Бортезомак: инструкция по применению

Белый или почти белый лиофилизированный брикет, порошок или брикет с порошком;

На один флакон:
Активное вещество: бортезомиб – 3,5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол – 25 мг.

Прочие противоопухолевые средства.
Код АТХ: L01XX32.

Фармакодинамика
Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При последующем введении лекарственного средства максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89-120 – для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч. После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание его с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %.
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

- множественная миелома
- мантийноклеточная лимфома

Лечение должно осуществляться под наблюдением квалифицированного и имеющего опыт в использовании химиотерапевтических лекарственных средств врача. Бортезомак должен применяться только квалифицированным медперсоналом.
Бортезомак применяется для внутривенного введения. Бортезомак не следует применять другими способами.
Интратекальное применение может привести к летальному исходу.
Внутривенное введение
Восстановленный раствор Бортезомак 3,5 мг вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Бортезомака должно пройти не менее 72 часов.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое одного флакона лекарственного средства Бортезомак восстанавливается 3,5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. После восстановления каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачен и бесцветен. Восстановленный раствор должен быть проверен визуально на наличие механических включений и изменение цвета до введения. При обнаружении изменения цвета или при наличии механических включений восстановленный раствор не должен применяться и должен быть утилизирован.
Дозировка для лечения прогрессирующей множественной миеломы (пациенты, которые ранее прошли по крайней мере 1 цикл лечения)
Монотерапия
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается курсом лечения. Рекомендуется назначать 2 цикла лечения бортезомибом с последующим подтверждением полной ремиссии. Пациентам с откликом на терапию, у которых не подтверждена полная ремиссия, рекомендуется назначать суммарно 8 циклов терапии бортезомибом. Должен быть перерыв не менее 72 часа между последовательными дозами бортезомиба.
Корректировка дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии
Лечение бортезомибом следует прекратить в случае возникновения у пациентов признаков негематологической токсичности 3 степени или гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатии. После того, как симптомы токсичности устранены, лечение бортезомибом может быть начато повторно в дозе, уменьшенной на 25% (1,3 мг/м² снижается до 1,0 мг/м²; 1,0 мг/м² снижается до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не устранены или токсичность рецидивирует при самой низкой дозе, следует рассмотреть возможность прекращения лечения бортезомибом, если польза от данного лечения не превышает риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
Пациентам, которые испытывают нейропатическую боль и/или периферическую нейропатию, связанную с применением бортезомиба, дозировка должна назначаться в соответствии с таблицей 1. Пациентов с уже существующей тяжелой формой нейропатии лечение бортезомибом может быть назначено только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемые* изменения дозировки при нейропатии, связанной с бортезомибом

Тяжесть нейропатии	Коррекция доз
Степень 1 (без симптомов; потеря глубоких рефлексов сухожилий или парестезии) без болевого синдрома или потери функции	Нет
Степень 1 с болевым синдромом или Степень 2 (умеренные симптомы; нарушение функции, но не повседневной активности)	Снижают дозу Бортезомака до 1,0 мг/м2 или Изменяют режим дозирования 1,3 мг/м2 Бортезомака до одного раза в неделю
Степень 2 с болевым синдромом или Степень 3 (тяжелые симптомы; нарушение повседневной активности)	Приостанавливают лечение Бортезомаком до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновляют лечение Бортезомаком и снижают дозу до 0,7 мг/м2 один раз в неделю.
Степень 4 (опасные для жизни состояния, требующие неотложной помощи) и/или тяжелая автономная нейропатия.	Прекращают лечение Бортезомаком

* На основе изменения дозировки в Фазе II и III в ходе многочисленных исследований миеломы и пострегистрационного опыта применения. Классификация на основе Общих критериев токсичности Национального института рака; Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений, том 4.0.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксирубицином
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла. Этот 3-недельный период считается циклом лечения.
Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции бортезомиба.
Можно проводить до 8 циклов данной комбинированной терапии, пока у пациентов не наблюдается прогрессирования и пока они переносят лечение. Пациенты, достигающие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после первого подтверждения полной ремиссии, даже если это требует более 8 циклов терапии. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 курсов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно переносится и у них продолжается реакция на лечение.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Комбинация с дексаметазоном
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон принимают перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни цикла лечения бортезомибом.
Пациенты, у которых есть отклик на терапию или стабилизация заболевания после 4 циклов комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию, но не более 4 дополнительных циклов.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Корректировка дозы комбинированной терапии пациентов с прогрессирующей множественной миеломой
Для корректировки дозы Бортезомака при комбинированной терапии следует соблюдать рекомендации по изменению доз, как описано для монотерапии.
Дозировка для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации кроветворных стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном
Бортезомак вводят с помощью внутривенной инъекции в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми перорально, как показано в таблице 2. Циклом лечения считается 6-ти недельный период. Во время циклов 1-4 Бортезомиб вводят два раза в неделю в дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32. На протяжении циклов 5-9 бортезомиб вводят один раз в неделю в дни 1, 8, 22 и 29. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон принимают перорально в дни 1, 2, 3 и 4 первой недели каждого цикла терапии бортезомибом.
Проводят 9 циклов данной комбинированной терапии.
Таблица 2. Рекомендации по назначению бортезомиба в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бортезомак дважды в неделю (1-4 курсы)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 мг/м2)	День    --        --      День 1                           4	День  День  8       11	отдых	День  День  22      25	День  День 29       32	отдых
М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2)	День  День  День  День 1       2         3      4	--       --	отдых	--       --	--       --	отдых
Бортезомак один раз в неделю (5-9 курсы)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 мг/м2)	День     --        --        --     1	День 8	отдых	День 22	День 29	отдых
М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2)	День  День  День  День 1       2        3          4	--	отдых	--	--	отдых

Vc = Бортезомак; М = мелфалан; Р = преднизон
Корректировка дозы во время лечения и повторного начала лечения комбинированной терапией с мелфаланом и преднизоном
До начала нового цикла терапии:
• содержание тромбоцитов должно быть ≥70×10⁹/л, а абсолютное число нейтрофилов – ≥1,0×10⁹/л;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Корректировка дозы в последующих курсах комбинированной терапии бортезомибом с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Корректировка дозы или отмена
Гематологическая токсичность во время цикла терапии
Если в предыдущем цикле наблюдалась длительная нейтропения 4 степени или тромбоцитопения, или тромбоцитопения с кровотечением	Следует уменьшить дозу мелфалана на 25 % во время следующего цикла
Если количество тромбоцитов ≤30×109/л или абсолютное число нейтрофилов ≤0,75×109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Лечение бортезомибом следует отложить
Если несколько доз бортезомиба в цикле откладываются (>3 доз при введении 2 раза в неделю или >2 доз при введении 1 раз в неделю)	Доза бортезомиба должна быть уменьшена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологическая токсичность ≥3 степени	Лечение бортезомибом следует отложить до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. За­тем курс бортезомиба может быть возобновлен в дозе, сниженной на 1 ступень (от 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или от 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Дополнительная информация о мелфалане и прднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных средств.
Дозировка для ранее не получавших лечения пациентов с множественной миеломой, которые являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Бортезомак вводят с помощью внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 21-дневном цикле лечения. Этот 3-недельный период считается курсом лечения. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Дексаметазон принимают перорально в дозе 40 мг на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 день цикла терапии бортезомибом.
Проводят четыре цикла такой комбинированной терапии.
Корректировка дозы для пациентов, подходящих для трансплантации
Для корректировки дозы бортезомиба при комбинированной терапии следует соблюдать рекомендации по изменению доз, как описано для монотерапии.
В случае развития токсичности при применении бортезомиба в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы этих лекарственных средств в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях по применению данных лекарственных средств.
Дозировка для пациентов, ранее не получавших лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ)
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP)
Бортезомак вводят путем внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11, после чего следует 10-дневный период отдыха в дни 12-21. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется 6 циклов лечения бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще два дополнительных цикла терапии бортезомибом. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.
Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м².
Преднизон принимают перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла терапии бортезомибом.
Корректировка дозы во время терапии пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)
До начала нового цикла терапии:
• содержание тромбоцитов должно составлять ≥100 000 клеток/мкл, а абсолютное число нейтрофилов - ≥1 500 клеток/мкл;
• содержание тромбоцитов должно составлять ≥75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией;
• гемоглобин ≥ 8 г/дл;
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Лечение бортезомибом следует прекратить в случае возникновения у пациента признаков гематологической токсичности 3 степени и выше или любого негематологического токсического эффекта 3 степени и выше, за исключением нейропатии.
Информация о корректировке дозы представлена в таблице 4.
Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (КСФ) могут применяться при гематологической токсичности в соответствии с местными руководствами.
Профилактическое применение гранулоцитарных КСФ следует учитывать при повторном пропуске введения в цикле. Необходимо учитывать возможность переливания тромбоцитов, если это является клинически приемлемым.
Таблица 4. Корректировка дозы во время лечения пациентов, ранее не получавших лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ)

Токсичность	Корректировка доз или отмена лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения 3 степени с лихорадкой, Нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов <10000 клеток/мкл	Лечение бортезомибом следует отложить на срок до двух недель до тех пор, пока у пациента не будет абсолютное число нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл. • Если токсичность не была устранена после приостановки лечения бортезомибом, как указано выше, терапию следует прекратить. • Если токсичность устранена, т.е. у пациента абсолютное число нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и содержание тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл, введение бортезомиба может быть возобновлено в дозе, уменьшенной на 1 ступень (от 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или от 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
Если содержание тромбоцитов составляет < 25000 клеток/мкл или абсолютное число нейтрофилов < 750 клеток/мкл в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня каждого цикла)	Лечение бортезомибом следует отложить
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, связанная с бортезомибом	Лечение бортезомибом следует отложить до тех пор, пока не будут устранены симптомы токсичности до 2 степени или ниже. Затем лечение бортезомибом может быть возобновлено в дозировке, уменьшенной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанных с применением бортезомиба, следует продолжать лечение и/или изменить дозировку бортезомибом в соответствии с таблицей 1.

В случае развития токсичности при применении бортезомиба в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы этих лекарственных средств в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях по применению данных лекарственных средств.
Пациенты пожилого возраста
Нет оснований полагать, что корректировка дозы необходима пациентам старше 65 лет. Отсутствуют исследования по применению бортезомиба у пожилых пациентов, ранее не проходивших терапию множественной миеломы, которым могут быть назначены высокие дозы химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Поэтому для данной группы пациентов нет рекомендаций по дозировке.
В рамках исследования среди пациентов, ранее не проходивших терапию МКЛ, 42,9 % и 10,4 % пациентов, подвергшихся воздействию бортезомиба, находились в возрастном диапазоне 65-74 лет и ≥ 75 лет соответственно. У пациентов в возрасте ≥75 лет обе схемы лечения, как VcR-CAP, так и R-CHOP, переносились хуже.
Печеночная недостаточность
Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени не требуется корректировка дозы. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной или тяжелой степени терапию бортезомибом следует начинать при пониженной дозе (0,7 мг/м² на инъекцию) в течение первого цикла терапии, а последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или дальнейшее ее снижение до 0,5 мг/м может быть рассмотрено на основе ее переносимости пациентами (Таблица 5).
Таблица 5. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба для пациентов с нарушением функции печени

Степень тяжести нарушений функции печени*	Уровень билирубина	Активность ACT1	Изменение начальной дозировки
Легкая	≤ 1,0×ВГН2	>ВГН	Не требуется
	> 1,0× - 1,5×ВГН	Любая	Не требуется
Средняя	> 1,5× - 3×ВГН	Любая	Следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотрет возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
Тяжелая	> 3×ВГН	Любая

¹ACT = аспартатаминотрансфераза;
²ВГН = верхняя граница нормы.
* На основе классификации рабочей группы по функциональной недостаточности органов Национального института рака печеночная недостаточность делится на следующие категории: легкую, среднюю, тяжелую.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность легкой и средней степени (клиренс креатинина СrСl>20 мл/мин/1,73 м²) не оказывает влияния на фармакокинетику бортезомиба, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Неизвестно, изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени, не находящихся на диализе (СrСl<20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может привести к снижению концентрации бортезомиба, то лекарственное средство следует вводить после данной процедуры.
Детский возраст
Безопасность и эффективность бортезомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Правила приготовления и введения лекарственного средства
Бортезомак является противоопухолевым лекарственным средством. При приготовлении и обращении с лекарственным средством следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Бортезомак нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.
Восстановленный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае если лекарственное средство не было использовано незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.
Утилизация
Бортезомак предназначен для одноразового использования. Любой неиспользованный лекарственный раствор или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями к утилизации цитостатиков.