Арикстра: инструкция по применению

Прозрачный или почти прозрачный, бесцветный раствор.

Антитромботическое средство.

Код ATX: В01АХ05.

Механизм действия

Фондапаринукс натрия является синтетическим и селективным ингибитором активированного фактора X (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса натрия является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (AT III). Избирательно связываясь с AT III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную способность AT III нейтрализовать фактор Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает коагуляционный каскад и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не обладает действием на тромбоциты.

Анти-Ха активность. Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса натрия определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Ха-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Ха активности может быть использован только фондапаринукс натрия, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса натрия в мг калибровочного фондапаринукса/литр.

Фармакодинамика

В дозе 2,5 мг фондапаринукс натрия не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное трпмбапластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) в плазме крови, ни на время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако были получены редкие спонтанные сообщения об удлинении АЧТВ при употреблении фондапаринукса натрия в дозировке 2,5 мг.

Фондапаринукс натрия не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией II типа.

Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения фондапаринукс натрия полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100%). При однократном подкожном введении 2,5 мг фондапаринукса натрия молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (средняя С_мах=0,34 мг/л) достигалась через 2 часа после введения дозы. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной максимальной концентрации, достигались через 25 минут после введения.

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг подкожно. При однократном введении в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1,3 раза значений С_mах и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия в состоянии равновесия у больных, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших препарат «Арикстра» подкожно в дозе 2,5 мг в сутки, были: С_mах - 0,39 мг/л (31%), t_mах - 2,8 час (18%) и С_min - 0,14 мг/л (56%). У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава, равновесные концентрации фондапаринукса натрия были: С_mах - 0,50 мг/л (32%), C_min - 0,19 мг/л (58%).

Распределение

У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при внутривенном или подкожном введении, в основном, распределяется в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся объем распределения в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7-11 л. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (98,6-97,0%) и специфически связывается с антитромбином III (AT III). Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, или эритроцитами незначительно.

Метаболизм

In vivo метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, поскольку большая часть введенной дозы препарата выводится в неизменном виде с мочой у пациентов с нормальной функцией почек.

Выведение

Фондапаринукс натрия выводится почками в неизменном виде. У здоровых лиц 64-77% одной дозы препарата, введенной подкожно или внутривенно, выводится с мочой в течение 72 часов. Период полувыведения (Т_1/2) составляет около 17 часов у молодых здоровых лиц, и около 21 часа - у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек среднее значение клиренса фондапаринукса натрия составляет 7,82 мл/мин.

Особые группы больных

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение фондапаринукса натрия происходит медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, так как он в основном выводится почками в неизменном виде. У пациентов, получающих профилактическое лечение после операций по поводу перелома бедра или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия на 25% ниже у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), на 40% ниже у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующие окончательные периоды полувыведения составляют 29 часов при умеренной и 72 часа при тяжелой формах почечной недостаточности.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

В фармакокинетической модели использовались данные пациентов, получавших фондапаринукс натрия, перенесших «большие» ортопедические операции на нижних конечностях, в том числе пациентов с клиренсом креатинина менее 23,5 мл/мин. В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с клиренсом креатинина менее 23,5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что Длительность действия фондапаринукса натрия у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 30 мл/мин в дозировке 1,5 мг в сутки или 2,5 мг через день соответствует таковой у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-80 мл/мин), получающих 2,5 мг в сутки.

Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, препарат «Арикстра» не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Считается, что концентрация свободного фондапаринукса натрия в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы нет необходимости. После однократного подкожного введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью), С_mах и AUC снижались на 22-39% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса натрия в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса натрия почками. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась.

Дети:

Применение фондапаринукса не рекомендовано у детей младше 17 лет, так как данных о безопасности и эффективности не достаточно.

Пациенты пожилого возраста

Выведение фондапаринукса натрия у пациентов в возрасте старше 75 лет замедляется. В исследовании при введении фондапаринукса натрия в дозе 2,5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома бедра или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса натрия был приблизительно на 25% меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет.

Пол

При коррекции дозы по массе тела не было обнаружено различий между полами.

Раса

Запланированных исследований фармакокинетических различий не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц европеоидной расы. Аналогично, не наблюдали различий в клиренсе фондапаринукса натрия между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.

Масса тела

У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса натрия снижен приблизительно на 30%.

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся «большим» ортопедическим операциям нижних конечностей, таким как при:

- переломе бедра, включая длительную профилактику в послеоперационном периоде;
- операции по замещению коленного сустава;
- операции по замещению тазобедренного сустава.

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений.

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания.

• Лечение острого коронарного синдрома, выраженного как:

- нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, с целью предотвращения инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии;
- инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионной терапии.

• Лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.