Брилинта: инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество - тикагрелор, 90 мг;

Вспомогательные вещества - маннитол (Е421), кальция гидрофосфат дигидрат, магния стеарат (Е470b), натрия крахмалгликолят тип А, гидроксипропилцеллюлоза (Е463);

Состав пленочной оболочки: тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, гипромеллоза (Е464).

Брилинта содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (таблетки).

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета с гравировкой т⁹⁰ с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин).

Код ATX: В01АС24.

Фармакодинамика

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом P2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с P2Y12 рецептором предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлении, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор также повышает локальные концентрации эндогенного аденозина, ингибируя равновесный нуклеозидный транспортер (ENT-1).

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливает следующие аденозин-индуцированные эффекты: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов (в цельной человеческой крови in vitro) и одышку. Тем не менее, связь между наблюдаемым увеличением концентрации аденозина с клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор демонстрирует быстрое наступление фармакологического эффекта, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигалось через 2 часа после приема препарата.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечений возрастает, по сравнению с клопидогрелем, если тикагрелор прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.

Переход с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг на тикагрелор 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании PLATO участвовало 18,624 пациента, у которых в течение 24 часов, предшествующих включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии (UA), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и у которых было начато консервативное лечение, либо посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг два раза в сутки продемонстрировал преимущество по сравнению с клопидогрел 75 мг в сутки в предотвращении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта-миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (доза 600 мг допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Эффект появлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска [САР] на 0,6% и снижение относительного риска [СОР] на 12%), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к снижению абсолютного риска (САР) на 1,9% в год со снижением относительного риска (СОР) на 16%. Это подтверждает целесообразность применения у пациентов тикагрелора 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Лечение 54 пациентов с ОКС с применением тикагрелора вместо клопидогрела предотвратит развитие 1 атеротромботического случая; лечение 91 пациента предотвратит 1 сердечно-сосудистую смерть (смотрите Рисунок 1 и Таблицу 1).

Эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии, включая гепарин, ингибиторы GpIIb/IIIа и ингибиторы протонной помпы (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»), окончательного диагноза (STEMI, NSTEMI или UA) и способа лечения, предназначенного для рандомизации (инвазивное или консервативное).

Наблюдалось незначительная взаимосвязь терапии с регионом применения, когда во всем мире отношение риска (HR) для первичной конечной точки было благоприятным для тикагрелора, за исключением Северной Америки, где преимущества наблюдались для клопидогрела, что составило приблизительно 10% от всей изученной популяции (р- значение взаимодействия = 0,045). Анализ исследования предполагает возможную связь с дозой АСК, при повышении дозы АСК наблюдалось снижение эффективности тикагрелора. Постоянная суточная доза АСК при применении тикагрелора должна составлять 75-150 мг (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

На Рисунке 1 показана оценка риска первого появления любого события в конечной точке комбинированной эффективности.

Рисунок 1 - Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта (PLATO)

Тикагрелор снижал возникновение первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как в популяции UA/NSTEMI, так и в STEMI (Таблица 1). Таким образом, Брилинта 90 мг два раза в сутки в комбинации с низкой дозой АСК можно применять у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]); включая пациентов, которым проводилось консервативное лечение, а также пациентов, которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование (АКШ).

Таблица 1 - Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (PLATO)

Генотипирование CYP2C19 и АВСВ1 у 10,285 пациентов в PLATO позволило провести ассоциацию группы генотипов с результатами PLATO. Преимущество терапии тикагрелора по сравнению с клопидогрелем в снижении основных сердечно-сосудистые событий существенно не зависело от CYP2C19 или АВСВ1 генотипа пациента. Аналогично с общим исследованием PLATO, случаи общего кровотечения в исследовании PLATO не отличались между группой тикагрелора и клопидогрел, независимо от генотипа CYP2C19 или АВСВ1. Случаи общего кровотечения, не связанные с АКШ в PLATO, были чаще в группе тикагрелор по сравнению с клопидогрел у пациентов с потерей одной или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но схожи с группой клопидогрел у пациентов без потери функциональных аллелей.

Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности

Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (смертность от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после ОКС положительный эффект тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нейтрализуется случаями больших кровотечений (САР 1,4%, СОР 8%, р = 0,0257)

Клиническая безопасность

Холтеровское подисследование:

Для того, чтобы изучить возникновение асистолии желудочков и других аритмических эпизодов во время PLATO, исследователи провели холтеровское мониторирование в подмножестве, состоящем из 3000 пациентов, из которых приблизительно у 2000 были записи и в острой фазе ОКС, и через один месяц. Первичной переменной, представляющей интерес, было возникновение желудочковых асистолий продолжительностью ≥3 секунд. Желудочковые асистолии наблюдались у большего количества пациентов, которые принимали тикагрелор (6,0%), по сравнению с клопидогрел (3,5%) в острой фазе; а также у 2,2% и 1,6% пациентов, соответственно, через 1 месяц (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Увеличение желудочковых асистолий в острой фазе ОКС была более выраженной у пациентов, принимающих тикагрелор, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе (9,2% по сравнению с 5,4% у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов, принимающих клопидогрел, 4,0% по сравнению с 3,6% у пациентов без ХСН в анамнезе). Данный дисбаланс развился не за один месяц: 2,0% по сравнению с 2,1% для пациентов, принимающих тикагрелор, с и без ХСН в анамнезе, соответственно; 3,8% по сравнению с 1,4% при применении клопидогрел. Не было никаких неблагоприятных клинических последствий, связанных с данным дисбалансом (включая установку кардиостимулятора) в данной группе пациентов.

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения Брилинта в одном или нескольких подмножествах детской популяции при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) (смотрите раздел «Способ применения и дозы» для информации по применению у детей).

Фармакокинетика

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средней t_max примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней t_max примерно 2,5 часа. После однократного приема тикагрелора натощак в дозе 90 мг С_mах составляет 529 нг/мл, a AUC - 3451 нг*ч/мл. Исходное соотношение метаболитов составляет 0,28 для С_mах и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе были в целом схожи с таковой в популяции ОКС. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе исследования PEGASUS, средняя концентрация тикагрелора C_max составила 391 нг/мл, a AUC - 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии для тикагрелора 60 мг. Для тикагрелора 90 мг С_mах составила 627 нг/мл, AUC составила 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% С_max активного метаболита, но не оказывает влияния на С_mах тикагрелора и AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от времени приема пищи. Тикагрелор, а также активный метаболит являются P-gp субстратами.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, обладает сопоставимой биодоступностью по сравнению с целыми таблетками в отношении AUC и С_mах для тикагрелора и активного метаболита. Первоначальное воздействие (0,5 и 1 час после применения дозы) измельченных таблеток тикагрелора в питьевой воде, было выше по сравнению с целыми таблетками, как правило, с последующим, идентичным профилем концентрации (от 2 до 48 часов).

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы человека (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Yi2 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора - через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора, среднее восстановление радиоактивности составляет около 84% (57,8% выделяется с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения составляет приблизительно 7 часов для тикагрелора и 8,5 часов для активного метаболита.

Особые группы пациентов

Пожилые

С помощью популяционного фармакокинетического анализа у пожилых пациентов (≥75 лет) с ОКС отмечалась более высокая экспозиция тикагрелора (С_mах и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с более молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).

Детская популяция

Данные по применению тикагрелора в детской популяции отсутствуют (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Почечная недостаточность

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе AUC и С_mах при применении тикагрелора 90 мг один раз в сутки без диализа были на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции наблюдалось при введении тикагрелора непосредственно перед диализом (49% и 61%, соответственно), демонстрируя тем самым, что тикагрелор не диализируемый. Экспозиция активного метаболита увеличилась в меньшей степени (AUC 13-14% и С_mах 17- 36%). Ингибирующее действие тикагрелора на тромбоциты (IPА) не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и было схожим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

С_mах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако, действие тикагрелора на тромбоциты был одинаковым в обеих группах. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Тикагрелор не изучался у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, информация по фармакокинетике у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести отсутствует. У пациентов, у которых наблюдалось повышение одного или нескольких тестов печеночной функции средней или тяжелой степени на исходном уровне, концентрация тикагрелора в плазме была в целом аналогичной или немного выше по сравнению с таковой без увеличения исходного уровня. Не рекомендуется коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Этнические группы

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше по сравнению с кавказскими пациентами. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора на 18% ниже по сравнению с кавказскими пациентами, в клинических фармакологических исследованиях, экспозиция (С_mах и AUC) тикагрелора у японских пациентов была примерно на 40% выше (на 20% после поправки на массу тела) по сравнению с кавказцами. Экспозиция у испанских или латиноамериканских пациентов была схожа с кавказцами.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные для тикагрелора и его основного метаболита не продемонстрировали неприемлемый риск для побочных эффектов для человека на основании традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности однократной и повторных доз и генотоксического потенциала.

Раздражение желудочно-кишечного тракта наблюдалось у нескольких видов животных при клинически значимых уровнях экспозиции (смотрите раздел «Побочное действие»),

У самок крыс тикагрелор в высоких дозах продемонстрировал увеличение частоты опухолей матки (аденокарциномы) и увеличение частоты аденом печени. Механизмом для развития опухолей матки, вероятно, является гормональный дисбаланс, который может приводить к возникновению опухолей у крыс. Механизм развития аденомы печени, вероятно, обусловлен индукцией специфического фермента в печени у грызунов. Таким образом, результаты канцерогенности считаются маловероятными для людей.

Незначительные аномалии развития наблюдались у крыс при токсической дозе для матери (порог безопасности 5,1). У кроликов при воздействии высокой дозы наблюдалась небольшая задержка в развитии печени и скелета у плода без проявления материнской токсичности (порог безопасности 4,5).

Исследования на крысах и кроликах продемонстрировали репродуктивную токсичность со слегка сниженным увеличением массы тела матери и снижением жизнеспособности новорожденных и массы тела при рождении с замедленным ростом. Тикагрелор приводил к возникновению нерегулярных циклов (в основном длительные циклы) у самок крыс, но не влиял на общую фертильность самцов и самок крыс. Фармакокинетические исследования, проведенные с радиоактивно меченным тикагрелором, показали, что исходное соединение и его метаболиты выводятся с молоком крыс (смотрите раздел «Фертильность, беременность и кормление грудью»).

Брилинта, применяемая одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показана для предотвращения атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).