Брайдан : инструкция по применению

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Действующее вещество: сугаммадекс 100 мг/мл (в виде натриевой соли сугаммадекса 108,8 мг).

Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота и/или натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прочие лекарственные средства. Антидоты.

Код АТХ: V03AB35

Фармакодинамика

Механизм действия

Сугаммадекс представляет собой модифицированный гамма-циклодекстрин, который является препаратом, селективно связывающим миорелаксанты. Он формирует комплекс с миорелаксантами рокуронием или векуронием в плазме крови, что приводит к уменьшению количества миорелаксанта, способного связываться с никотиновыми рецепторами в нейромышечном соединении. Это приводит к устранению нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях зависимости эффекта от дозы сугаммадекс применяли в дозах 0,5-16 мг/кг при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием (0,6; 0,9; 1,0 и 1,2 мг/кг рокурония бромида с дозой поддержки или без нее) или векуронием (0,1 мг/кг векурония бромида с дозой поддержки или без нее). Сугаммадекс применяли в разное время и при разной глубине блокады. В этих исследованиях отмечена четкая зависимость эффекта от дозы.

Клиническая эффективность и безопасность

Сугаммадекс может применяться в разное время после введения рокурония или векурония бромида.

Стандартное снятие - глубокая нейромышечная блокада:

В базовом исследовании пациенты были в случайном порядке распределены на группы приема рокурония или векурония. После последней дозы рокурония или векурония при уровне РТС 1-2 в рандомизированном порядке вводили сугаммадекс в дозе 4,0 мг/кг или неостигмин в дозе 70 мкг/кг.

Таблица 1. Время (мин.) от начала введения сугаммадекса или неостигмина при глубокой нейромышечной блокаде (РТС 1-2), вызванной рокуронием или векуронием, до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9

Стандартное снятие - умеренная нейромышечная блокада:

В другом базовом исследовании пациенты были в случайном порядке распределены на группы применения рокурония или векурония. После последней дозы рокурония или векурония при восстановлении Т₂ в рандомизированном порядке вводили 2,0 мг/кг сугаммадекса или 50 мкг/кг неостигмина.

Таблица 2. Время (мин.) от начала введения сугаммадекса или неостигмина при восстановлении Т₂ после применения рокурония или векурония до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9

Время снятия с помощью сугаммадекса нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, сравнивали со временем снятия с помощью неостигмина нейромышечной блокады, вызванной цис-атракуриумом. При восстановлении Т₂ вводили 2,0 мг/кг сугаммадекса или 50 мкг/кг неостигмина. При использовании сугаммадекса отмечали более быстрое снятие нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, по сравнению со снятием нейромышечной блокады, вызванной цис-атракуриумом, при применении неостигмина.

Таблица 3. Время (мин.) от начала введения сугаммадекса или неостигмина при восстановлении Т₂ после применения рокурония или цис-атракуриума до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9

Для немедленного снятия блокады:

Время восстановления после нейромышечной блокады, вызванной сукцинилхолином (1,0 мг/кг), сравнивали с временем снятия нейромышечной блокады, вызванной рокуронием (1,2 мг/кг), с помощью сугаммадекса (16 мг/кг, через 3 мин после).

Таблица 4. Время (мин.) от начала введения рокурония и сугаммадекса или сукцинилхолина до восстановления T₁ до 10%

Данные о времени восстановления при использовании 16 мг/кг сугаммадекса после введения 1,2 мг/кг рокурония бромида при объединенном анализе представлены в таблице:

Таблица 5. Время (мин) от введения сугаммадекса через 3 мин после введения рокурония до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9; 0,8 или 0,7

Почечная недостаточность:

Эффективность и безопасность использования сугаммадекса в отношении хирургических пациентов с почечной недостаточностью и без таковой сравнивали в рамках двух открытых исследований. В одном исследовании сугаммадекс вводился после нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, при РТС 1-2 (4 мг/кг; N=68); в другом исследовании сугаммадекс вводили при восстановлении Т₂ (2 мг/кг; N=30) соответственно. Восстановление после блокады происходило немного дольше у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами без почечной недостаточности. В рамках данных исследований у пациентов не наблюдалось остаточной или возобновленной блокады.

Пациенты с морбидным ожирением

В исследовании с участием 188 пациентов, у которых диагностировано морбидное ожирение (индекс массы тела ≥40 кг/м²), изучалось время восстановления после умеренной или глубокой нервно-мышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием. Пациенты получали 2 мг/кг или 4 мг/кг сугаммадекса, доза определялась в случайном порядке двойным слепым методом в зависимости от уровня блокады, от фактической массы тела или идеальной массы тела. Объединенью данные по глубине блокады и препарату, блокирующему нервно-мышечную передачу показали что среднее время восстановления до соотношения «четырёхкратной пакетной стимуляции» ≥0,9 у пациентов, которым вводили дозу в зависимости от фактической массы тела (1,8 минуты), было статистически значимо быстрее (р <0,0001) по сравнению с пациентами, которым рассчитывали дозу по идеальной массе тела (3,3 минуты).

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели сугаммадекса рассчитывали, как сумму концентраций свободного сугаммадекса и сугаммадекса в составе комплекса сугаммадекс- миорелаксант. Фармакокинетические показатели, такие как клиренс (CI) и объем распределения (V), считаются одинаковыми для сугаммадекса, находящегося вне комплекса, и сугаммадекса, находящегося в составе комплекса с миорелаксантом.

Распределение

Объем распределения сугаммадекса в равновесном состоянии составляет приблизительно 11-14 л у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (согласно стандартному некомпартментному фармакокинетическому анализу). Ни сугаммадекс, ни комплекс сугаммадекс-рокуроний не связываются с белками плазмы крови или эритроцитами. При внутривенном болюсном введении в дозах от 1 до 16 мг/кг сугаммадекс демонстрирует линейную кинетику.

Метаболизм

В доклинических и клинических исследованиях метаболиты сугаммадекса не обнаружены, а основным путем выведения является только почечная экскреция препарата в неизменном виде.

Выведение

У взрослых пациентов с нормальной функцией почек, получавших анестезию, период полувыведения сугаммадекса составляет приблизительно 2 часа, а расчетный клиренс из плазмы крови - приблизительно 88 мл/мин. Масс-балансовое исследование показало, что более 90% дозы выводится в течение 24 часов. 96% дозы выводится с мочой, из которых 95% составляет неизмененный сугаммадекс. Менее 0,02% сугаммадекса выводится с калом и с выдыхаемым воздухом. При применении сугаммадекса у здоровых добровольцев наблюдалось повышение выведения с почками рокурония в составе комплекса.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек и возраст

В фармакокинетическом исследовании сравнивали пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек, уровни сугаммадекса в плазме крови были схожими на протяжении первого часа после введения дозы, а в дальнейшем уровни быстрее снижались в группе контроля. Общая экспозиция сугаммадекса удлинялась, что приводило к 17-кратному усилению экспозиции у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек. Низкие концентрации сугаммадекса можно обнаружить в течение, по крайней мере, 48 часов после введения дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Во втором сравнительном исследовании среди пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести и пациентов с нормальной почечной функцией клиренс сугаммадекса снижался постепенно, а Т_1/2 постепенно удлинялся с ослаблением функции почек. Экспозиция препарата повышалась в 2 и 5 раз у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно. Концентрации сугаммадекса не определялись через 7 дней после применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек. Ниже в таблице 6 представлены фармакокинетические показатели сугаммадекса (стратифицированы по возрасту и функции почек).

Таблица 6

* Представлены средние значения и коэффициенты вариации (CV в %).

Пол

Отличий в зависимости от пола не наблюдалось.

Раса

В исследовании с участием здоровых добровольцев японского и европейского происхождения не наблюдалось клинически значимых отличий фармакокинетических показателей. Ограниченные данные не указывают на отличия фармакокинетических показателей у представителей негроидной расы и афроамериканцев.

Масса тела

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и пожилых пациентов показал отсутствие клинически значимой взаимосвязи между клиренсом, объемом распределения и показателем массы тела.

Ожирение

В одном клиническом исследовании у пациентов с морбидным ожирением сугаммадекс в дозе 2 и 4 мг/кг вводили в соответствии с фактической массой тела (n= 76) или идеальной массой тела (n=74). Экспозиция сугаммадекса повышалась в зависимости от дозы, линейным образом, после введения в соответствии с фактической массой тела или идеальной массой тела. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетических показателях у пациентов с морбидным ожирением и общей популяциии.

Устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

Дети: сугаммадекс рекомендован для применения у детей и подростков только для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом.

Сугаммадекс должен вводиться только анестезиологом или под его руководством. Для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады рекомендовано использовать соответствующую технику мониторинга. Рекомендуемая доза сугаммадекса зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо устранить.

Рекомендуемая доза не зависит от вида анестезии.

Сугаммадекс используют для устранения блокады нейромышечной проводимости различной глубины, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

Взрослые

Устранение нейромышечной блокады в стандартных клинических ситуациях

Сугаммадекс в дозе 4,0 мг/кг рекомендуется вводить, когда восстановление нейромышечной проводимости достигло уровня 1-2-х посттетанических сокращений (в режиме посттетанического счета ПТС) после блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом. Медиана времени до полного восстановления нейромышечной проводимости (отношение Т₄/Т₁ до 0,9) составляет приблизительно 3 мин (см. раздел «Фармакодинамика»),

Сугаммадекс в дозе 2,0 мг/кг рекомендуется вводить тогда, когда спонтанное восстановление нейромышечной проводимости после блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом, достигло не менее 2-х ответов в режиме четырёхразрядной стимуляции (TOF). Медиана времени до восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9 составляет около 2 мин.

При использовании рекомендованных доз сугаммадекса для восстановления нейромышечной проводимости в стандартных клинических ситуациях более быстрое восстановление отношения Т₄/Т₁ до 0,9 происходит в случае, когда нейромышечная блокада вызвана рокурония бромидом, по сравнению с векурония бромидом.

Экстренное устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом

При возникновении необходимости в немедленном восстановлении нейромышечной проводимости при блокаде, вызванной рокурония бромидом, рекомендуемая доза сугаммадекса составляет 16,0 мг/кг. Если 16,0 мг/кг сугаммадекса введено через 3 мин после болюсного введения рокурония бромида в дозе 1,2 мг/кг, медиана времени до восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9 составляет около 1,5 мин (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нет данных, чтобы дать рекомендации относительно применения сугаммадекса для экстренного снятия блокады, вызванной векуронием.

Повторное введение сугаммадекса

В исключительных ситуациях при возобновлении нейромышечной блокады в послеоперационный период (см. раздел «Меры предосторожности»), после введения сугаммадекса в начальной дозе 2 или 4 мг/кг, рекомендуемая повторная доза сугаммадекса составляет 4 мг/кг. После введения повторной дозы сугаммадекса необходимо осуществлять тщательный мониторинг нейромышечной проводимости до момента полного восстановления нейромышечной функции.

Повторное введение рокурония бромида или векурония бромида после введения сугаммадекса

Информацию относительно периода времени между повторным введением рокурония бромида или векурония бромида после введения сугаммадекса см. в разделе «Меры предосторожности».

Дополнительная информация относительно применения препарата у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 и <80 мл/мин): рекомендуемые дозы такие же, как и для взрослых пациентов без нарушения функции почек.

Не рекомендовано применение сугаммадекса у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (включая пациентов, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Исследования у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести не представляют достаточного количества данных о безопасности препарата для подтверждения использования сугаммадекса у этих пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

После введения сугаммадекса при повторном появлении Т₂ при блокаде, вызванной рокуронием, медиана времени восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9 у взрослых (в возрасте 18-64 лет) составляет 2,2 мин, у пациентов пожилого возраста (65-74 лет) - 2,6 мин, у пациентов 75 лет и старше - 3,6 мин. Несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста время восстановления замедляется, рекомендованная доза сугаммадекса та же, что и для взрослых пациентов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением, сугаммадекса должна определяться с учетом фактической массы тела. Следует придерживаться рекомендаций по дозировке для взрослых пациентов.

Нарушение функции печени

При нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести: поскольку сугаммадекс выводится преимущественно почками, нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Следует с осторожностью применять сугаммадекс у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени, а также при нарушении функции печени с сопутствующей коагулопатией (см. раздел «Меры предосторожности»).

Применение препарата у детей

Данные по применению сугаммадекса у детей ограничены (проводилось только одно исследование реверсии блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂).

Дети и подростки

Для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂, рекомендованная доза сугаммадекса для детей в возрасте 2-17 лет составляет 2 мг/кг. Другие стандартные ситуации реверсии и экстренная реверсия не исследованы, поэтому применение препарата не рекомендуется до получения дальнейшей информации.

Препарат Брайдан в дозировке 100 мг/мл можно развести до концентрации 10 мг/мл с целью оптимизации точности дозирования для детей.

Новорожденные доношенные дети и дети до 2-х лет

Ограничен опыт применения сугаммадекса у детей в возрасте от 30 дней до 2 лет, а применение препарата у новорожденных доношенных детей (в возрасте до 30 дней) не изучалось. По этой причине применение сугаммадекса у новорожденных доношенных детей и детей в возрасте до 2-х лет не рекомендовано до получения дальнейшей информации.

Способ применения:

Сугаммадекс применяется внутривенно в виде однократной болюсной инъекции. Болюсную инъекцию следует проводить быстро, в течение 10 секунд в установленную капельницу.

В клинических исследованиях сугаммадекс вводили только как однократную болюсную инъекцию.

Специальные указания по применению

Препарат Брайдан можно вводить внутривенно капельно на основе следующих растворов для внутривенного введения: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, 0,45% раствор натрия хлорида, 2,5% глюкозы, лактатный раствор Рингера, раствор Рингера, 5% раствор глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида.

Капельницу следует адекватно промывать (например, 0,9% раствором натрия хлорида) между введением препарата Брайдан и других лекарственных средств.

Для детей препарат можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.

Любой неиспользованный препарат следует утилизировать согласно местным требованиям.

Безопасность применения сугаммадекса оценивали с учетом данных 3519 участников исследований фазы 1-3.

В подгруппе объединенных плацебоконтролированных исследований, где получали анестезирующие и/или нейромышечные блокаторы (1078 пациентов получали сугаммадекс и 544 - плацебо), побочные реакции возникали у ≥2 % человек, получавших сугаммадекс, что в 2 раза чаще, чем при применении плацебо (смотри таблицу 7).

Таблица 7. Процент пациентов, получающих анестезию и/или препарат для нервно-мышечной блокады, в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы I-III, у которых частота побочных реакций ≥2% и, по меньшей мере, в два раза выше по сравнению с плацебо

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) - лекарственные реакции гиперчувствительности.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто (от ≥1/100 до <1/10) - анестезиологическое осложнение; нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) - нежелательное пробуждение во время анестезии.

В клинических исследованиях сроки осложнений, как результат анестезии или хирургического вмешательства (по отчетам исследователей), были сгруппированы по категориям побочных реакций (см. ниже) и включали следующее:

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии включали: двигательная реакция на введение эндотрахеальной трубки, кашель, легкая двигательная реакция, реакция пробуждения в ходе хирургического вмешательства, кашель во время анестезии или хирургического вмешательства, спонтанное дыхание пациента, связанное с процедурой анестезии.

Анестезиологические осложнения

Осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции, включают движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки.

Осложнения при проведении процедуры

Эти осложнения включают кашель, тахикардию, брадикардию, движение и повышение числа сердечных сокращений.

Описание отдельных побочных реакций

Возобновление нейромышечной блокады

В клинических исследованиях применения рокурония или векурония, когда сугаммадекс применяли в утвержденных дозах для глубокой нервномышечной блокады (N=2022), с частотой 0,20% наблюдалось повторение нервномышечной блокады (согласно мониторингу или клиническому опыту).

Лекарственные реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, возникали у нескольких пациентов и добровольцев (информацию относительно добровольцев см. ниже). В клинических исследованиях с участием пациентов, которым проводилось оперативное вмешательство, об этих реакциях сообщалось нечасто, а частота их возникновения в ходе постмаркетингового применения не известна.

Эти реакции варьировали от изолированных кожных реакций до серьезных системных реакций (таких как анафилаксия, анафилактический шок) и возникали у пациентов, у которых ранее не применяли сугаммадекс.

Симптомы, связанные с такими реакциями, могут включать приливы крови, крапивницу, эритематозную сыпь, (тяжелую) гипотензию, тахикардию, отечность языка и глотки, бронхоспазм и обструктивные заболевания легких. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут привести к смертельному исходу.

Информация относительно здоровых добровольцев

В рандомизированном, двойном слепом исследовании оценивали частоту реакций лекарственной гиперчувствительности у здоровых добровольцев, получивших 3 повторных дозы плацебо (N=76), сугаммадекс в дозе 4 мг/кг (N=151) или 16 мг/кг (N=148). Сообщения о подозреваемой гиперчувствительности были признаны закрытым комитетом. Частота признанной гиперчувствительности составляла 1,3; 6,6 и 9,5% в группе плацебо, сугаммадекса 4 и 16 мг/кг, соответственно. Не сообщалось об анафилаксии после применения плацебо или сугаммадекса 4 мг/кг. Был единственный случай признанной анафилаксии после применения первой дозы сугаммадекса 16 мг/кг (частота 0,7%). Нет доказательств повышения частоты или тяжести гиперчувствительности при применении повторных доз сугаммадекса.

В предыдущем исследовании подобного дизайна было три признанных случая анафилаксии, все возникшие после сугаммадекса 16 мг/кг (частота 2,0%).

Наиболее частой побочной реакцией у здоровых добровольцев была дисгевзия (10%).

Выраженная брадикардия

В постмаркетинговый период единичные случаи выраженной брадикардии и брадикардии с остановкой сердца наблюдали в течение нескольких минут после введения сугаммадекса.

Дополнительная информация относительно отдельных групп пациентов

Пациенты с заболеваниями легких

В постклинической документации и одном специальном клиническом исследовании с участием пациентов с легочными осложнениями в анамнезе сообщалось о развитии бронхоспазма как о побочной реакции. Как и относительно всех пациентов с легочными осложнениями в анамнезе, врач должен быть осведомлен о возможном развитии бронхоспазма.

Дети

Ограниченная информация базы данных указывает на то, что профиль безопасности сугаммадекса (в дозах до 4 мг/кг) у детей аналогичен профилю у взрослых.

Пациенты с морбидным ожирением

В одном специализированном клиническом исследовании у пациентов с морбидным ожирением профиль побочных реакций, в целом, был аналогичен профилю у взрослых пациентов в объединенных исследованиях фазы 1-3 (см. Таблицу 7).

- гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

- дети в возрасте до 2-х лет.

В ходе клинических исследований был 1 случай случайной передозировки при применении препарата в дозе 40 мг/кг, что не сопровождалось возникновением каких- либо значительных побочных реакций. В исследовании переносимости человеком сугаммадекс применяли в дозах до 96 мг/кг; о возникновении дозозависимых или серьезных побочных реакций не сообщалось.

Сугаммадекс выводится из организма при помощи гемодиализа с использованием мембран с высокой (но не низкой) проницаемостью. По данным клинических исследований, концентрации сугаммадекса в плазме крови снижаются приблизительно на 70% после 3-6-часового диализа с применением мембран высокой проницаемости.

Мониторинг дыхательной функции во время восстановления нейромышечной проводимости

Проводить искусственную вентиляцию легких необходимо до полного восстановления адекватного самостоятельного дыхания после устранения нейромышечной блокады. Если даже произошло полное восстановление нейромышечной проводимости, другие лекарственные препараты, которые использовались в пери- и послеоперационный периоды, могут угнетать дыхательную функцию, поэтому может потребоваться продолжить искусственную вентиляцию легких.

Если после экстубации повторно развивается нейромышечная блокада, необходимо вовремя обеспечить адекватную вентиляцию легких.

Влияние на гемостаз

В исследованиях на добровольцах при использовании сугаммадекса в дозах 4 и 16 мг/кг наблюдали в среднем максимальное удлинение АЧТВ на 17 и 22% соответственно, и ПТВ (МНО) - на 11 и 22% соответственно. Это ограниченное среднее удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени - ПТВ (МНО) было коротким по продолжительности (≤30 минут). Согласно клинической базе данных (n=3519), не наблюдалось клинически существенного влияния применения только сугаммадекса или его комбинации с антикоагулянтами на частоту возникновения кровотечения в пери- или послеоперационный период.

В специальном исследовании с участием 1184 пациентов хирургического отделения, которые одновременно получали лечение антикоагулянтом, наблюдалось небольшое и преходящее повышение АЧТВ и ПТВ (МНО), связанного с применением сугаммадекса в дозе 4 мг/кг, которое не приводило к повышению риска кровотечения при введении сугаммадекса по сравнению с общепринятым лечением.

В экспериментах in vitro при использовании сугаммадекса в комбинации с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ривароксабаном и дабигатраном было отмечено дополнительное удлинение АЧТВ и ПТВ.

У пациентов, получавших стандартную послеоперационную профилактику антикоагулянтами, это фармакодинамическое взаимодействие было клинически незначимым.

Однако необходимо соблюдать осторожность при использовании сугаммадекса у больных, получающих лечение антикоагулянтами уже существующих или сопутствующих заболеваний.

Повышение риска кровотечения не может быть исключено у пациентов:

• с наследственным витамин К-зависимым дефицитом факторов свертывания крови;

• с уже существующими коагулопатиями;

• при использовании производных кумарина и МНО выше 3,5;

• при использовании антикоагулянтов, если пациент получил дозу 16 мг/кг сугаммадекса.

Если есть медицинская необходимость ввести сугаммадекс таким пациентам, анестезиолог должен решить вопрос о превышении пользы от использования препарата над риском кровотечения с учетом анамнеза пациента (в т.ч. наличия эпизодов кровотечения) и типом проведенного оперативного вмешательства. При введении сугаммадекса таким пациентам рекомендуется мониторинг гемостаза и показателей коагуляции.

Возобновление нейромышечной блокады

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших рокуроний или векуроний, при введении сугаммадекса в дозе, утвержденной для применения при глубокой нейромышечной блокаде (N=2022), частота повторения нейромышечной блокады составляла 0,20% (согласно мониторингу или клиническому опыту). Применение препарата в дозах, ниже рекомендованных, может привести к повышенному риску повторения нейромышечной блокады после первичной и поэтому не рекомендовано.

Промежутки времени для повторного введения нейромышечных блокаторов после восстановления при помощи сугаммадекса

Повторное введение рокурония бромида или векурония бромида после восстановления нейромышечной проводимости в стандартной практике (применение сугаммадекса в дозе до 4 мг/кг):

Если рокуроний в дозе 1,2 мг/кг применяется на протяжении 30 минут после реверсии препаратом Брайдан, наступление нейромышечной блокады может задерживаться приблизительно на 4 минуты, а длительность блокады может укорачиваться приблизительно до 15 минут.

Исходя из результатов фармакокинетического моделирования, у пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести рекомендованный промежуток времени между повторным введением 0,6 мг/кг рокурония или 0,1 мг/кг векурония после стандартного восстановления нейромышечной проводимости сугаммадексом, должен составлять 24 часа. Если необходим более короткий промежуток времени, доза рокурония для новой нейромышечной блокады должна составлять 1,2 мг/кг.

Повторное введение рокурония или векурония после экстренной блокады (16 мг/кг сугаммадекса)

В очень редких случаях, когда возникает такая необходимость, рекомендованный период времени для повторного введения составляет 24 часа.

Если возникает необходимость в нейромышечной блокаде до истечения этого рекомендованного периода времени (24 ч), следует применять нестероидный нейромышечный блокатор. Начало действия деполяризирующего миорелаксанта может наступить немного позже, чем ожидается, поскольку существенная фракция постсинаптических никотиновых рецепторов может все еще быть занята миорелаксантом.

Нарушение функции почек

Применение сугаммадекса не рекомендуется у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек, включая пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «Фармакодинамика»).

Взаимодействия, обусловленные длительным действием рокурония бромида или векурония бромида

Если в послеоперационный период используются препараты, которые усиливают нейромышечную блокаду, следует уделить особое внимание возможности возобновления нейромышечной блокады. Пожалуйста, ознакомьтесь с инструкцией по применению рокурония или векурония, чтобы узнать перечень специфических препаратов, усиливающих нейромышечную блокаду. В случае развития повторной нейромышечной блокады пациенту может потребоваться механическая вентиляция легких и повторное введение сугаммадекса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возможные взаимодействия

• Взаимодействия по типу захвата

Вследствие введения сугаммадекса некоторые лекарственные препараты могут стать менее эффективными по причине снижения (свободной) концентрации в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», гормональные контрацептивы).

Если возникает такая ситуация, врачу рекомендовано рассмотреть возможность повторного введения того же препарата, терапевтически эквивалентного препарата (предпочтительно другого химического класса) и/или, в соответствующих случаях, провести нефармакологические процедуры.

• Взаимодействия по типу вытеснения:

При применении некоторых препаратов после введения сугаммадекса, рокуроний или векуроний теоретически могут вытесняться из комплекса с сугаммадексом. На настоящее время взаимодействия по типу вытеснения ожидаются только при применении нескольких препаратов (торемифина и фузидовой кислоты, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В результате может наблюдаться возобновление нейромышечной блокады. В данной ситуации пациенту необходимо поддерживать искусственную вентиляцию легких. Введение лекарственного препарата, вызвавшего вытеснение, в случае инфузии следует прекратить. В ситуациях, когда может возникать взаимодействие по типу вытеснения, состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно признаков возобновления нейромышечной блокады (приблизительно в течение 15 минут) после парентерального введения других препаратов, которые применяются в течение 7,5 часов после введения сугаммадекса.

Поверхностная анестезия

Когда в клинических исследованиях нейромышечная блокада преднамеренно снималась в середине действия анестезии, иногда наблюдались признаки поверхностной анестезии (движение, кашель, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки).

В случае если нейромышечная блокада снята, а анестезия продолжает действовать, в соответствии с клиническими показаниями следует ввести пациенту дополнительные дозы анестетика и/или опиоида.

Выраженная брадикардия

В редких случаях выраженная брадикардия наблюдалась в течение нескольких минут после введения сугаммадекса для купирования нейромышечной блокады. Сообщалось об единичных случаях брадикардии с остановкой сердца. Следует проводить тщательный мониторинг изменений гемодинамики у пациента во время и после купирования нейромышечной блокады. Если наблюдается клинически значимая брадикардия, следует назначить антихолинергические препараты, например, атропин.

Нарушение функции печени

Сугаммадекс не метаболизируется и не секретируется печенью, поэтому специальные исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени следует с особой осторожностью. В случае если имеется нарушение функции печени и коагулопатия, смотрите информацию относительно влияния на гемостаз.

Применение в условиях отделения интенсивной терапии

Не изучалось применение сугаммадекса у пациентов, получающих рокуроний или векуроний в условиях отделения интенсивной терапии.

Применение для устранения нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами (не рокурония бромидом или векурония бромидом):

Сугаммадекс не должен использоваться для устранения блокады нейромышечной проводимости, вызванной такими нестероидными нейромышечными блокаторами, как сукцинилхолин или соединения бензилизохинолинового ряда.

Сугаммадекс не должен использоваться для устранения нейромышечной блокады, вызванной другими стероидными нейромышечными блокаторами (за исключением рокурония и векурония), поскольку данные об эффективности и безопасности такого применения отсутствуют. Есть только ограниченные данные по устранению блокады нейромышечной проводимости, вызванной панкуронием, однако применение сугаммадекса в этой ситуации не рекомендовано.

Замедленное восстановление

При состояниях, связанных с пролонгированием скорости кровотока, такими как сердечно-сосудистые заболевания, пожилой возраст (период времени до восстановления у пациентов пожилого возраста см. в разделе «Способ применения и дозы»), или состояния, сопровождающиеся отеками, время восстановления нейромышечной проводимости может увеличиваться.

Лекарственная гиперчувствительность

Врач должен помнить о возможности развития реакций гиперчувствительности (включая анафилактические реакции) и соблюдать необходимые меры предосторожности.

Пациенты, придерживающиеся диеты с контролируемым потреблением натрия

1 мл раствора содержит 9,7 мг натрия. Доза, содержащая 23 мг натрия, рассматривается как практически "не содержащая натрий". Если необходимо ввести более 2,4 мл раствора, то это следует учитывать у пациентов, придерживающихся диеты с ограниченным потреблением натрия.

Беременность

Нет клинических данных относительно применения сугаммадекса при беременности.

Исследования на животных не указывают на наличие прямого или непрямого отрицательного воздействия на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды и постнатальное развитие.

Следует соблюдать осторожность при назначении сугаммадекса беременным женщинам.

Лактация

Не известно, выводится ли сугаммадекс с грудным молоком у человека. Исследования на животных продемонстрировали, что сугаммадекс проникает в молоко. Всасывание циклодекстринов в полости рта, как правило, низкое, и не ожидается возникновение эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, после применения разовой дозы у матери, кормящей грудью.

Следует с осторожностью применять сугаммадекс у женщин, кормящих грудью.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Информация, представленная в этом разделе, основана на данных о связывающей способности между сугаммадексом и другими лекарственными средствами, неклинических экспериментов, клинических исследований и моделирований с использованием модели, учитывающей фармакодинамический эффект нейромышечных блокаторов и сугаммадекса и фармакокинетическое взаимодействие между нейромышечными блокаторами и сугаммадексом. Исходя из этих данных, не ожидается возникновения клинически значимого фармакодинамического взаимодействия с другими препаратами, за исключением следующего:

- нельзя исключить взаимодействие по типу вытеснения с торемифеном и фузидовой кислотой (не ожидается клинически значимого взаимодействия по типу захвата);

- нельзя исключить взаимодействие по типу захвата с гормональными контрацептивами (не ожидается взаимодействия по типу вытеснения).

Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность сугаммадекса (см. также раздел «Меры предосторожности»).

Торемифен

Торемифен, который имеет относительно высокую константу связывания и относительно высокие плазменные концентрации, способен в некоторой степени вытеснять векуроний или рокуроний из комплекса с сугаммадексом. Поэтому восстановление отношения Т₄/Т₁ до 0,9 может быть замедлено у пациентов, которые получали торемифен в день операции.

Внутривенное введение фузидовой кислоты

Применение фузидовой кислоты в предоперационный период может привести к некоторой задержке восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9. Однако не ожидается повтора нейромышечной блокады в послеоперационный период, поскольку период введения фузидовой кислоты составляет несколько часов, а уровни в крови сохраняются в течение 2-3 дней.

Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность других препаратов (см. также раздел «Меры предосторожности»).

Гормональные контрацептивы

Взаимодействие между 4 мг/кг сугаммадекса и прогестероном может привести к снижению экспозиции прогестогена (34% AUC), что напоминает ситуацию, наблюдаемую при пропуске суточной дозы перорального контрацептива. Поэтому введение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалентное одной пропущенной суточной дозе стероидных пероральных контрацептивов (комбинированных или содержащих только прогестоген). Если пероральный контрацептив был принят в день применения сугаммадекса, необходимо обратиться к разделу инструкции по применению пероральных контрацептивов, описывающему действия при пропуске дозы.

В случае применения гормональных контрацептивов, имеющих способ введения, отличный от перорального, пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод в течение последующих 7 дней и обратиться за информацией к инструкции по применению данного контрацептива.

Влияние на лабораторные показатели

В целом, сугаммадекс не оказывает влияния на лабораторные тесты, за возможным исключением теста на содержание прогестерона в сыворотке крови. Влияние на результаты теста наблюдается при концентрации сугаммадекса в плазме крови, составляющей 100 мкг/мл (пиковый уровень в плазме после болюсной инъекции 8 мг/кг).

Дети

Официальные исследования взаимодействий не проводились. Указанные выше взаимодействия у взрослых пациентов, а также предупреждения раздела «Меры предосторожности» следует принимать во внимание при лечении детей.

Несовместимость

Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключением перечисленных в разделе «Способ применения и дозы. Специальные указания по применению». Сообщалось о физической несовместимости с верапамилом, ондасетроном и ранитидином.

Раствор для внутривенного введения 100 мг/мл по 2 мл во флаконах из бесцветного гидролитического стекла типа I (ЕФ), укупоренные резиновыми пробками и обжимными алюминиевыми колпачками.

По 10 флаконов в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре от 2°С до 30°С в защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке.

Флаконы могут храниться после извлечения из вторичной упаковки не более 5 дней.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

После первоначального открытия и разведения сугаммадекса, физическая и химическая стабильность препарата сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2°С до 25°С. С микробиологической точки зрения разведенный продукт должен быть использован немедленно. В случае, если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за период хранения при использовании и условия хранения до использования, которые не должны превышать 24 часа при температуре 2°С-8°С, лежит на лице, применяющем данное лекарственное средство, за исключением случаев, когда разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

По рецепту.

Производитель
Н.В. Органон
Kloosterstraat 6, 5349 АВ Oss, The Netherlands
5349 АВ Осс, Клоостерштраат 6, Нидерланды
Владелец регистрационного удостоверения
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Вейштрассе 20 СН-6000, Люцерн 6, Швейцария
Schering-Plough
Central East AG, Weystrasse 20 CH-6000, Lucerne 6, Switzerland