введение максимальной дозы, 96 мкг/кг/день, вызывало воздействия, подобные тем, которые наблюдаются клинически. У крыс подкожное введение в максимальной дозе 200 мкг / кг / сут вызывало увеличение эмбриофетальной гибели и снижение массы тела плода. Эти эффекты были связаны с явной материнской токсичностью. Снижение массы тела плода отмечалось также при исследовании фертильности крыс в дозе 18 мкг/кг/сутки и сопровождалось отсроченной окостенением в дозе 54 мкг/кг/сутки. Наблюдаемые уровни воздействия на крысу ниже клинического диапазона воздействия.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения- седации Ричмонда (RASS)).

Для седации неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, т.е. процедурной/бодрствующей седации.