Состав
На один флакон:
Активное вещество: бортезомиб – 3,5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол – 25 мг.
Активное вещество: бортезомиб – 3,5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол – 25 мг.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При последующем введении лекарственного средства максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 – для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч. После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание его с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %.
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При последующем введении лекарственного средства максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 – для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч. После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание его с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %.
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Способ применения и дозы
Лечение должно осуществляться под наблюдением квалифицированного и имеющего опыт в использовании химиотерапевтических лекарственных средств врача. Бортезомак должен применяться только квалифицированным медперсоналом.
Бортезомак применяется для внутривенного введения. Бортезомак не следует применять другими способами.
Интратекальное применение может привести к летальному исходу.
Внутривенное введение
Восстановленный раствор Бортезомак 3,5 мг вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Бортезомака должно пройти не менее 72 часов.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое одного флакона лекарственного средства Бортезомак восстанавливается 3,5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. После восстановления каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачен и бесцветен. Восстановленный раствор должен быть проверен визуально на наличие механических включений и изменение цвета до введения. При обнаружении изменения цвета или при наличии механических включений восстановленный раствор не должен применяться и должен быть утилизирован.
Дозировка для лечения прогрессирующей множественной миеломы (пациенты, которые ранее прошли по крайней мере 1 цикл лечения)
Монотерапия
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается курсом лечения. Рекомендуется назначать 2 цикла лечения бортезомибом с последующим подтверждением полной ремиссии. Пациентам с откликом на терапию, у которых не подтверждена полная ремиссия, рекомендуется назначать суммарно 8 циклов терапии бортезомибом. Должен быть перерыв не менее 72 часа между последовательными дозами бортезомиба.
Корректировка дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии
Лечение бортезомибом следует прекратить в случае возникновения у пациентов признаков негематологической токсичности 3 степени или гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатии. После того, как симптомы токсичности устранены, лечение бортезомибом может быть начато повторно в дозе, уменьшенной на 25% (1,3 мг/м2 снижается до 1,0 мг/м2; 1,0 мг/м2 снижается до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устранены или токсичность рецидивирует при самой низкой дозе, следует рассмотреть возможность прекращения лечения бортезомибом, если польза от данного лечения не превышает риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
Пациентам, которые испытывают нейропатическую боль и/или периферическую нейропатию, связанную с применением бортезомиба, дозировка должна назначаться в соответствии с таблицей 1. Пациентов с уже существующей тяжелой формой нейропатии лечение бортезомибом может быть назначено только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемые* изменения дозировки при нейропатии, связанной с бортезомибом
* На основе изменения дозировки в Фазе II и III в ходе многочисленных исследований миеломы и пострегистрационного опыта применения. Классификация на основе Общих критериев токсичности Национального института рака; Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений, том 4.0.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксирубицином
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла. Этот 3-недельный период считается циклом лечения.
Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции бортезомиба.
Можно проводить до 8 циклов данной комбинированной терапии, пока у пациентов не наблюдается прогрессирования и пока они переносят лечение. Пациенты, достигающие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после первого подтверждения полной ремиссии, даже если это требует более 8 циклов терапии. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 курсов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно переносится и у них продолжается реакция на лечение.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Комбинация с дексаметазоном
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон принимают перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни цикла лечения бортезомибом.
Пациенты, у которых есть отклик на терапию или стабилизация заболевания после 4 циклов комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию, но не более 4 дополнительных циклов.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Корректировка дозы комбинированной терапии пациентов с прогрессирующей множественной миеломой
Для корректировки дозы Бортезомака при комбинированной терапии следует соблюдать рекомендации по изменению доз, как описано для монотерапии.
Дозировка для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации кроветворных стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном
Бортезомак вводят с помощью внутривенной инъекции в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми перорально, как показано в таблице 2. Циклом лечения считается 6-ти недельный период. Во время циклов 1-4 Бортезомиб вводят два раза в неделю в дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32. На протяжении циклов 5-9 бортезомиб вводят один раз в неделю в дни 1, 8, 22 и 29. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон принимают перорально в дни 1, 2, 3 и 4 первой недели каждого цикла терапии бортезомибом.
Проводят 9 циклов данной комбинированной терапии.
Таблица 2. Рекомендации по назначению бортезомиба в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Vc = Бортезомак; М = мелфалан; Р = преднизон
Корректировка дозы во время лечения и повторного начала лечения комбинированной терапией с мелфаланом и преднизоном
До начала нового цикла терапии:
• содержание тромбоцитов должно быть ≥70×109/л, а абсолютное число нейтрофилов – ≥1,0×109/л;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Корректировка дозы в последующих курсах комбинированной терапии бортезомибом с мелфаланом и преднизоном
Дополнительная информация о мелфалане и прднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных средств.
Дозировка для ранее не получавших лечения пациентов с множественной миеломой, которые являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Бортезомак вводят с помощью внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 21-дневном цикле лечения. Этот 3-недельный период считается курсом лечения. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон принимают перорально в дозе 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 день цикла терапии бортезомибом.
Проводят четыре цикла такой комбинированной терапии.
Корректировка дозы для пациентов, подходящих для трансплантации
Для корректировки дозы бортезомиба при комбинированной терапии следует соблюдать рекомендации по изменению доз, как описано для монотерапии.
В случае развития токсичности при применении бортезомиба в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы этих лекарственных средств в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях по применению данных лекарственных средств.
Дозировка для пациентов, ранее не получавших лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ)
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP)
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11, после чего следует 10-дневный период отдыха в дни 12-21. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется 6 циклов лечения бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще два дополнительных цикла терапии бортезомибом. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон принимают перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла терапии бортезомибом.
Корректировка дозы во время терапии пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)
До начала нового цикла терапии:
• содержание тромбоцитов должно составлять ≥100 000 клеток/мкл, а абсолютное число нейтрофилов - ≥1 500 клеток/мкл;
• содержание тромбоцитов должно составлять ≥75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией;
• гемоглобин ≥ 8 г/дл;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Лечение бортезомибом следует прекратить в случае возникновения у пациента признаков гематологической токсичности 3 степени и выше или любого негематологического токсического эффекта 3 степени и выше, за исключением нейропатии.
Информация о корректировке дозы представлена в таблице 4.
Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (КСФ) могут применяться при гематологической токсичности в соответствии с местными руководствами.
Профилактическое применение гранулоцитарных КСФ следует учитывать при повторном пропуске введения в цикле. Необходимо учитывать возможность переливания тромбоцитов, если это является клинически приемлемым.
Таблица 4. Корректировка дозы во время лечения пациентов, ранее не получавших лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ)
В случае развития токсичности при применении бортезомиба в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы этих лекарственных средств в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях по применению данных лекарственных средств.
Пациенты пожилого возраста
Нет оснований полагать, что корректировка дозы необходима пациентам старше 65 лет. Отсутствуют исследования по применению бортезомиба у пожилых пациентов, ранее не проходивших терапию множественной миеломы, которым могут быть назначены высокие дозы химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Поэтому для данной группы пациентов нет рекомендаций по дозировке.
В рамках исследования среди пациентов, ранее не проходивших терапию МКЛ, 42,9 % и 10,4 % пациентов, подвергшихся воздействию бортезомиба, находились в возрастном диапазоне 65-74 лет и ≥ 75 лет соответственно. У пациентов в возрасте ≥75 лет обе схемы лечения, как VcR-CAP, так и R-CHOP, переносились хуже.
Печеночная недостаточность
Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени не требуется корректировка дозы. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной или тяжелой степени терапию бортезомибом следует начинать при пониженной дозе (0,7 мг/м2 на инъекцию) в течение первого цикла терапии, а последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее ее снижение до 0,5 мг/м может быть рассмотрено на основе ее переносимости пациентами (Таблица 5).
Таблица 5. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба для пациентов с нарушением функции печени
1ACT = аспартатаминотрансфераза;
2ВГН = верхняя граница нормы.
* На основе классификации рабочей группы по функциональной недостаточности органов Национального института рака печеночная недостаточность делится на следующие категории: легкую, среднюю, тяжелую.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность легкой и средней степени (клиренс креатинина СrСl>20 мл/мин/1,73 м2) не оказывает влияния на фармакокинетику бортезомиба, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Неизвестно, изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени, не находящихся на диализе (СrСl<20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может привести к снижению концентрации бортезомиба, то лекарственное средство следует вводить после данной процедуры.
Детский возраст
Безопасность и эффективность бортезомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Правила приготовления и введения лекарственного средства
Бортезомак является противоопухолевым лекарственным средством. При приготовлении и обращении с лекарственным средством следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Бортезомак нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.
Восстановленный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае если лекарственное средство не было использовано незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.
Утилизация
Бортезомак предназначен для одноразового использования. Любой неиспользованный лекарственный раствор или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями к утилизации цитостатиков.
Бортезомак применяется для внутривенного введения. Бортезомак не следует применять другими способами.
Интратекальное применение может привести к летальному исходу.
Внутривенное введение
Восстановленный раствор Бортезомак 3,5 мг вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Бортезомака должно пройти не менее 72 часов.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое одного флакона лекарственного средства Бортезомак восстанавливается 3,5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. После восстановления каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачен и бесцветен. Восстановленный раствор должен быть проверен визуально на наличие механических включений и изменение цвета до введения. При обнаружении изменения цвета или при наличии механических включений восстановленный раствор не должен применяться и должен быть утилизирован.
Дозировка для лечения прогрессирующей множественной миеломы (пациенты, которые ранее прошли по крайней мере 1 цикл лечения)
Монотерапия
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается курсом лечения. Рекомендуется назначать 2 цикла лечения бортезомибом с последующим подтверждением полной ремиссии. Пациентам с откликом на терапию, у которых не подтверждена полная ремиссия, рекомендуется назначать суммарно 8 циклов терапии бортезомибом. Должен быть перерыв не менее 72 часа между последовательными дозами бортезомиба.
Корректировка дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии
Лечение бортезомибом следует прекратить в случае возникновения у пациентов признаков негематологической токсичности 3 степени или гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатии. После того, как симптомы токсичности устранены, лечение бортезомибом может быть начато повторно в дозе, уменьшенной на 25% (1,3 мг/м2 снижается до 1,0 мг/м2; 1,0 мг/м2 снижается до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устранены или токсичность рецидивирует при самой низкой дозе, следует рассмотреть возможность прекращения лечения бортезомибом, если польза от данного лечения не превышает риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
Пациентам, которые испытывают нейропатическую боль и/или периферическую нейропатию, связанную с применением бортезомиба, дозировка должна назначаться в соответствии с таблицей 1. Пациентов с уже существующей тяжелой формой нейропатии лечение бортезомибом может быть назначено только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемые* изменения дозировки при нейропатии, связанной с бортезомибом
| Тяжесть нейропатии | Коррекция доз |
| Степень 1 (без симптомов; потеря глубоких рефлексов сухожилий или парестезии) без болевого синдрома или потери функции | Нет |
|
Степень
1 с болевым синдромом или
Степень 2 (умеренные симптомы; нарушение функции, но не повседневной активности) |
Снижают
дозу Бортезомака до 1,0 мг/м2
или Изменяют режим дозирования 1,3 мг/м2 Бортезомака до одного раза в неделю |
|
Степень
2 с болевым синдромом или
Степень 3 (тяжелые симптомы; нарушение повседневной активности) |
Приостанавливают лечение Бортезомаком до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновляют лечение Бортезомаком и снижают дозу до 0,7 мг/м2 один раз в неделю. |
| Степень 4 (опасные для жизни состояния, требующие неотложной помощи) и/или тяжелая автономная нейропатия. | Прекращают лечение Бортезомаком |
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксирубицином
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла. Этот 3-недельный период считается циклом лечения.
Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции бортезомиба.
Можно проводить до 8 циклов данной комбинированной терапии, пока у пациентов не наблюдается прогрессирования и пока они переносят лечение. Пациенты, достигающие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после первого подтверждения полной ремиссии, даже если это требует более 8 циклов терапии. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 курсов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно переносится и у них продолжается реакция на лечение.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Комбинация с дексаметазоном
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон принимают перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни цикла лечения бортезомибом.
Пациенты, у которых есть отклик на терапию или стабилизация заболевания после 4 циклов комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию, но не более 4 дополнительных циклов.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Корректировка дозы комбинированной терапии пациентов с прогрессирующей множественной миеломой
Для корректировки дозы Бортезомака при комбинированной терапии следует соблюдать рекомендации по изменению доз, как описано для монотерапии.
Дозировка для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации кроветворных стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном
Бортезомак вводят с помощью внутривенной инъекции в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми перорально, как показано в таблице 2. Циклом лечения считается 6-ти недельный период. Во время циклов 1-4 Бортезомиб вводят два раза в неделю в дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32. На протяжении циклов 5-9 бортезомиб вводят один раз в неделю в дни 1, 8, 22 и 29. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон принимают перорально в дни 1, 2, 3 и 4 первой недели каждого цикла терапии бортезомибом.
Проводят 9 циклов данной комбинированной терапии.
Таблица 2. Рекомендации по назначению бортезомиба в комбинации с мелфаланом и преднизоном
| Бортезомак дважды в неделю (1-4 курсы) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Vc (1,3 мг/м2) |
День -- -- День
1 4 |
День День
8 11 |
отдых |
День День
22 25 |
День День
29 32 |
отдых |
| М (9 мг/м2)
Р (60 мг/м2) |
День День День День
1 2 3 4 |
-- --
|
отдых |
-- --
|
-- --
|
отдых |
| Бортезомак один раз в неделю (5-9 курсы) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Vc (1,3 мг/м2) | День -- -- --
1 |
День 8
|
отдых |
День 22
|
День 29
|
отдых |
| М (9 мг/м2)
Р (60 мг/м2) |
День День День День
1 2 3 4 |
--
|
отдых |
--
|
--
|
отдых |
Корректировка дозы во время лечения и повторного начала лечения комбинированной терапией с мелфаланом и преднизоном
До начала нового цикла терапии:
• содержание тромбоцитов должно быть ≥70×109/л, а абсолютное число нейтрофилов – ≥1,0×109/л;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Корректировка дозы в последующих курсах комбинированной терапии бортезомибом с мелфаланом и преднизоном
| Токсичность | Корректировка дозы или отмена |
| Гематологическая токсичность во время цикла терапии | |
| Если в предыдущем цикле наблюдалась длительная нейтропения 4 степени или тромбоцитопения, или тромбоцитопения с кровотечением | Следует уменьшить дозу мелфалана на 25 % во время следующего цикла |
| Если количество тромбоцитов ≤30×109/л или абсолютное число нейтрофилов ≤0,75×109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) | Лечение бортезомибом следует отложить |
| Если несколько доз бортезомиба в цикле откладываются (>3 доз при введении 2 раза в неделю или >2 доз при введении 1 раз в неделю) | Доза бортезомиба должна быть уменьшена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Лечение бортезомибом следует отложить до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. Затем курс бортезомиба может быть возобновлен в дозе, сниженной на 1 ступень (от 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или от 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Дозировка для ранее не получавших лечения пациентов с множественной миеломой, которые являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Бортезомак вводят с помощью внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 21-дневном цикле лечения. Этот 3-недельный период считается курсом лечения. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон принимают перорально в дозе 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 день цикла терапии бортезомибом.
Проводят четыре цикла такой комбинированной терапии.
Корректировка дозы для пациентов, подходящих для трансплантации
Для корректировки дозы бортезомиба при комбинированной терапии следует соблюдать рекомендации по изменению доз, как описано для монотерапии.
В случае развития токсичности при применении бортезомиба в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы этих лекарственных средств в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях по применению данных лекарственных средств.
Дозировка для пациентов, ранее не получавших лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ)
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP)
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11, после чего следует 10-дневный период отдыха в дни 12-21. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется 6 циклов лечения бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще два дополнительных цикла терапии бортезомибом. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон принимают перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла терапии бортезомибом.
Корректировка дозы во время терапии пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)
До начала нового цикла терапии:
• содержание тромбоцитов должно составлять ≥100 000 клеток/мкл, а абсолютное число нейтрофилов - ≥1 500 клеток/мкл;
• содержание тромбоцитов должно составлять ≥75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией;
• гемоглобин ≥ 8 г/дл;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Лечение бортезомибом следует прекратить в случае возникновения у пациента признаков гематологической токсичности 3 степени и выше или любого негематологического токсического эффекта 3 степени и выше, за исключением нейропатии.
Информация о корректировке дозы представлена в таблице 4.
Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (КСФ) могут применяться при гематологической токсичности в соответствии с местными руководствами.
Профилактическое применение гранулоцитарных КСФ следует учитывать при повторном пропуске введения в цикле. Необходимо учитывать возможность переливания тромбоцитов, если это является клинически приемлемым.
Таблица 4. Корректировка дозы во время лечения пациентов, ранее не получавших лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ)
| Токсичность | Корректировка доз или отмена лечения |
| Гематологическая токсичность | |
|
Нейтропения 3 степени с
лихорадкой, Нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов <10000 клеток/мкл |
Лечение бортезомибом следует отложить на срок до
двух недель до тех пор, пока у пациента не будет абсолютное число нейтрофилов
≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл.
• Если токсичность не была устранена после приостановки лечения бортезомибом, как указано выше, терапию следует прекратить. • Если токсичность устранена, т.е. у пациента абсолютное число нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и содержание тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл, введение бортезомиба может быть возобновлено в дозе, уменьшенной на 1 ступень (от 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или от 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
| Если содержание тромбоцитов составляет < 25000 клеток/мкл или абсолютное число нейтрофилов < 750 клеток/мкл в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня каждого цикла) | Лечение бортезомибом следует отложить |
| Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, связанная с бортезомибом | Лечение бортезомибом следует отложить до тех пор, пока не будут устранены симптомы токсичности до 2 степени или ниже. Затем лечение бортезомибом может быть возобновлено в дозировке, уменьшенной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанных с применением бортезомиба, следует продолжать лечение и/или изменить дозировку бортезомибом в соответствии с таблицей 1. |
Пациенты пожилого возраста
Нет оснований полагать, что корректировка дозы необходима пациентам старше 65 лет. Отсутствуют исследования по применению бортезомиба у пожилых пациентов, ранее не проходивших терапию множественной миеломы, которым могут быть назначены высокие дозы химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Поэтому для данной группы пациентов нет рекомендаций по дозировке.
В рамках исследования среди пациентов, ранее не проходивших терапию МКЛ, 42,9 % и 10,4 % пациентов, подвергшихся воздействию бортезомиба, находились в возрастном диапазоне 65-74 лет и ≥ 75 лет соответственно. У пациентов в возрасте ≥75 лет обе схемы лечения, как VcR-CAP, так и R-CHOP, переносились хуже.
Печеночная недостаточность
Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени не требуется корректировка дозы. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной или тяжелой степени терапию бортезомибом следует начинать при пониженной дозе (0,7 мг/м2 на инъекцию) в течение первого цикла терапии, а последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее ее снижение до 0,5 мг/м может быть рассмотрено на основе ее переносимости пациентами (Таблица 5).
Таблица 5. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба для пациентов с нарушением функции печени
| Степень тяжести нарушений функции печени* | Уровень билирубина | Активность ACT1 | Изменение начальной дозировки |
| Легкая | ≤ 1,0×ВГН2 | >ВГН | Не требуется |
| > 1,0× - 1,5×ВГН | Любая | Не требуется | |
| Средняя | > 1,5× - 3×ВГН | Любая | Следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотрет возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
| Тяжелая | > 3×ВГН | Любая |
2ВГН = верхняя граница нормы.
* На основе классификации рабочей группы по функциональной недостаточности органов Национального института рака печеночная недостаточность делится на следующие категории: легкую, среднюю, тяжелую.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность легкой и средней степени (клиренс креатинина СrСl>20 мл/мин/1,73 м2) не оказывает влияния на фармакокинетику бортезомиба, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Неизвестно, изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени, не находящихся на диализе (СrСl<20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может привести к снижению концентрации бортезомиба, то лекарственное средство следует вводить после данной процедуры.
Детский возраст
Безопасность и эффективность бортезомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Правила приготовления и введения лекарственного средства
Бортезомак является противоопухолевым лекарственным средством. При приготовлении и обращении с лекарственным средством следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Бортезомак нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.
Восстановленный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае если лекарственное средство не было использовано незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.
Утилизация
Бортезомак предназначен для одноразового использования. Любой неиспользованный лекарственный раствор или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями к утилизации цитостатиков.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
- беременность и период кормления грудью;
- детский возраст;
- острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
- поражение перикарда;
- одновременное применение с сильными индукторами изоферментами CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
- беременность и период кормления грудью;
- детский возраст;
- острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
- поражение перикарда;
- одновременное применение с сильными индукторами изоферментами CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
Побочные действия
Нечасто сообщалось о серьезных нежелательных реакциях во время лечения бортезомибом, таких как сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочная гипертензия, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания и редко о вегетативной нейропатии.
Во время лечения бортезомибом наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как тошнота, диарея, запор, рвота, общая слабость, гипертермия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Множественная миелома
Очень частые нежелательные реакции (≥1/10):
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, нейропения, анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия, общая слабость, астения.
Частые нежелательные реакции (≥ 1/100 до < 1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: герпес опоясывающий (в том числе диссеминированный и офтальмологический), пневмония, вирус простого герпеса, грибковая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, лимфопения.
Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов.
Нарушение психики: расстройства и нарушения настроения, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна.
Со стороны нервной системы: двигательная нейропатия, потеря сознания (в том числе обморок), головокружения, дисгевзия, вялость (летаргия), головная боль.
Со стороны органов зрения: окологлазничный отек, снижение четкости зрения, конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: головокружение.
Со стороны сосудов: гипотония, ортостатическая гипотензия, гипертония.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения (в том числе кровотечения из слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в области горла и глотки, боль в животе (в том числе желудочно-кишечные и селезеночные боли), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: изменение активности ферментов печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, эритема, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, боль в конечностях, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек (в том числе периферический), озноб, боль, недомогание.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела.
Нечастые нежелательные реакции (≥ 1/1000 до < 1/100):
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекция, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в том числе стафилококковая), ячмень, грипп, целлюлит, катетер-ассоциированная инфекция, инфекция кожи, ушная инфекция, стафилококковая инфекция, зубная инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности. Со стороны эндокринной системы: синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса, опухоли, отсутствие прибавки в весе, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, нарушение содержания мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости.
Нарушения психики: изменение психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние.
Со стороны нервной системы: тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, мозжечковые расстройства и нарушения равновесия, потеря памяти (исключая деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия.
Со стороны органа зрения: кровоизлияние в глаз, инфекция век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, глазная боль, увеличенное слезотечение, выделения из глаз.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: дизакузия (в том числе шум в ушах), нарушение слуха (в том числе глухота), дискомфорт в области ушей.
Со стороны сердца: тампонада полости перикарда, остановка сердца, фибрилляция сердца, сердечная недостаточность, аритмия, тахикардия, учащенное сердцебиение, стенокардия, перикардит, кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия.
Со стороны сосудов: острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит, циркуляторный коллапс (в том числе гиповолемический шок), флебит, приливы, гематомы (в том числе паранефральная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в том числе окулярная).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в том числе острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, синдром заложенности дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (в том числе хронический), кровавая рвота, отек губ, желудочно-кишечные обструкции (в том числе кишечная непроходимость), дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, гингивальное кровотечение, желудочно-пищеводный рефлюкс, колиты (в том числе псевдомембранозный), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, неуточненные желудочно-кишечные расстройства, налет на языке, нарушения моторики желудочно¬кишечного тракта, нарушения со стороны слюнных желез.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит, холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: полиморфная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматиты, изменение структуры волос, петехии, экхимозы, поражение кожи, пурпура, новообразовании кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угри, волдыри, нарушение пигментации.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: подергивание мышц, отек суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы нарушения функции мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройство мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: общее физическое ухудшение состояния здоровья, отек лица, реакция в месте инъекции, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, кровоизлияние (экстравазация), осложнения, ассоциированные с катетером, изменение чувства жажды, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте инъекции.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: гипербилирубинемия, изменение показателей белка, увеличение веса, нарушения в анализе крови, повышение концентрации С-реактивного белка.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падения, контузии.
Редкие нежелательные реакции (≥ 1/10 000 до < 1/1000):
Инфекционные и паразитарные заболевания: менингит (в том числе бактериальный), вирус Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, почечно-клеточный рак, пальпируемые образования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Со стороны крови и лимфатической системы: диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, неуточненные нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, неуточненные нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, амилоидоз, аллергическая реакция с образованием иммунных комплексов III типа.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, непереносимость алкоголя, повышение аппетита.
Нарушения психики: суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное), отек головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная (автономная) нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, неуточненные когнитивные расстройства, расстройства движений, неуточненные расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Со стороны органа зрения: поражение роговицы глаза, экзофтальм, ретинит, скотома, неуточненные расстройства глаз (в том числе век), приобретенный дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (вплоть до слепоты).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, неуточненные нарушения со стороны ушей.
Со стороны сердца: фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, дисфункция сердечно-сосудистой системы (в том числе кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа «пируэт», нестабильная стенокардия, заболевания сердечных клапанов, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Со стороны сосудов: эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, венозная недостаточность, изменение окраски вен.
Со стороны органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дыхательная недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышение секреции верхних дыхательных путей, синдром раздражения горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, язва (изъязвление) желудочно-кишечного тракта и перфорация. желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушение стула.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь.
Со стороны кожи и подкожных тканей: реакция со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, затвердение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, неуточненное кожное растройство, эритроз, кожные язвы, поражение ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставный выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспалительные процессы в костно-мышечной системе и соединительной ткани, синовиальная киста.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: раздражение мочевого пузыря.
Со стороны половых органов и молочной железы: нарушения функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, боль в области малого таза, эпидидимит, изъязвления вульвы.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: аплазия, врожденный порок желудочно-кишечного тракта, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: смерть (в том числе внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа (в том числе хиатальная), нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте инъекций, болезненная чувствительность, язва, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль, ассоциированная с катетером, ощущение инородного тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: изменение содержания газов в крови, изменение электрокардиограммы (в т.ч. удлинение интервала QT), нарушение международного нормализованного соотношения, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, отклонения в идентификация вирусов и изменения серологических показателей, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, повреждения суставов, ожоги, рваные раны, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические манипуляции: активация макрофагов.
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ):
Профиль безопасности бортезомиба у 240 больных МКЛ, получавших бортезомиб в дозировке 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), по сравнению с 242 пациентами, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP], был относительно сходным. Дополнительными выявленными нежелательными реакциями, связанными с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекции гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3%). Сходная частота данных реакций в обеих группах свидетельствует, что эти нежелательные реакции не связаны только с бортезомибом. Многочисленные исследования показали, что у больных МКЛ случаи возникновения онкогематологических нежелательных реакций (нейтропении, тромбоцитопении, лейкопении, анемии, лимфопении), периферической сенсорной нейропатии, гипертонии, гипертермии, пневмонии, стоматита и нарушений волосяного покрова встречались на ≥ 5 % чаще, чем у больных с множественной миеломой.
Очень частые нежелательные реакции (≥1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения.
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение волосяного покрова.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия, усталость, астения
Частые нежелательные реакции (≥ 1/100 до < 1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис (в том числе септический шок), опоясывающий лишай (в том числе диссеминированный и офтальмологический), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, грибковая инфекция, вирус простого герпеса.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости.
Нарушения психики: расстройство и нарушение сна.
Со стороны нервной системы: нейропатия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в том числе синкопе), энцефалопатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, головокружение, дисгевзия, автономная нейропатия.
Со стороны органа зрения: нарушения зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: дизакузия (в том числе шум в ушах).
Со стороны сердца: фибрилляция сердца, аритмия, сердечная недостаточность, миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция.
Со стороны сосудов: гипотония, ортостатическая гипотензия, гипертония.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, кашель, икота.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения (в том числе кровотечения из слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, боль в области горла и глотки, гастрит, оральные изъязвления, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в том числе желудочно-кишечные и селезеночные боли), нарушения со стороны ротовой полости.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность (включая нарушение функции печени).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, дерматит, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, скелетно-мышечные боли, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек (в том числе периферический), озноб, реакция в месте введения, недомогание.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: гипербилирубинемия, изменение показателей белка, увеличение веса, снижение веса.
Нечастые нежелательные реакции (≥ 1/1000 до < 1/100):
Инфекционные и паразитарные заболевания: гепатит В, инфекция, бронхопневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.
Со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы: дисбаланс вегетативной нервной системы.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, нарушение слуха (в том числе глухота).
Со стороны сердца: сердечно-сосудистые расстройства (в том числе кардиогенный шок).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в том числе острый).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит (в том числе вызванный Clostridium difficile).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.
Описание отдельных нежелательных реакций:
Реактивация опоясывающего вируса герпеса:
Антивирусная профилактика была введена 26 % пациентов в группе М+Мл+П. Заболеваемость опоясывающим герпесом среди пациентов в группе лечения М+Мл+П составила 17% у пациентов, которым антивирусная профилактика не была введена, по сравнению с 3% пациентов, которым антивирусная профилактика была введена. Периферическая нейропатия при комбинированных схемах лечения:
Частота выявления периферической нейропатии в испытаниях, где в качестве индукционной терапии вводился бортезомиб в комбинации с дексаметазоном и дексаметазоном-талидомидом, представлена в таблице 6.
Таблица 6. Число случаев периферической нейропатии (ПН) во время индукционной терапии по токсичности и отмене лекарственного средства в связи с периферической нейропатией.
1VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон;
2VCDX = бортезомиб, дексаметазон;
3TDx = талидомид, дексаметазон;
4VCTDX - бортезомиб, талидомид, дексаметазон;
5ПН = периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает в себя термины: периферическая нейропатия, периферическая двигательная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия и полинейропатия.
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
В исследованиях LYM-3002, в котором бортезомиб вводили с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), частота периферической нейропатии в комбинированных схемах представлена в таблице 7.
Таблица 7. Число случаев периферической нейропатии в исследовании LYM-3002 по токсичности и отмене лекарственного средства в связи с периферической нейропатией.
1VcR-CAP = бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон;
2R-CHOP = ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон;
3ПН = периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает в себя предпочтительные термины: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая нейропатия, периферическая двигательная нейропатия и периферическая сенсомоторная нейропатия.
Пожилые пациенты с МКЛ
В группе VcR-CAP возраст пациентов составлял 65-74 лет (42,9 %) и ≥75 лет (10,4 %). Хотя у пациентов в возрасте ≥75 лет, как в группе VcR-CAP, так и в группе R-CHOP, переносимость была хуже, частота тяжелых нежелательных реакций в VcR-CAP группе 68 % по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.
Повторное лечение пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
В исследовании бортезомиб повторно назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, у которых был хотя бы частичный ответ на терапию, включавшую бортезомиб. Не менее, чем у 25 % пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %) и запоры (28 %). Все степени периферической нейропатии и периферическая нейропатия степени ≥ 3 наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.
Во время лечения бортезомибом наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как тошнота, диарея, запор, рвота, общая слабость, гипертермия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Множественная миелома
Очень частые нежелательные реакции (≥1/10):
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, нейропения, анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия, общая слабость, астения.
Частые нежелательные реакции (≥ 1/100 до < 1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: герпес опоясывающий (в том числе диссеминированный и офтальмологический), пневмония, вирус простого герпеса, грибковая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, лимфопения.
Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов.
Нарушение психики: расстройства и нарушения настроения, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна.
Со стороны нервной системы: двигательная нейропатия, потеря сознания (в том числе обморок), головокружения, дисгевзия, вялость (летаргия), головная боль.
Со стороны органов зрения: окологлазничный отек, снижение четкости зрения, конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: головокружение.
Со стороны сосудов: гипотония, ортостатическая гипотензия, гипертония.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения (в том числе кровотечения из слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в области горла и глотки, боль в животе (в том числе желудочно-кишечные и селезеночные боли), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: изменение активности ферментов печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, эритема, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, боль в конечностях, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек (в том числе периферический), озноб, боль, недомогание.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела.
Нечастые нежелательные реакции (≥ 1/1000 до < 1/100):
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекция, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в том числе стафилококковая), ячмень, грипп, целлюлит, катетер-ассоциированная инфекция, инфекция кожи, ушная инфекция, стафилококковая инфекция, зубная инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности. Со стороны эндокринной системы: синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса, опухоли, отсутствие прибавки в весе, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, нарушение содержания мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости.
Нарушения психики: изменение психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние.
Со стороны нервной системы: тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, мозжечковые расстройства и нарушения равновесия, потеря памяти (исключая деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия.
Со стороны органа зрения: кровоизлияние в глаз, инфекция век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, глазная боль, увеличенное слезотечение, выделения из глаз.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: дизакузия (в том числе шум в ушах), нарушение слуха (в том числе глухота), дискомфорт в области ушей.
Со стороны сердца: тампонада полости перикарда, остановка сердца, фибрилляция сердца, сердечная недостаточность, аритмия, тахикардия, учащенное сердцебиение, стенокардия, перикардит, кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия.
Со стороны сосудов: острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит, циркуляторный коллапс (в том числе гиповолемический шок), флебит, приливы, гематомы (в том числе паранефральная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в том числе окулярная).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в том числе острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, синдром заложенности дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (в том числе хронический), кровавая рвота, отек губ, желудочно-кишечные обструкции (в том числе кишечная непроходимость), дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, гингивальное кровотечение, желудочно-пищеводный рефлюкс, колиты (в том числе псевдомембранозный), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, неуточненные желудочно-кишечные расстройства, налет на языке, нарушения моторики желудочно¬кишечного тракта, нарушения со стороны слюнных желез.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит, холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: полиморфная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматиты, изменение структуры волос, петехии, экхимозы, поражение кожи, пурпура, новообразовании кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угри, волдыри, нарушение пигментации.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: подергивание мышц, отек суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы нарушения функции мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройство мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: общее физическое ухудшение состояния здоровья, отек лица, реакция в месте инъекции, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, кровоизлияние (экстравазация), осложнения, ассоциированные с катетером, изменение чувства жажды, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте инъекции.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: гипербилирубинемия, изменение показателей белка, увеличение веса, нарушения в анализе крови, повышение концентрации С-реактивного белка.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падения, контузии.
Редкие нежелательные реакции (≥ 1/10 000 до < 1/1000):
Инфекционные и паразитарные заболевания: менингит (в том числе бактериальный), вирус Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, почечно-клеточный рак, пальпируемые образования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Со стороны крови и лимфатической системы: диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, неуточненные нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, неуточненные нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, амилоидоз, аллергическая реакция с образованием иммунных комплексов III типа.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, непереносимость алкоголя, повышение аппетита.
Нарушения психики: суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное), отек головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная (автономная) нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, неуточненные когнитивные расстройства, расстройства движений, неуточненные расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Со стороны органа зрения: поражение роговицы глаза, экзофтальм, ретинит, скотома, неуточненные расстройства глаз (в том числе век), приобретенный дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (вплоть до слепоты).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, неуточненные нарушения со стороны ушей.
Со стороны сердца: фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, дисфункция сердечно-сосудистой системы (в том числе кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа «пируэт», нестабильная стенокардия, заболевания сердечных клапанов, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Со стороны сосудов: эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, венозная недостаточность, изменение окраски вен.
Со стороны органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дыхательная недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышение секреции верхних дыхательных путей, синдром раздражения горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, язва (изъязвление) желудочно-кишечного тракта и перфорация. желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушение стула.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь.
Со стороны кожи и подкожных тканей: реакция со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, затвердение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, неуточненное кожное растройство, эритроз, кожные язвы, поражение ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставный выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспалительные процессы в костно-мышечной системе и соединительной ткани, синовиальная киста.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: раздражение мочевого пузыря.
Со стороны половых органов и молочной железы: нарушения функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, боль в области малого таза, эпидидимит, изъязвления вульвы.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: аплазия, врожденный порок желудочно-кишечного тракта, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: смерть (в том числе внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа (в том числе хиатальная), нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте инъекций, болезненная чувствительность, язва, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль, ассоциированная с катетером, ощущение инородного тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: изменение содержания газов в крови, изменение электрокардиограммы (в т.ч. удлинение интервала QT), нарушение международного нормализованного соотношения, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, отклонения в идентификация вирусов и изменения серологических показателей, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, повреждения суставов, ожоги, рваные раны, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические манипуляции: активация макрофагов.
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ):
Профиль безопасности бортезомиба у 240 больных МКЛ, получавших бортезомиб в дозировке 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), по сравнению с 242 пациентами, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP], был относительно сходным. Дополнительными выявленными нежелательными реакциями, связанными с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекции гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3%). Сходная частота данных реакций в обеих группах свидетельствует, что эти нежелательные реакции не связаны только с бортезомибом. Многочисленные исследования показали, что у больных МКЛ случаи возникновения онкогематологических нежелательных реакций (нейтропении, тромбоцитопении, лейкопении, анемии, лимфопении), периферической сенсорной нейропатии, гипертонии, гипертермии, пневмонии, стоматита и нарушений волосяного покрова встречались на ≥ 5 % чаще, чем у больных с множественной миеломой.
Очень частые нежелательные реакции (≥1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения.
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение волосяного покрова.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия, усталость, астения
Частые нежелательные реакции (≥ 1/100 до < 1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис (в том числе септический шок), опоясывающий лишай (в том числе диссеминированный и офтальмологический), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, грибковая инфекция, вирус простого герпеса.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости.
Нарушения психики: расстройство и нарушение сна.
Со стороны нервной системы: нейропатия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в том числе синкопе), энцефалопатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, головокружение, дисгевзия, автономная нейропатия.
Со стороны органа зрения: нарушения зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: дизакузия (в том числе шум в ушах).
Со стороны сердца: фибрилляция сердца, аритмия, сердечная недостаточность, миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция.
Со стороны сосудов: гипотония, ортостатическая гипотензия, гипертония.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, кашель, икота.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения (в том числе кровотечения из слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, боль в области горла и глотки, гастрит, оральные изъязвления, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в том числе желудочно-кишечные и селезеночные боли), нарушения со стороны ротовой полости.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность (включая нарушение функции печени).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, дерматит, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, скелетно-мышечные боли, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек (в том числе периферический), озноб, реакция в месте введения, недомогание.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: гипербилирубинемия, изменение показателей белка, увеличение веса, снижение веса.
Нечастые нежелательные реакции (≥ 1/1000 до < 1/100):
Инфекционные и паразитарные заболевания: гепатит В, инфекция, бронхопневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.
Со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы: дисбаланс вегетативной нервной системы.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, нарушение слуха (в том числе глухота).
Со стороны сердца: сердечно-сосудистые расстройства (в том числе кардиогенный шок).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в том числе острый).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит (в том числе вызванный Clostridium difficile).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.
Описание отдельных нежелательных реакций:
Реактивация опоясывающего вируса герпеса:
Антивирусная профилактика была введена 26 % пациентов в группе М+Мл+П. Заболеваемость опоясывающим герпесом среди пациентов в группе лечения М+Мл+П составила 17% у пациентов, которым антивирусная профилактика не была введена, по сравнению с 3% пациентов, которым антивирусная профилактика была введена. Периферическая нейропатия при комбинированных схемах лечения:
Частота выявления периферической нейропатии в испытаниях, где в качестве индукционной терапии вводился бортезомиб в комбинации с дексаметазоном и дексаметазоном-талидомидом, представлена в таблице 6.
Таблица 6. Число случаев периферической нейропатии (ПН) во время индукционной терапии по токсичности и отмене лекарственного средства в связи с периферической нейропатией.
| Комбинация с дексаметазоном | Комбинация с дексаметазоном-талидомидом | |||
|
VDDx1 (N=239) |
VcDx2 (N=239) |
TDx3 (N=126) |
VcTDx4 (N=130) |
|
| Число случаев ПН5 (%) | ||||
| Все степени ПН | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ≥Степень 2 ПН | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ≥Степень 3 ПН | <1 | 5 | 0 | 5 |
| Отмена лекарственного средства по причине ПН (%) | <1 | 2 | 1 | 5 |
2VCDX = бортезомиб, дексаметазон;
3TDx = талидомид, дексаметазон;
4VCTDX - бортезомиб, талидомид, дексаметазон;
5ПН = периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает в себя термины: периферическая нейропатия, периферическая двигательная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия и полинейропатия.
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)
В исследованиях LYM-3002, в котором бортезомиб вводили с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), частота периферической нейропатии в комбинированных схемах представлена в таблице 7.
Таблица 7. Число случаев периферической нейропатии в исследовании LYM-3002 по токсичности и отмене лекарственного средства в связи с периферической нейропатией.
| VcR-CAP1 (N=240) | R-CHOP2 (N=242) | |
| Число случаев ПН3 (%) | ||
| Все степени ПН | 30 | 29 |
| ≥Степень 2 ПН | 18 | 9 |
| ≥Степень 3 ПН | 8 | 4 |
| Отмена лекарственного средства по причине ПН (%) | 2 | <1 |
2R-CHOP = ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон;
3ПН = периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает в себя предпочтительные термины: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая нейропатия, периферическая двигательная нейропатия и периферическая сенсомоторная нейропатия.
Пожилые пациенты с МКЛ
В группе VcR-CAP возраст пациентов составлял 65-74 лет (42,9 %) и ≥75 лет (10,4 %). Хотя у пациентов в возрасте ≥75 лет, как в группе VcR-CAP, так и в группе R-CHOP, переносимость была хуже, частота тяжелых нежелательных реакций в VcR-CAP группе 68 % по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.
Повторное лечение пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
В исследовании бортезомиб повторно назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, у которых был хотя бы частичный ответ на терапию, включавшую бортезомиб. Не менее, чем у 25 % пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %) и запоры (28 %). Все степени периферической нейропатии и периферическая нейропатия степени ≥ 3 наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.
Передозировка
Превышение рекомендуемой дозы более, чем в 2 раза, сопровождалось резким падением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Специфический антидот к лекарственному средству Бортезомак не известен. При передозировке следует тщательно контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания нормального уровня артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные лекарственные средства) и температуры тела.
Специфический антидот к лекарственному средству Бортезомак не известен. При передозировке следует тщательно контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания нормального уровня артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные лекарственные средства) и температуры тела.
Особые указания и меры предосторожности при применении
Зарегистрированы смертельные случаи после непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Бортезомак нельзя вводить интратекально!
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, диарея, рвота и запоры очень часто возникают при лечении бортезомибом. Нечасто сообщалось о случаях кишечной непроходимости. Пациенты, страдающие от запоров, должны находиться под пристальным наблюдением во время лечения лекарственным средством Бортезомак
Гематологическая токсичность
Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с гематологической токсичностью (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В исследованиях у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших бортезомиб, и у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), получавших лечение в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (VcR-CAP), одним из наиболее частых видов гематологической токсичности была транзиторная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов было самым низким на 11 день каждого цикла лечения бортезомибом и составило примерно 40% от исходного уровня у пациентов с множественной миеломой и 50 % у пациентов с МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой степень тяжести тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл, у 90 % пациентов количество тромбоцитов в ходе лечения снизилось до ≤ 25000/мкл.
У пациентов с МКЛ в группе лечения VcR-CAP (бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон) наблюдалась более высокая частота (56,7 % против 5,8 %) тромбоцитопении 3 степени и тяжелее по сравнению с группой, которая не получала
бортезомиб, а лечилась по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Обе группы лечения были сходными в отношении возникновения всех классов кровотечений (6,3 % в группе VcR-CAP и 5,0% в группе R-CHOP), у 1,7 % пациентов в группе VcR-CAP и у 1,2% пациентов в группе R-CHOP наблюдалось кровотечение 3 степени и выше. В группе VcR-CAP 22,5 % пациентов потребовалось переливание тромбоцитов, в группе R-CHOP – 2,9 % пациентов.
Сообщалось о желудочно-кишечном кровотечении и внутримозговом кровоизлиянии, связанных с лечением бортезомибом. Перед введением каждой дозы бортезомиба следует контролировать количество тромбоцитов. Лечение бортезомибом следует отложить, если количество тромбоцитов < 25000/мкл или, в случае комбинации с мелфаланом и преднизоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл. Потенциальная польза от лечения должна превышать потенциальные риски, особенно при тромбоцитопении средней и тяжелой степени тяжести и при наличии факторов риска кровотечений.
Следует часто контролировать общий клинический анализ крови с определением лейко-цитарной формулы, а также определять количество тромбоцитов на протяжении всего курса лечения бортезомибом. Следует рассматривать возможность переливания тромбоцитарной массы в случае клинической необходимости.
У пациентов с МКЛ наблюдалась преходящая нейтропения, обратимая между циклами лечения, без признаков кумулятивной нейтропении. Содержание нейтрофилов было максимально низким на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и, как правило, восстанавливалось до исходного уровня к следующему циклу. В исследовании LYM-3002 колониестимулирующий фактор (КСФ) был применен у 78 % пациентов в группе VcR-CAP и у 61 % пациентов в группе R-CHOP. Так как пациенты с нейтропенией подвержены повышенному риску инфекционных заболеваний, у них необходимо отслеживать появление признаков инфекции и, в случае обнаружения, незамедлительно назначать лечение. Гранулоцитарные КСФ могут применяться при гематологической токсичности в соответствии с местными руководствами. Профилактическое применение гранулоцитарных КСФ следует учитывать в случае повторного откладывания введения в цикле.
Реактивация вируса опоясывающего герпеса
У пациентов, получающих бортезомиб, следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. В исследовании III фазы у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу множественной миеломы, общая частота реактивации опоясывающего герпеса была выше у пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон, по сравнению с пациентами, которые получали мелфалан + преднизон (14% и 4% соответственно). При исследовании пациентов с МКЛ частота инфицирования вирусом опоясывающего герпеса составила 6,7 % в группе VcR-CAP и 1,2 % в группе R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (HBV)
При применении ритуксимаба в сочетании с бортезомибом у пациентов с риском инфицирования HBV всегда должен проводиться скрининг HBV до начала лечения. У носителей вируса гепатита В и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать появление клинических и лабораторных признаков активной HBV инфекции во время и после лечения бортезомибом в комбинации с ритуксимабом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Среди пациентов, получавших лечение бортезомибом, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции Джона Каннингема с неизвестной причинной обусловленностью, которые привели к ПМЛ и смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили ранее или одновременно иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев после введения первой дозы бортезомиба. Необходимо осуществлять регулярное наблюдение за пациентами на предмет появления каких-либо новых или ухудшения имеющихся неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ, и проводить дифференциальную диагностику нарушений центральной нервной системы. При подозрении на диагноз ПМЛ, должны быть начаты соответствующие диагностические мероприятия, пациенты должны быть направлены к специалисту в области ПМЛ. Если подтвержден диагноз ПМЛ, необходимо прекратить лечение бортезомибом.
Периферическая нейропатия
Лечение бортезомибом очень часто связано с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Тем не менее, были зарегистрированны случаи тяжелой моторной нейропатии при наличии или отсутствии сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась в начале лечения и достигала максимума на 5 цикле лечения.
Рекомендуется тщательно отслеживать появление у пациентов симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
Пациенты, у которых развиваются новые или усугубляются имеющиеся симптомы периферической нейропатии, должны пройти неврологическое обследование, им может потребоваться изменение дозировки, графика или пути введения. В случае нейропатии необходимо назначение под держивающей терапии и других видов лечения.
Ранний и регулярный мониторинг появления симптомов нейропатии с неврологическим обследованием должен проводиться у пациентов, получающих терапию бортезомибом в комбинации с лекарственными средствами, способными вызвать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Помимо периферической нейропатии, автономная нейропатия может способствовать возникновению некоторых нежелательных реакций: постуральной гипотонии, тяжелого запора с кишечной непроходимостью. Информация об автономной нейропатии и ее роли в появлении этих нежелательных явлений ограничена.
Судороги
Зарегистрированы нечастые случаи судорог у пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе. Требуется соблюдение особой осторожности при лечении пациентов с любыми факторами риска возникновения судорог.
Гипотония
Лечение бортезомибом часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней степени тяжести и наблюдается на протяжении всего курса лечения. Пациенты, у которых развилась ортостатическая гипотензия при лечении бортезомибом (вводимым внутривенно), не сталкивались с ортостатической гипотензией до лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии. Редко отмечались обморочные состояния. Ортостатическая/постуральная гипотония не была непосредственно связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм ее возникновения неизвестен, однако может быть связан с вегетативной (автономной) нейропатией. Вегетативная (автономная) нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугублять основное заболевание, такое как диабетическая или амилоидная нейропатия. У пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих лекарственные средства, которые могут привести к развитию гипотензии, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность при назначении лечения. Лечение ортостатической/постуральной гипотонии может включать в себя корректировку дозы антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, предобморочного состояния или обморока.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)
Сообщалось о возникновении СЗОЭ у пациентов, получающих бортезомиб. СЗОЭ является редким синдромом, часто обратимым, быстро развивающимся неврологическим состоянием, которое может сопровождаться судорогами, гипертонией, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используется нейровизуализация, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов с развивающимся СЗОЭ лечение бортезомибом следует прекратить.
Сердечная недостаточность
Сообщалось о развитии острой сердечной недостаточности или декомпенсации застойной сердечной недостаточности и/или о выявленном впервые снижении фракции выброса левого желудочка во время лечения бортезомибом. Задержка жидкости может быть фактором, предрасполагающим к развитию симптомов сердечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать пациентов с заболеваниями сердца или имеющих факторы риска.
Электрокардиографические исследования
В клинических исследованиях сообщалось о единичных случаях удлинения интервала QT. Причинно-следственная связь с бортезомибом не была установлена.
Нарушения функции легких
Наблюдались редкие случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, и синдром острой дыхательной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. Для установления возможных легочных изменений после лечения, рекомендуется сделать рентгенограмму органов грудной клетки до начала лечения.
В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (например, кашель, одышка) необходимо немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть соотношение «польза/риск» до продолжения лечения бортезомибом.
В клиническом исследовании два пациента (из 2), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом при рецидиве острого миелоидного лейкоза, скончались от синдрома острой дыхательной недостаточности в начале курса терапии, поэтому данное исследование было прекращено. Таким образом, данный режим лечения с сопутствующим введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
Почечная недостаточность
Почечные осложнения часто встречаются у пациентов с множественной миеломой. Необходимо тщательно контролировать пациентов с нарушениями функций почек.
Печеночная недостаточность
Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени; данная группа пациентов должна получать более низкие дозы бортезомиба и внимательно контролироваться на предмет появления возможного токсического действия.
Печеночные реакции
Были зарегистрированы редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов с серьезными базовыми (сопутствующими) заболеваниями, получавших лечение бортезомибом совместно с другими лекарственными средствами. Также сообщалось о таких признаках нарушения функции печени, как повышение уровней ферментов печени, гипербилирубинемия и гепатит. Данные изменения могут быть обратимы после прекращения лечения бортезомибом.
Синдром лизиса опухоли
Может наблюдаться развитие синдрома лизиса опухоли, поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом и может быстро уничтожать злокачественные клетки плазмы и клетки мантийноклеточной лимфомы (МКЛ). К пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли относятся люди с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Данная группа пациентов должна находиться под тщательным наблюдением, необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Реакции иммунокомплексного типа
Были зарегистрированы с частотой «нечасто» реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит. Применение бортезомиба следует прекратить при возникновении серьезных реакций.
С осторожностью
- нарушения функции печени средней и тяжелой степени;
- тяжелые нарушения функции почек;
- судороги или эпилепсия в анамнезе;
- обмороки;
- диабетическая нейропатия в анамнезе;
- одновременный прием гипотензивных лекарственных средств;
- обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
- запор;
- риск развития хронической сердечной недостаточности;
- одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических лекарственных средств.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, диарея, рвота и запоры очень часто возникают при лечении бортезомибом. Нечасто сообщалось о случаях кишечной непроходимости. Пациенты, страдающие от запоров, должны находиться под пристальным наблюдением во время лечения лекарственным средством Бортезомак
Гематологическая токсичность
Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с гематологической токсичностью (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В исследованиях у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших бортезомиб, и у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), получавших лечение в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (VcR-CAP), одним из наиболее частых видов гематологической токсичности была транзиторная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов было самым низким на 11 день каждого цикла лечения бортезомибом и составило примерно 40% от исходного уровня у пациентов с множественной миеломой и 50 % у пациентов с МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой степень тяжести тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл, у 90 % пациентов количество тромбоцитов в ходе лечения снизилось до ≤ 25000/мкл.
У пациентов с МКЛ в группе лечения VcR-CAP (бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон) наблюдалась более высокая частота (56,7 % против 5,8 %) тромбоцитопении 3 степени и тяжелее по сравнению с группой, которая не получала
бортезомиб, а лечилась по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Обе группы лечения были сходными в отношении возникновения всех классов кровотечений (6,3 % в группе VcR-CAP и 5,0% в группе R-CHOP), у 1,7 % пациентов в группе VcR-CAP и у 1,2% пациентов в группе R-CHOP наблюдалось кровотечение 3 степени и выше. В группе VcR-CAP 22,5 % пациентов потребовалось переливание тромбоцитов, в группе R-CHOP – 2,9 % пациентов.
Сообщалось о желудочно-кишечном кровотечении и внутримозговом кровоизлиянии, связанных с лечением бортезомибом. Перед введением каждой дозы бортезомиба следует контролировать количество тромбоцитов. Лечение бортезомибом следует отложить, если количество тромбоцитов < 25000/мкл или, в случае комбинации с мелфаланом и преднизоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл. Потенциальная польза от лечения должна превышать потенциальные риски, особенно при тромбоцитопении средней и тяжелой степени тяжести и при наличии факторов риска кровотечений.
Следует часто контролировать общий клинический анализ крови с определением лейко-цитарной формулы, а также определять количество тромбоцитов на протяжении всего курса лечения бортезомибом. Следует рассматривать возможность переливания тромбоцитарной массы в случае клинической необходимости.
У пациентов с МКЛ наблюдалась преходящая нейтропения, обратимая между циклами лечения, без признаков кумулятивной нейтропении. Содержание нейтрофилов было максимально низким на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и, как правило, восстанавливалось до исходного уровня к следующему циклу. В исследовании LYM-3002 колониестимулирующий фактор (КСФ) был применен у 78 % пациентов в группе VcR-CAP и у 61 % пациентов в группе R-CHOP. Так как пациенты с нейтропенией подвержены повышенному риску инфекционных заболеваний, у них необходимо отслеживать появление признаков инфекции и, в случае обнаружения, незамедлительно назначать лечение. Гранулоцитарные КСФ могут применяться при гематологической токсичности в соответствии с местными руководствами. Профилактическое применение гранулоцитарных КСФ следует учитывать в случае повторного откладывания введения в цикле.
Реактивация вируса опоясывающего герпеса
У пациентов, получающих бортезомиб, следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. В исследовании III фазы у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу множественной миеломы, общая частота реактивации опоясывающего герпеса была выше у пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон, по сравнению с пациентами, которые получали мелфалан + преднизон (14% и 4% соответственно). При исследовании пациентов с МКЛ частота инфицирования вирусом опоясывающего герпеса составила 6,7 % в группе VcR-CAP и 1,2 % в группе R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (HBV)
При применении ритуксимаба в сочетании с бортезомибом у пациентов с риском инфицирования HBV всегда должен проводиться скрининг HBV до начала лечения. У носителей вируса гепатита В и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать появление клинических и лабораторных признаков активной HBV инфекции во время и после лечения бортезомибом в комбинации с ритуксимабом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Среди пациентов, получавших лечение бортезомибом, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции Джона Каннингема с неизвестной причинной обусловленностью, которые привели к ПМЛ и смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили ранее или одновременно иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев после введения первой дозы бортезомиба. Необходимо осуществлять регулярное наблюдение за пациентами на предмет появления каких-либо новых или ухудшения имеющихся неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ, и проводить дифференциальную диагностику нарушений центральной нервной системы. При подозрении на диагноз ПМЛ, должны быть начаты соответствующие диагностические мероприятия, пациенты должны быть направлены к специалисту в области ПМЛ. Если подтвержден диагноз ПМЛ, необходимо прекратить лечение бортезомибом.
Периферическая нейропатия
Лечение бортезомибом очень часто связано с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Тем не менее, были зарегистрированны случаи тяжелой моторной нейропатии при наличии или отсутствии сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась в начале лечения и достигала максимума на 5 цикле лечения.
Рекомендуется тщательно отслеживать появление у пациентов симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
Пациенты, у которых развиваются новые или усугубляются имеющиеся симптомы периферической нейропатии, должны пройти неврологическое обследование, им может потребоваться изменение дозировки, графика или пути введения. В случае нейропатии необходимо назначение под держивающей терапии и других видов лечения.
Ранний и регулярный мониторинг появления симптомов нейропатии с неврологическим обследованием должен проводиться у пациентов, получающих терапию бортезомибом в комбинации с лекарственными средствами, способными вызвать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Помимо периферической нейропатии, автономная нейропатия может способствовать возникновению некоторых нежелательных реакций: постуральной гипотонии, тяжелого запора с кишечной непроходимостью. Информация об автономной нейропатии и ее роли в появлении этих нежелательных явлений ограничена.
Судороги
Зарегистрированы нечастые случаи судорог у пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе. Требуется соблюдение особой осторожности при лечении пациентов с любыми факторами риска возникновения судорог.
Гипотония
Лечение бортезомибом часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней степени тяжести и наблюдается на протяжении всего курса лечения. Пациенты, у которых развилась ортостатическая гипотензия при лечении бортезомибом (вводимым внутривенно), не сталкивались с ортостатической гипотензией до лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии. Редко отмечались обморочные состояния. Ортостатическая/постуральная гипотония не была непосредственно связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм ее возникновения неизвестен, однако может быть связан с вегетативной (автономной) нейропатией. Вегетативная (автономная) нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугублять основное заболевание, такое как диабетическая или амилоидная нейропатия. У пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих лекарственные средства, которые могут привести к развитию гипотензии, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность при назначении лечения. Лечение ортостатической/постуральной гипотонии может включать в себя корректировку дозы антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, предобморочного состояния или обморока.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)
Сообщалось о возникновении СЗОЭ у пациентов, получающих бортезомиб. СЗОЭ является редким синдромом, часто обратимым, быстро развивающимся неврологическим состоянием, которое может сопровождаться судорогами, гипертонией, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используется нейровизуализация, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов с развивающимся СЗОЭ лечение бортезомибом следует прекратить.
Сердечная недостаточность
Сообщалось о развитии острой сердечной недостаточности или декомпенсации застойной сердечной недостаточности и/или о выявленном впервые снижении фракции выброса левого желудочка во время лечения бортезомибом. Задержка жидкости может быть фактором, предрасполагающим к развитию симптомов сердечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать пациентов с заболеваниями сердца или имеющих факторы риска.
Электрокардиографические исследования
В клинических исследованиях сообщалось о единичных случаях удлинения интервала QT. Причинно-следственная связь с бортезомибом не была установлена.
Нарушения функции легких
Наблюдались редкие случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, и синдром острой дыхательной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. Для установления возможных легочных изменений после лечения, рекомендуется сделать рентгенограмму органов грудной клетки до начала лечения.
В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (например, кашель, одышка) необходимо немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть соотношение «польза/риск» до продолжения лечения бортезомибом.
В клиническом исследовании два пациента (из 2), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом при рецидиве острого миелоидного лейкоза, скончались от синдрома острой дыхательной недостаточности в начале курса терапии, поэтому данное исследование было прекращено. Таким образом, данный режим лечения с сопутствующим введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
Почечная недостаточность
Почечные осложнения часто встречаются у пациентов с множественной миеломой. Необходимо тщательно контролировать пациентов с нарушениями функций почек.
Печеночная недостаточность
Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени; данная группа пациентов должна получать более низкие дозы бортезомиба и внимательно контролироваться на предмет появления возможного токсического действия.
Печеночные реакции
Были зарегистрированы редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов с серьезными базовыми (сопутствующими) заболеваниями, получавших лечение бортезомибом совместно с другими лекарственными средствами. Также сообщалось о таких признаках нарушения функции печени, как повышение уровней ферментов печени, гипербилирубинемия и гепатит. Данные изменения могут быть обратимы после прекращения лечения бортезомибом.
Синдром лизиса опухоли
Может наблюдаться развитие синдрома лизиса опухоли, поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом и может быстро уничтожать злокачественные клетки плазмы и клетки мантийноклеточной лимфомы (МКЛ). К пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли относятся люди с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Данная группа пациентов должна находиться под тщательным наблюдением, необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Реакции иммунокомплексного типа
Были зарегистрированы с частотой «нечасто» реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит. Применение бортезомиба следует прекратить при возникновении серьезных реакций.
С осторожностью
- нарушения функции печени средней и тяжелой степени;
- тяжелые нарушения функции почек;
- судороги или эпилепсия в анамнезе;
- обмороки;
- диабетическая нейропатия в анамнезе;
- одновременный прием гипотензивных лекарственных средств;
- обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
- запор;
- риск развития хронической сердечной недостаточности;
- одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических лекарственных средств.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %) не ожидается изменения общего распределения лекарственного средства у лиц с низкой активностью данного фермента. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с активным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно, показало увеличение средних значений AUC в среднем на 35 % (С190 % (1,032 до 1,772)) (на основе данных, полученных от 12 пациентов). Поэтому пациентов следует тщательно наблюдать при применении бортезомиба в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир).
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с активным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно, не показало существенного влияния на фармакокинетику на основе данных, полученных от 17 пациентов.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином (активным индуктором CYP3A4) на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно, показало снижение средних значений AUC для бортезомиба на 45 % (на основе данных, полученных от 6 пациентов). Таким образом, одновременное применение бортезомиба с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой) не рекомендуется, так как эффективность может быть снижена.
В исследовании оценивали эффект дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно. Исходя из результатов, не выявлено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба (на основе данных, полученных от 7 пациентов).
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно, показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 % (данные от 21 пациента). Это изменение не считается клинически значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. Пациентам, проходящим лечение бортезомибом и принимающим пероральные противодиабетические лекарственные средства, может потребоваться тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы противодиабетических лекарственных средств.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с активным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно, не показало существенного влияния на фармакокинетику на основе данных, полученных от 17 пациентов.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином (активным индуктором CYP3A4) на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно, показало снижение средних значений AUC для бортезомиба на 45 % (на основе данных, полученных от 6 пациентов). Таким образом, одновременное применение бортезомиба с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой) не рекомендуется, так как эффективность может быть снижена.
В исследовании оценивали эффект дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно. Исходя из результатов, не выявлено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба (на основе данных, полученных от 7 пациентов).
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон на фармакокинетику бортезомиба, вводимого внутривенно, показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 % (данные от 21 пациента). Это изменение не считается клинически значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. Пациентам, проходящим лечение бортезомибом и принимающим пероральные противодиабетические лекарственные средства, может потребоваться тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы противодиабетических лекарственных средств.
Фертильность, беременность и грудное вскармливание
Контрацепция у мужчин и женщин
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Беременность
Клинические данные относительно применения бортезомиба во время беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба не был полностью исследован.
В доклинических исследованиях бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное/фетальное развитие крыс и кроликов при введении самых высоких переносимых материнских доз. Исследования на животных, позволяющие определить влияние бортезомиба на течение родов и послеродовое развитие, не проводились. Применение бортезомиба во время беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Не известно, выделяется ли бортезомиб с грудным молоком. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакции во время лечения бортезомибом грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Не проводились исследования влияния бортезомиба на фертильность.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Беременность
Клинические данные относительно применения бортезомиба во время беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба не был полностью исследован.
В доклинических исследованиях бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное/фетальное развитие крыс и кроликов при введении самых высоких переносимых материнских доз. Исследования на животных, позволяющие определить влияние бортезомиба на течение родов и послеродовое развитие, не проводились. Применение бортезомиба во время беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Не известно, выделяется ли бортезомиб с грудным молоком. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакции во время лечения бортезомибом грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Не проводились исследования влияния бортезомиба на фертильность.
Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
По 3,5 мг активного вещества во флаконах из бесцветного стекла вместимостью 10мл, укупоренных серой резиновой пробкой диаметром 13 мм и отщелкивающейся крышечкой из синей пластмассы. Каждый флакон помещают в пластиковый контейнер и упаковывают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. После разведения раствор следует использовать немедленно. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту врача.
Информация о производителе (заявителе)
СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь, Витебская область г.п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3, 211361
Тел./факс: +375213163164
Е-мейл: info@nativita.com
Информацию о нежелательных реакциях направлять на электронный адрес: pv@nativita.com
Информация о производителе (заявителе)
СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь, Витебская область г.п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3, 211361
Тел./факс: +375213163164
Е-мейл: info@nativita.com
Информацию о нежелательных реакциях направлять на электронный адрес: pv@nativita.com
