Атосан: инструкция по применению

1 флакон (0,9 мл раствора) содержит:

активное вещество: атозибан (в виде атозибана ацетата) 6,75 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, 1М хлористоводородная кислота до pH 4,5, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.

Прочие средства, применяемые в гинекологии.

Код ATX: G02CX01.

Фармакодинамика

Атозибан - синтетический пептид ([Мра¹, В-Туr(Еt)², Тhr⁴, Оrn⁸]-окситоцин). Связываясь с рецепторами окситоцина человека, он является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект последнего. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (менее 4 сокращений в час) в течение 12 часов.

Клинические исследования

В клиническое исследование фазы III (САР-001) было включено 742 женщины с преждевременными родами на 23-33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и получали атозибан или β -адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования) для снижения родовой деятельности.

Первичная конечная точка - доля женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токолитических препаратов в течение 7 дней с момента начала лечения.

Вторичная конечная точка - число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 ч после начала лечения.

Средний срок беременности на момент родов составил 35,6±3,9 и 35,3±4,2 недели у женщин, применявших атозибан и 0-адреномиметики, соответственно (р=0,37).

Исследование показало, что у 59,6% (п=201) и 47,7% (п=163) беременных женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики (р=0,0004), соответственно, были остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных результатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недостаточной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата (р=0,0003) чаще встречались в группе применения атозибана (п=48, 14,2%), нежели в группе, получавшей β -адреномиметики (п=20, 5,8%).

Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (остановка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24-28 неделях беременности, принимавших атозибан или β-адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (п=129 пациентов).

В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением 0-адреномиметиков.

Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30%), так же как и длительность пребывания на искусственной вентиляции легких. Средний вес новорожденного составил 2491±813 г в группе применения атозибана и 2461±831 г в группе применения Р-адреномиметиков (р=О,58). Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако, на основании имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов не представляется возможным.

Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования III фазы, 73 беременные женщины получили 1 повторный курс лечения, 8 женщин - 2 повторных курса, 2 женщины - 3 повторных курса.

При проведении плацебо-контролируемого клинического исследования уровень перинатальной смертности составил 5/295 (1,7%) в группе пациенток, принимавших плацебо, и 15/288 (5,2%) в группе пациенток, принимавших атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафиксированы на 20-24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20-24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана - 19 пациенток, плацебо - 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7% в группе плацебо, 1,5% - в группе атозибана).

В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффективность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оценивалась.

Фармакокинетика

У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 часов), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объем распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.

Распределение

В случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6-12 часов), устойчивая концентрация в плазме достигалась в течение 1 часа после начала инфузии (в среднем 442±73 нг/мл в интервале 298-533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями начального (tа) и конечного (tр) периода полувыведения 0,21 ±0,01 и 1,7±0,3 часа соответственно. Среднее значение клиренса - 41,8 ± 8,2 л/ч. Среднее значение объема распределения составляет 18,3 ± 6,8 л.

Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46% до 48 %.

Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и в организме матери составляет 0,12.

Метаболизм

В плазме крови и моче человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита Ml и концентрации атозибана в плазме крови составляет 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после ее прекращения соответственно. Неизвестно, накапливается ли Ml в тканях. Основной метаболит Ml приблизительно в 10 раз слабее, чем атозибан, угнетает вызванные окситоцином сокращения матки in vitro. Метаболит Ml проникает в грудное молоко (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома Р450 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше, чем концентрация М1. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.

Особые группы пациенток

Опыт применения атозибана при лечении пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени следует применять атозибан с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Атозибан применяется при угрозе преждевременных родов у беременных в следующих случаях:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой 4 и более раз в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см у нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%;
• срок беременности от 24 до 33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений у плода.