Брайдан: инструкция по применению

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Действующее вещество: сугаммадекс 100 мг/мл (в виде натриевой соли сугаммадекса 108,8 мг).

Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота и/или натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прочие лекарственные средства. Антидоты.

Код АТХ: V03AB35

Фармакодинамика

Механизм действия

Сугаммадекс представляет собой модифицированный гамма-циклодекстрин, который является препаратом, селективно связывающим миорелаксанты. Он формирует комплекс с миорелаксантами рокуронием или векуронием в плазме крови, что приводит к уменьшению количества миорелаксанта, способного связываться с никотиновыми рецепторами в нейромышечном соединении. Это приводит к устранению нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях зависимости эффекта от дозы сугаммадекс применяли в дозах 0,5-16 мг/кг при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием (0,6; 0,9; 1,0 и 1,2 мг/кг рокурония бромида с дозой поддержки или без нее) или векуронием (0,1 мг/кг векурония бромида с дозой поддержки или без нее). Сугаммадекс применяли в разное время и при разной глубине блокады. В этих исследованиях отмечена четкая зависимость эффекта от дозы.

Клиническая эффективность и безопасность

Сугаммадекс может применяться в разное время после введения рокурония или векурония бромида.

Стандартное снятие - глубокая нейромышечная блокада:

В базовом исследовании пациенты были в случайном порядке распределены на группы приема рокурония или векурония. После последней дозы рокурония или векурония при уровне РТС 1-2 в рандомизированном порядке вводили сугаммадекс в дозе 4,0 мг/кг или неостигмин в дозе 70 мкг/кг.

Таблица 1. Время (мин.) от начала введения сугаммадекса или неостигмина при глубокой нейромышечной блокаде (РТС 1-2), вызванной рокуронием или векуронием, до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9

Стандартное снятие - умеренная нейромышечная блокада:

В другом базовом исследовании пациенты были в случайном порядке распределены на группы применения рокурония или векурония. После последней дозы рокурония или векурония при восстановлении Т₂ в рандомизированном порядке вводили 2,0 мг/кг сугаммадекса или 50 мкг/кг неостигмина.

Таблица 2. Время (мин.) от начала введения сугаммадекса или неостигмина при восстановлении Т₂ после применения рокурония или векурония до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9

Время снятия с помощью сугаммадекса нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, сравнивали со временем снятия с помощью неостигмина нейромышечной блокады, вызванной цис-атракуриумом. При восстановлении Т₂ вводили 2,0 мг/кг сугаммадекса или 50 мкг/кг неостигмина. При использовании сугаммадекса отмечали более быстрое снятие нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, по сравнению со снятием нейромышечной блокады, вызванной цис-атракуриумом, при применении неостигмина.

Таблица 3. Время (мин.) от начала введения сугаммадекса или неостигмина при восстановлении Т₂ после применения рокурония или цис-атракуриума до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9

Для немедленного снятия блокады:

Время восстановления после нейромышечной блокады, вызванной сукцинилхолином (1,0 мг/кг), сравнивали с временем снятия нейромышечной блокады, вызванной рокуронием (1,2 мг/кг), с помощью сугаммадекса (16 мг/кг, через 3 мин после).

Таблица 4. Время (мин.) от начала введения рокурония и сугаммадекса или сукцинилхолина до восстановления T₁ до 10%

Данные о времени восстановления при использовании 16 мг/кг сугаммадекса после введения 1,2 мг/кг рокурония бромида при объединенном анализе представлены в таблице:

Таблица 5. Время (мин) от введения сугаммадекса через 3 мин после введения рокурония до восстановления соотношения Т₄/Т₁ до 0,9; 0,8 или 0,7

Почечная недостаточность:

Эффективность и безопасность использования сугаммадекса в отношении хирургических пациентов с почечной недостаточностью и без таковой сравнивали в рамках двух открытых исследований. В одном исследовании сугаммадекс вводился после нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, при РТС 1-2 (4 мг/кг; N=68); в другом исследовании сугаммадекс вводили при восстановлении Т₂ (2 мг/кг; N=30) соответственно. Восстановление после блокады происходило немного дольше у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами без почечной недостаточности. В рамках данных исследований у пациентов не наблюдалось остаточной или возобновленной блокады.

Пациенты с морбидным ожирением

В исследовании с участием 188 пациентов, у которых диагностировано морбидное ожирение (индекс массы тела ≥40 кг/м²), изучалось время восстановления после умеренной или глубокой нервно-мышечной блокады, вызванной рокуронием или векуронием. Пациенты получали 2 мг/кг или 4 мг/кг сугаммадекса, доза определялась в случайном порядке двойным слепым методом в зависимости от уровня блокады, от фактической массы тела или идеальной массы тела. Объединенью данные по глубине блокады и препарату, блокирующему нервно-мышечную передачу показали что среднее время восстановления до соотношения «четырёхкратной пакетной стимуляции» ≥0,9 у пациентов, которым вводили дозу в зависимости от фактической массы тела (1,8 минуты), было статистически значимо быстрее (р <0,0001) по сравнению с пациентами, которым рассчитывали дозу по идеальной массе тела (3,3 минуты).

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели сугаммадекса рассчитывали, как сумму концентраций свободного сугаммадекса и сугаммадекса в составе комплекса сугаммадекс- миорелаксант. Фармакокинетические показатели, такие как клиренс (CI) и объем распределения (V), считаются одинаковыми для сугаммадекса, находящегося вне комплекса, и сугаммадекса, находящегося в составе комплекса с миорелаксантом.

Распределение

Объем распределения сугаммадекса в равновесном состоянии составляет приблизительно 11-14 л у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (согласно стандартному некомпартментному фармакокинетическому анализу). Ни сугаммадекс, ни комплекс сугаммадекс-рокуроний не связываются с белками плазмы крови или эритроцитами. При внутривенном болюсном введении в дозах от 1 до 16 мг/кг сугаммадекс демонстрирует линейную кинетику.

Метаболизм

В доклинических и клинических исследованиях метаболиты сугаммадекса не обнаружены, а основным путем выведения является только почечная экскреция препарата в неизменном виде.

Выведение

У взрослых пациентов с нормальной функцией почек, получавших анестезию, период полувыведения сугаммадекса составляет приблизительно 2 часа, а расчетный клиренс из плазмы крови - приблизительно 88 мл/мин. Масс-балансовое исследование показало, что более 90% дозы выводится в течение 24 часов. 96% дозы выводится с мочой, из которых 95% составляет неизмененный сугаммадекс. Менее 0,02% сугаммадекса выводится с калом и с выдыхаемым воздухом. При применении сугаммадекса у здоровых добровольцев наблюдалось повышение выведения с почками рокурония в составе комплекса.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек и возраст

В фармакокинетическом исследовании сравнивали пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек, уровни сугаммадекса в плазме крови были схожими на протяжении первого часа после введения дозы, а в дальнейшем уровни быстрее снижались в группе контроля. Общая экспозиция сугаммадекса удлинялась, что приводило к 17-кратному усилению экспозиции у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек. Низкие концентрации сугаммадекса можно обнаружить в течение, по крайней мере, 48 часов после введения дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Во втором сравнительном исследовании среди пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести и пациентов с нормальной почечной функцией клиренс сугаммадекса снижался постепенно, а Т_1/2 постепенно удлинялся с ослаблением функции почек. Экспозиция препарата повышалась в 2 и 5 раз у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно. Концентрации сугаммадекса не определялись через 7 дней после применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек. Ниже в таблице 6 представлены фармакокинетические показатели сугаммадекса (стратифицированы по возрасту и функции почек).

Таблица 6

* Представлены средние значения и коэффициенты вариации (CV в %).

Пол

Отличий в зависимости от пола не наблюдалось.

Раса

В исследовании с участием здоровых добровольцев японского и европейского происхождения не наблюдалось клинически значимых отличий фармакокинетических показателей. Ограниченные данные не указывают на отличия фармакокинетических показателей у представителей негроидной расы и афроамериканцев.

Масса тела

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и пожилых пациентов показал отсутствие клинически значимой взаимосвязи между клиренсом, объемом распределения и показателем массы тела.

Ожирение

В одном клиническом исследовании у пациентов с морбидным ожирением сугаммадекс в дозе 2 и 4 мг/кг вводили в соответствии с фактической массой тела (n= 76) или идеальной массой тела (n=74). Экспозиция сугаммадекса повышалась в зависимости от дозы, линейным образом, после введения в соответствии с фактической массой тела или идеальной массой тела. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетических показателях у пациентов с морбидным ожирением и общей популяциии.

Устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

Дети: сугаммадекс рекомендован для применения у детей и подростков только для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом.

Сугаммадекс должен вводиться только анестезиологом или под его руководством. Для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады рекомендовано использовать соответствующую технику мониторинга. Рекомендуемая доза сугаммадекса зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо устранить.

Рекомендуемая доза не зависит от вида анестезии.

Сугаммадекс используют для устранения блокады нейромышечной проводимости различной глубины, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

Взрослые

Устранение нейромышечной блокады в стандартных клинических ситуациях

Сугаммадекс в дозе 4,0 мг/кг рекомендуется вводить, когда восстановление нейромышечной проводимости достигло уровня 1-2-х посттетанических сокращений (в режиме посттетанического счета ПТС) после блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом. Медиана времени до полного восстановления нейромышечной проводимости (отношение Т₄/Т₁ до 0,9) составляет приблизительно 3 мин (см. раздел «Фармакодинамика»),

Сугаммадекс в дозе 2,0 мг/кг рекомендуется вводить тогда, когда спонтанное восстановление нейромышечной проводимости после блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом, достигло не менее 2-х ответов в режиме четырёхразрядной стимуляции (TOF). Медиана времени до восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9 составляет около 2 мин.

При использовании рекомендованных доз сугаммадекса для восстановления нейромышечной проводимости в стандартных клинических ситуациях более быстрое восстановление отношения Т₄/Т₁ до 0,9 происходит в случае, когда нейромышечная блокада вызвана рокурония бромидом, по сравнению с векурония бромидом.

Экстренное устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом

При возникновении необходимости в немедленном восстановлении нейромышечной проводимости при блокаде, вызванной рокурония бромидом, рекомендуемая доза сугаммадекса составляет 16,0 мг/кг. Если 16,0 мг/кг сугаммадекса введено через 3 мин после болюсного введения рокурония бромида в дозе 1,2 мг/кг, медиана времени до восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9 составляет около 1,5 мин (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нет данных, чтобы дать рекомендации относительно применения сугаммадекса для экстренного снятия блокады, вызванной векуронием.

Повторное введение сугаммадекса

В исключительных ситуациях при возобновлении нейромышечной блокады в послеоперационный период (см. раздел «Меры предосторожности»), после введения сугаммадекса в начальной дозе 2 или 4 мг/кг, рекомендуемая повторная доза сугаммадекса составляет 4 мг/кг. После введения повторной дозы сугаммадекса необходимо осуществлять тщательный мониторинг нейромышечной проводимости до момента полного восстановления нейромышечной функции.

Повторное введение рокурония бромида или векурония бромида после введения сугаммадекса

Информацию относительно периода времени между повторным введением рокурония бромида или векурония бромида после введения сугаммадекса см. в разделе «Меры предосторожности».

Дополнительная информация относительно применения препарата у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 и <80 мл/мин): рекомендуемые дозы такие же, как и для взрослых пациентов без нарушения функции почек.

Не рекомендовано применение сугаммадекса у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (включая пациентов, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Исследования у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести не представляют достаточного количества данных о безопасности препарата для подтверждения использования сугаммадекса у этих пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

После введения сугаммадекса при повторном появлении Т₂ при блокаде, вызванной рокуронием, медиана времени восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9 у взрослых (в возрасте 18-64 лет) составляет 2,2 мин, у пациентов пожилого возраста (65-74 лет) - 2,6 мин, у пациентов 75 лет и старше - 3,6 мин. Несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста время восстановления замедляется, рекомендованная доза сугаммадекса та же, что и для взрослых пациентов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением, сугаммадекса должна определяться с учетом фактической массы тела. Следует придерживаться рекомендаций по дозировке для взрослых пациентов.

Нарушение функции печени

При нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести: поскольку сугаммадекс выводится преимущественно почками, нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Следует с осторожностью применять сугаммадекс у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени, а также при нарушении функции печени с сопутствующей коагулопатией (см. раздел «Меры предосторожности»).

Применение препарата у детей

Данные по применению сугаммадекса у детей ограничены (проводилось только одно исследование реверсии блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂).

Дети и подростки

Для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂, рекомендованная доза сугаммадекса для детей в возрасте 2-17 лет составляет 2 мг/кг. Другие стандартные ситуации реверсии и экстренная реверсия не исследованы, поэтому применение препарата не рекомендуется до получения дальнейшей информации.

Препарат Брайдан в дозировке 100 мг/мл можно развести до концентрации 10 мг/мл с целью оптимизации точности дозирования для детей.

Новорожденные доношенные дети и дети до 2-х лет

Ограничен опыт применения сугаммадекса у детей в возрасте от 30 дней до 2 лет, а применение препарата у новорожденных доношенных детей (в возрасте до 30 дней) не изучалось. По этой причине применение сугаммадекса у новорожденных доношенных детей и детей в возрасте до 2-х лет не рекомендовано до получения дальнейшей информации.

Способ применения:

Сугаммадекс применяется внутривенно в виде однократной болюсной инъекции. Болюсную инъекцию следует проводить быстро, в течение 10 секунд в установленную капельницу.

В клинических исследованиях сугаммадекс вводили только как однократную болюсную инъекцию.

Специальные указания по применению

Препарат Брайдан можно вводить внутривенно капельно на основе следующих растворов для внутривенного введения: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, 0,45% раствор натрия хлорида, 2,5% глюкозы, лактатный раствор Рингера, раствор Рингера, 5% раствор глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида.

Капельницу следует адекватно промывать (например, 0,9% раствором натрия хлорида) между введением препарата Брайдан и других лекарственных средств.

Для детей препарат можно разводить 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.

Любой неиспользованный препарат следует утилизировать согласно местным требованиям.

Безопасность применения сугаммадекса оценивали с учетом данных 3519 участников исследований фазы 1-3.

В подгруппе объединенных плацебоконтролированных исследований, где получали анестезирующие и/или нейромышечные блокаторы (1078 пациентов получали сугаммадекс и 544 - плацебо), побочные реакции возникали у ≥2 % человек, получавших сугаммадекс, что в 2 раза чаще, чем при применении плацебо (смотри таблицу 7).

Таблица 7. Процент пациентов, получающих анестезию и/или препарат для нервно-мышечной блокады, в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы I-III, у которых частота побочных реакций ≥2% и, по меньшей мере, в два раза выше по сравнению с плацебо

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) - лекарственные реакции гиперчувствительности.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто (от ≥1/100 до <1/10) - анестезиологическое осложнение; нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) - нежелательное пробуждение во время анестезии.

В клинических исследованиях сроки осложнений, как результат анестезии или хирургического вмешательства (по отчетам исследователей), были сгруппированы по категориям побочных реакций (см. ниже) и включали следующее:

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии включали: двигательная реакция на введение эндотрахеальной трубки, кашель, легкая двигательная реакция, реакция пробуждения в ходе хирургического вмешательства, кашель во время анестезии или хирургического вмешательства, спонтанное дыхание пациента, связанное с процедурой анестезии.

Анестезиологические осложнения

Осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции, включают движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки.

Осложнения при проведении процедуры

Эти осложнения включают кашель, тахикардию, брадикардию, движение и повышение числа сердечных сокращений.

Описание отдельных побочных реакций

Возобновление нейромышечной блокады

В клинических исследованиях применения рокурония или векурония, когда сугаммадекс применяли в утвержденных дозах для глубокой нервномышечной блокады (N=2022), с частотой 0,20% наблюдалось повторение нервномышечной блокады (согласно мониторингу или клиническому опыту).

Лекарственные реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, возникали у нескольких пациентов и добровольцев (информацию относительно добровольцев см. ниже). В клинических исследованиях с участием пациентов, которым проводилось оперативное вмешательство, об этих реакциях сообщалось нечасто, а частота их возникновения в ходе постмаркетингового применения не известна.

Эти реакции варьировали от изолированных кожных реакций до серьезных системных реакций (таких как анафилаксия, анафилактический шок) и возникали у пациентов, у которых ранее не применяли сугаммадекс.

Симптомы, связанные с такими реакциями, могут включать приливы крови, крапивницу, эритематозную сыпь, (тяжелую) гипотензию, тахикардию, отечность языка и глотки, бронхоспазм и обструктивные заболевания легких. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут привести к смертельному исходу.

Информация относительно здоровых добровольцев

В рандомизированном, двойном слепом исследовании оценивали частоту реакций лекарственной гиперчувствительности у здоровых добровольцев, получивших 3 повторных дозы плацебо (N=76), сугаммадекс в дозе 4 мг/кг (N=151) или 16 мг/кг (N=148). Сообщения о подозреваемой гиперчувствительности были признаны закрытым комитетом. Частота признанной гиперчувствительности составляла 1,3; 6,6 и 9,5% в группе плацебо, сугаммадекса 4 и 16 мг/кг, соответственно. Не сообщалось об анафилаксии после применения плацебо или сугаммадекса 4 мг/кг. Был единственный случай признанной анафилаксии после применения первой дозы сугаммадекса 16 мг/кг (частота 0,7%). Нет доказательств повышения частоты или тяжести гиперчувствительности при применении повторных доз сугаммадекса.

В предыдущем исследовании подобного дизайна было три признанных случая анафилаксии, все возникшие после сугаммадекса 16 мг/кг (частота 2,0%).

Наиболее частой побочной реакцией у здоровых добровольцев была дисгевзия (10%).

Выраженная брадикардия

В постмаркетинговый период единичные случаи выраженной брадикардии и брадикардии с остановкой сердца наблюдали в течение нескольких минут после введения сугаммадекса.

Дополнительная информация относительно отдельных групп пациентов

Пациенты с заболеваниями легких

В постклинической документации и одном специальном клиническом исследовании с участием пациентов с легочными осложнениями в анамнезе сообщалось о развитии бронхоспазма как о побочной реакции. Как и относительно всех пациентов с легочными осложнениями в анамнезе, врач должен быть осведомлен о возможном развитии бронхоспазма.

Дети

Ограниченная информация базы данных указывает на то, что профиль безопасности сугаммадекса (в дозах до 4 мг/кг) у детей аналогичен профилю у взрослых.

Пациенты с морбидным ожирением

В одном специализированном клиническом исследовании у пациентов с морбидным ожирением профиль побочных реакций, в целом, был аналогичен профилю у взрослых пациентов в объединенных исследованиях фазы 1-3 (см. Таблицу 7).