Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активные вещества:
Эстрадиол, в виде эстрадиола гемигидрата 1,0 мг; дроспиренон 2 мг.
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат - 48,2 мг, крахмал кукурузный - 14,4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 9,6 мг, повидон К25 - 4 мг, магния стеарат - 0,8 мг, гипромеллоза - 1,0112 мг, макрогол 6000 - 0,2024 мг, тальк - 0,2024 мг, титана диоксид Е171 - 0,5438 мг, краситель железа оксид красный Е172 - 0,0402 мг.
Описание
Круглые, двояковыпуклые, серовато-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «DL» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Прогестагены в комбинации с эстрогенами.
Код АТХ G03FA17
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эстрадиол
Препарат Анжелик® содержит синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу. Используется для компенсации снижения выработки эстрогена у женщин в период менопаузы, облегчая менопаузальные симптомы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы после менопаузы или удаления яичников.
Дроспиренон
Дроспиренон (ДРСП) - это синтетический прогестаген.
Так как эстрогены стимулируют рост эндометрия, в отсутствие сдерживающих факторов это может повысить риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена снижает, однако не исключает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с неудаленной маткой.
Дроспиренон проявляет альдостерон - антагонистическое действие. Как следствие, ожидается повышенное выведение натрия и воды, а также пониженное выведение калия.
В ходе исследований на животных дроспиренон не проявил эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.
Информация по клиническим исследованиям
Облегчение симптомов дефицита эстрогена и кровотеченияОблегчение менопаузальных симптомов наступает в первые несколько недель с момента начала терапии.
Аменорея наблюдалась у 73% женщин в 10-12 месяцы терапии. Межменструальное кровотечение и/или кровянистые выделения из влагалища отмечались у 59% женщин в первые 3 месяца, а также у 27% пациенток в 10-12 месяцы терапии.
Профилактика остеопорозаДефицит эстрогена в менопаузе сопровождается усиленным ремоделированием кости и снижением ее массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность кости (МПК) зависит от дозы. Эффективная защита достигается при непрерывной терапии. После отмены ЗГТ темпы снижения рарефикации костной ткани становятся идентичны показателям у нелеченных женщин.
Данные исследования WHI и исследований с мета-анализом показали, что ЗГТ только эстрогенами или в комбинации с прогестагеном - у здоровых женщин - снижает риск переломов бедра, позвоночника, а также других остеопоротических переломов. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой минеральной плотностью кости и/или тяжелым остеопорозом, однако подтверждающие это данные ограничены. Через 2 года применения препарата Анжелик®, минеральная плотность кости бедра возрастала на 3,96 +/- 3,15% (среднее значение +/- СО) у пациенток с нарушением остеогенеза и 2,78 +/- 1,89% (среднее значение +/- СО) у женщин без такой проблемы. Процент женщин, у которых сохранилась или увеличилась МПК бедра в ходе лечения, составил 94,4% при нарушении остеогенеза и 96,4% при здоровой кости.
Препарат Анжелик® также оказывал действие на МПК поясничного отдела позвоночника. У пациенток с нарушением остеогенеза прирост за 2 года составил 5,61 +/- 3,34% (среднее значение +/- СО), у здоровых женщин - 4,92+/- 3,02% (среднее значение +/- СО). У 100 % женщин с нарушением остеогенеза в ходе лечения сохранилась или увеличилась МПК поясничного отдела позвоночника. Для женщин без проблем с костью данный показатель составил 96,4%.
Антиминералокортикоидная активностьДросперинон обладает альдостерон-антагонистическими свойствами, что может привести к снижению артериального давления у женщин, страдающих гипертензией. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у женщин с гипертензией в период после наступления менопаузы, которые проходили терапию препаратом Анжелик® (n=123) в течение 8 недель, отмечалось снижение систолического/диастолического давления (показатели манжеты во время визита по сравнению с исходным уровнем -12/-9 мм. рт. ст.; скорректировано на эффект плацебо - 3/-4 мм рт. Ст.; амбулаторное измерение давления через 24 часа по сравнению с исходным уровнем - -5/-3 мм рт. ст., скорректировано на эффект плацебо -3/-2 мм рт. ст.).
Препарат Анжелик® не предназначен для лечения гипертензии. Женщины с гипертензией должны проходить лечение в соответствии с руководствами по лечению гипертензии.
Фармакокинетика
Дроспиренон
АбсорбцияПосле перорального введения дроспиренон быстро и полностью абсорбируется. Пиковые сывороточные уровни, составляющие около 21,9 нг/мл, достигаются через 1 час после однократного приема. При многократном приеме максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл достигается примерно через 10 дней. Абсолютная биодоступность составляет 76- 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность.
РаспределениеПосле перорального введения сывороточные уровни дроспиренона снижаются в две фазы, характеризующиеся средним периодом полувыведения около 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероиды (ГСК). Только 3-5% от общих сывороточных концентраций препарата выявляется в виде свободного стероида. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7-4,2 л/кг.
МетаболизмПосле перорального введения дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основными метаболитами в плазме крови являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся путем открытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся в результате восстановления и последующего сульфатирования. Оба основных метаболита являются фармакологически неактивными. В незначительном количестве дроспиренон метаболизируется цитохромом CYP3А4.
ВыведениеСкорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг, с межсубъектной вариабельностью около 25%. Дроспиренон в неизмененной форме выводится в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и с мочой, скорость выведения составляет около 1,2-1,4. Период полувыведения метаболитов равняется приблизительно 40 часам.
Условия равновесного состояния и линейностьПосле ежедневного перорального приема препарата Анжелик® концентрации дроспиренона достигают равновесного состояния примерно через 10 дней. Сывороточные уровни дроспиренона аккумулируются с коэффициентом около 2-3 как следствие отношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования. В равновесном состоянии средние сывороточные уровни дроспиренона колеблются в диапазоне 14-36 нг/мл. Фармакокинетика дроспиренона дозопропорциональна в интервале дозирования от 1 до 4 мг.
Эстрадиол
АбсорбцияПосле перорального введения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. При абсорбции и первом прохождении через печень эстрадиол подвергается обширному метаболизму, в результате чего абсолютная биодоступность эстрогена при пероральном приеме снижается до 5% от дозы. Максимальные концентрации около 22 пг/мл были достигнуты через 6-8 часов после однократного перорального введения препарата Анжелик®. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола по сравнению с приемом препарата натощак.
РаспределениеПосле перорального введения препарата Анжелик® в течение 24 часов наблюдаются лишь постепенно изменяющиеся сывороточные уровни эстрадиола. Ввиду большого пула циркулирующих сульфатов эстрогенов и глюкуронидов, с одной стороны, и кишечнопеченочной рециркуляции, с другой стороны, конечный период полураспада эстрадиола является составным параметром, зависящим от всех этих процессов, и находится в диапазоне около 13-20 часов после перорального введения.
Эстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически - с ГСПГ. Только 1-2% циркулирующего эстрадиола находится в виде свободного стероида, 40- 45% связано с ГСПГ. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.
МетаболизмЭстрадиол быстро метаболизируется, и, помимо эстрона и сульфата эстрона, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Эстрон и эстриол известны как фармакологически активные метаболиты эстрадиола; в достаточных концентрациях в плазме крови обнаруживается только эстрон. Уровни эстрона в сыворотке примерно в 6 раз выше уровней эстрадиола. Сывороточные концентрации конъюгатов эстрона примерно в 26 раз выше соответствующих концентраций свободного эстрона.
ВыведениеМетаболический клиренс составляет примерно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью, период полувыведения составляет около 1 суток.
Условия равновесного состоянияПосле ежедневного перорального введения препарата Анжелик® концентрации эстрадиола достигают равновесного состояния через 5 дней. Сывороточные концентрации эстрадиола повышаются примерно в 2 раза. При пероральном приеме эстрадиол индуцирует образование ГСГП, что влияет на распределение в отношении сывороточных белков, вызывая увеличение ГСГП-связанной фракции и снижение альбумин-связанной и несвязанной фракции. Это указывает на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик®. При интервале дозирования 24 часа средние равновесные концентрации эстрадиола колеблются в диапазоне 20-43 пг/мл. Фармакокинетика эстрадиола дозопропорциональна при дозах 1 и 2 мг.
Особые категории пациентов
Печеночная недостаточностьФармакокинетика разовой пероральной дозы ДРСП 3 мг в комбинации с эстрадиолом 1 мг (Е2) оценивалась у 10 женщин с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд Пью В) и 10 здоровых женщин, подобранных по возрасту, массе тела и наличию/отсутствию привычки курения. На фазах абсорбции/распределения средние профили концентрации ДРСП в сыворотке были сопоставимы в обеих группах с одинаковыми значениями Сmax и tmax. Это позволяет предположить, что печеночная недостаточность не влияет на скорость абсорбции. В группе с умеренной печеночной недостаточностью средний конечный период полувыведения был примерно в 1,8 раз выше, чем в группе женщин с нормальной печеночной функцией. Кроме того, у женщин с печеночной недостаточностью наблюдалось примерно 50-процентное снижение кажущегося объема распределения.
Почечная недостаточностьВлияние почечной недостаточности на фармакокинетику ДРСП (3 мг в сутки на протяжении 14 дней) изучалось у женщин с нормальной почечной функцией, а также легкой и умеренной почечной недостаточностью. При равновесном состоянии сывороточные уровни ДРСП в группе с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr, 50-80 мл/мин) были сопоставимы с показателями у женщин с нормальной функцией почек (CLcr, > 80 мл/мин). Сывороточные уровни ДРСП в группе с умеренной почечной недостаточностью (CLcr, 30-50 мл/мин) были в среднем на 37% выше, чем в группе с нормальной почечной функцией. Линейный регрессионный анализ значений AUC ДРСП (0-24 часов) по отношению к клиренсу креатинина выявил 3,5-процентное увеличение с сокращением клиренса креатинина на 10 мл/мин. Считают, что это незначительное повышение не является клинически значимым.
Показания к применению
Имеется ограниченный опыт применения данного лекарственного средства у женщин старше 65 лет.
Способ применения и дозы
Женщины, которые не принимают ЗГТ или переходят на Анжелик® с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, могут начинать лечение в любое время. Женщинам, которые переходят на Анжелик® с комбинированного препарата для циклической ЗГТ, следует начинать прием после окончания кровотечения отмены.
Ежедневно следует принимать по одной таблетке, покрытой оболочкой. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный приём.
Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку Анжелик® (непрерывная ЗГТ). Таблетки должны приниматься предпочтительно в одно и то же время суток каждый день. Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.
Для лечения постменопаузальных симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу.
При начале или продолжении лечения постменопаузальных симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени.
Дополнительная информация для особых категорий пациентов
Дети и подростки
Препарат Анжелик® не показан для применения у детей и подростков.
Люди пожилого возраста
Отсутствуют данные, указывающие на необходимость изменения дозы препарата у пациенток пожилого возраста. Информация о применении у женщин в возрасте старше 65 лет приводится в разделе «Меры предосторожности».
Пациенты с печеночной недостаточностью
Дроспиренон хорошо переносится женщинами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Препарат Анжелик® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью
У женщин с легкой и умеренной почечной недостаточностью отмечалось незначительное увеличение экспозиции дроспиренона, что, как полагают, не должно быть клинически значимым (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Анжелик® противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Противопоказания
Побочные реакции
В таблице далее представлены побочные реакции, классифицированные по системноорганным классам Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) определена на основании данных клинических исследований. Побочные реакции были зарегистрированы в 7 клинических исследованиях Фазы III (n=2424 женщин). Причинно-следственная связь НЯ с применением препарата Анжелик® считается, по крайней мере, возможной (Э2 1 мг /дозы ДРСП 0.5, 1, 2, или 3 мг).
Наиболее частыми побочными реакциями являлись: боль в груди (> 10%), а также, в первые месяцы терапии, кровотечения и кровянистые выделения (> 10%). Нарушения кровотечения, как правило, проходили при непрерывной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»), Частота случаев кровотечения сокращается прямо пропорционально продолжительности терапии.
| Системно-органный класс | Очень частые(от ≥ 1/100 до < 1/10) | Частые(от ≥ 1/1000 до < 1/100) | Редкие(< 1/1000) |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | ||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Увеличение или снижение веса, потеря аппетита, повышенный аппетит, гиперлипидемия | ||
| Нарушения психики | Депрессия, эмоциональная неустойчивость, нервозность | Нарушение сна, беспокойство, снижение либидо | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Парестезия, нарушение концентрации, головокружение | Вестибулярное головокружение |
| Нарушения со стороны органа зрения | Расстройствозрения,зрительное нарушение | ||
| Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | Звон в ушах | ||
| Нарушения со стороны сердца | Учащенное сердцебиение | ||
| Нарушения со стороны сосудов | Эмболия, тромбоз вен, гипертензия,мигрень,тромбофлебит, варикоз | ||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боль в животе,тошнота, увеличение живота | Желудочно-кишечное расстройство,диарея,запор, рвота, ксеростомия, метеоризм, искажение вкусовых ощущений | |
| Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей | Отклонение показателей функциональной пробы печени | Желчнокаменная болезнь | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Поражение кожи, угри, выпадение волос, зуд, сыпь, избыточноеоволосение, ухудшение состояния волос |
| Системно-органный класс | Очень частые(от ≥ 1/100 до < 1/10) | Частые(от ≥ 1/1000 до < 1/100) | Редкие(< 1/1000) |
| Нарушениясостороныскелетно-мышечнойисоединительной ткани | Боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах, мышечные судороги | Боль в мышцах | |
| Нарушениясостороны почек и мочевыводящих путей | Заболевание мочевыводящих путей, инфекция мочевыводящих путей | ||
| Нарушениясостороныполовыхорганов и молочной железы | Доброкачественная опухоль молочной железы, увеличение молочныхжелез,увеличение маточных фиброидов, доброкачественная опухольшейкиматки,нарушениеменструального цикла, влагалищные выделения | Карциномамолочнойжелезы,гиперплазияэндометрия, доброкачественная опухольматки,фиброзно-кистозная мастопатия, заболевание матки,нарушениеработыяичников,заболеваниешейкиматки, тазоваяболь,вульвовагинальное нарушение, вагинальный кандидоз,вагинит,вагинальная сухость | Воспаление маточной трубы, недержание молокавмолочной железе |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Общаяслабость,локализованный отек | Анасарка, боль в груди, дисфория, повышенное потоотделение | Лихорадка |
Для описания реакции, а также ее аналогов и родственных состояний используется наиболее подходящий термин MedDRA.
Дополнительная информация по особым категориям пациентов
Следующие нежелательные явления, связь которых с применением препарата Анжелик® классифицируется исследователем как «возможная», были зарегистрированы в ходе двух клинических исследований с участием женщин, страдающих гипертензией.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гиперкалиемия.
Нарушения со стороны сердца
Сердечная недостаточность, трепетание предсердий, пролонгирование интервала QT, расширение сердца.
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение уровня альдостерона в крови.
В связи с применением препаратов ЗГТ сообщалось о следующих нежелательных явлениях: узловая эритема, мультиформная эритема, гиперпигментация кожи лица и геморрагический дерматит.
Риск рака молочной железы
Сообщается, что у женщин, находящихся на комбинированной эстроген-прогестагенной терапии более 5 лет, риск развития рака молочной железы повышается в 2 раза. Повышенный риск у пациенток на эстрогенной монотерапии значительно ниже, чем у женщин, принимающих эстрогены в комбинации с прогестагенами. Уровень риска зависит от продолжительности применения препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»). Представлены результаты самого крупномасштабного рандомизированного плацебо- контролируемого исследования (исследование WHI), а также крупнейшего эпидемиологического исследования (исследование MWS).
Исследование Million Women Study — предположительный дополнительный риск рака молочной железы через 5 лет применения препарата
| Возрастной диапазон (годы) | Дополнительные случаи на 1000 человек, никогда не принимавших ЗГТ за 5-летний периода | Отношение рисковb | Дополнительные случаи на 1000 пациентов на ЗГТ за 5 лет(95% ДИ) |
| Эстрогенная ЗГТ | |||
| 50 -65 | 9-12 | 1,2 | 1 – 2 (0 - 3) |
| Комбинация эстрогена и прогестагена | |||
| 50- 65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5 - 7) |
а Берется по исходной частоте случаев в развитых странах.
b Общее отношение рисков. Отношение рисков не является постоянной величиной, возрастая по мере увеличения продолжительности терапии.
Примечание: Так как фоновая частота случаев рака молочной железы отличается в зависимости от страны ЕС, как и число дополнительных случаев заболевания, количество дополнительных случаев рака молочной железы будет также изменяться пропорционально.
| Исследования US WHI – дополнительный риск рака молочной железы через 5 лет применения препарата | |||
| Возрастной диапазон (лет) | Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5 лет | Отношение рисков & 95% ДИ | Дополнительные случаи на 1000 человек, принимающих ЗГТ, за 5 лет (95% ДИ) |
| Только КЛЭ | |||
| 50 -79 | 21 | 0,8 (0,7 – 1,0) | -4 (-6 - 0)а |
| КЛЭ + МПА эстроген & прогестагенb | |||
| 50- 79 | 17 | 1,2 (1,0 – 1,5) | +4 (0 - 9) |
а Исследование WHI у женщин с удаленной маткой не показало повышенного риска развития рака молочной железы.
b При ограничении анализа данными женщин, которые до начала исследования не принимали ЗГТ, в течение первых 5 лет терапии повышенного риска не наблюдалось: по прошествии 5 лет риск стал выше, чем у людей, не принимавших ЗГТ.
Риск рака эндометрия
Женщины с неудаленной маткой в период после менопаузы
Риску развития рака эндометрия подвержена примерно каждая 5 из 1000 женщин с неудаленной маткой, не принимающих ЗГТ. Для женщин с неудаленной маткой монотерапия эстрогенами не рекомендована, так как это повышает риск развития рака эндометрии (см. раздел «Меры предосторожности»). В зависимости от продолжительности эстрогенной терапии и дозы эстрогенов, повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях варьировалось от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагена к эстрогенной терапии в течение, по крайней мере, 12 дней цикла, позволяет избежать повышенного риска. В исследовании Million Women Study применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение 5 лет не вызывало увеличения риска рака эндометрия (ОР 1,0 (0,8-1,2)).
Рак яичников
Эстрогенная терапия или эстроген-прогестагенная ЗГТ сопряжена с несколько повышенным риском развития рака яичников.
Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении относительного риска развития рака яичников у женщин, получавших заместительную гормональную терапию, в сравнении с женщинами, никогда не получавшими такое лечение (ОР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, получавших заместительную гормональную терапию в течение 5 лет, данные результаты составляют 1 дополнительный случай среди 2000 пациенток. Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не получавших заместительную гормональную терапию, в течение пятилетнего периода рак яичников диагностировался приблизительно у 2 женщин из 2000.
Риск венозной тромбоэмболии
ЗГТ связывается с 1,3 - 3-кратно повышенным относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Возникновение такого рода явления более вероятно в течение первого года ГТ (см. раздел «Меры предосторожности»). Представлены результаты исследований WHI:
| Исследования WHI – дополнительный риск ВТЭ за 5 лет терапии | |||
| Возрастной диапазон (лет) | Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5 лет | Отношение рисков & 95% ДИ | Дополнительные случаи на 1000 человек, принимающих ЗГТ |
| Только пероральный эстрогена | |||
| 50 -59 | 7 | 1,2 (0,6 – 2,4) | 1 (-3 - 10) |
| Пероральная комбинация эстрогена и прогестагена | |||
| 50- 59 | 4 | 2,3 (1,2 – 4,3) | 5 (1 – 13) |
а Исследование у женщин с удаленной маткой
Риск ишемической болезни сердца
Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин в возрасте старше 60 лет, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ (см. раздел «Меры предосторожности»).
Риск ишемического инсульта
Использование эстрогенной монотерапии и эстроген-прогестагенной терапии сопровождается 1,5-кратно повышенным относительным риском ишемического инсульта. ЗГТ не повышает риск геморрагического инсульта.
Такой относительный риск не зависит от возраста пациентки или продолжительности терапии. Однако, поскольку исходный риск тесным образом связан с возрастом, общий риск инсульта у женщин на ЗГТ повышается с возрастом, см. раздел «Меры предосторожности».
| Комбинированные исследования WHI — дополнительный риск ишемического инсульта за 5 лет терапии | |||
| Возрастной диапазон (лет) | Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5 лет | Отношение рисков & 95% ДИ | Дополнительные случаи на 1000 человек, принимающих ЗГТ, за 5 лет (95% ДИ) |
| 50 -59 | 8 | 1,3 (1,1 – 1,6) | 3 (1 – 5) |
аИшемический и геморрагический инсульты не дифференцировались.
В связи с терапией эстрогенами/прогестагенами сообщалось о других нежелательных реакциях:
- Заболевание желчного пузыря
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гиперпигментация кожи лица, мультиформная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура.
- Возможное слабоумие в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации фармацевтического продукта является очень важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза в отношении фармацевтического продукта. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.
Передозировка
В клинических испытаниях дроспиренон в дозах до 100 мг хорошо переносился. Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища. Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.
Меры предосторожности
Для лечения постменопаузальных симптомов ЗГТ следует начинать только в том случае, если такие симптомы отрицательно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку профиля риска, прием ЗГТ продолжается только до тех пор, пока польза превышает риск.
Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с применением ЗГТ в лечении преждевременной менопаузы. Тем не менее, ввиду низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение «польза-риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.
Медицинский осмотр/последующее наблюдение
До начала или возобновления ЗГТ собирается полный личный и семейный анамнез. Медицинский осмотр (в том числе таза и грудной клетки) проводится, исходя из данных анамнеза, а также противопоказаний и мер предосторожности. В ходе терапии рекомендуется проводить периодические проверки, частота и характер которых устанавливается для каждой женщины индивидуально. Женщин следует проинформировать о необходимости сообщать врачу или медсестре об изменениях в состоянии молочных желез. Лабораторные и инструментальные исследования, включая диагностическую визуализацию, например, маммографию, выполняются в соответствии с принятыми на данный момент нормами скрининга, модифицированными с учетом клинических потребностей конкретной пациентки.
Состояния, требующие наблюдения
При наличии следующих заболеваний, в том числе в анамнезе, а также в случаях их обострений в ходе беременности или предыдущей гормональной терапии, требуется пристальное наблюдение за пациенткой. Необходимо учитывать, что терапия препаратом Анжелик® может вызвать рецидив или обострение данных состояний, в частности:
Лейомиома (маточные фиброиды) или эндометриоз, Факторы риска тромбоэмболических осложнений (см.далее) Факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, например, 1-ая степень наследственности рака молочной железы Гипертензия Заболевания печени (например, гепатоаденома) Сахарный диабет с/без вовлечения сосудов Желчнокаменная болезнь Мигрень или (сильные) головные боли Системная красная волчанка Гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее) Эпилепсия Астма ОтосклерозПричины для немедленного прекращения терапии
Терапия прерывается при обнаружении противопоказаний, а также в следующих случаях:
Желтуха или нарушение функции печени Значительное повышение артериального давления Новый приступ мигренеподобных головных болей БеременностьЭндометриальная гиперплазия и карцинома
Длительная эстрогенная монотерапия повышает риск развития эндометриальной гиперплазии и карциномы у женщин со здоровой маткой. Согласно имеющимся данным, у пациенток, принимающих только эстрогены, риск развития рака эндометрия в 2-12 раз выше, чем у женщин, не использующих данные гормоны, в зависимости от продолжительности терапии и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет.
Добавление прогестагена в виде циклической терапии продолжительностью не менее 12 дней в месяц при 28-дневном цикле, а также непрерывная комбинированная эстроген-прогестагенная терапия у женщин с неудаленной маткой предотвращают повышенный риск, сопряженный с эстрогенной ЗГТ.
В первые месяцы терапии может наблюдаться межменструальное кровотечение и кровянистые выделения из влагалища. Если межменструальное кровотечение и кровянистые выделения из влагалища возникают через некоторое время после начала терапии, или же продолжаются после ее отмены, необходимо установить причину. Для этого, помимо прочего, проводится биопсия эндометрия в целях исключения возможности рака эндометрия.
Рак молочной железы
Суммарные данные указывают на повышенный риск рака молочной железы у женщин, находящихся на комбинированной эстроген-прогестагенной терапии, а также, предположительно, ЗГТ с использованием только эстрогенов, что зависит от продолжительности ЗГТ.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, исследования «Инициативы во имя здоровья женщин», а также эпидемиологических исследований были получены согласующиеся данные о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, что обнаруживается примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»). Повышенный риск проявляется в течение нескольких лет использования гормонов, однако возвращается на исходный уровень через несколько (не более 5) лет после прекращения терапии.
ЗГТ, особенно комбинированная терапия эстрогеном-прогестагеном, ведет к повышению плотности маммографического изображения, что снижает эффективность радиологической диагностики рака молочной железы.
Венозная тромбоэмболия
ЗГТ сопряжена с 1,3-3-кратно повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность возникновения данных нарушений выше в первый год приема ЗГТ, затем снижается (см. раздел «Побочные реакции»).
Общепризнанными факторами риска ВТЭ является использование эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, ожирение в личном или семейном анамнезе (ИМТ >30 кг/м2) беременность/послеродовый период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Нет общего мнения относительно потенциальной роли варикоза в развитии ВТЭ.
Пациенты с диагностированными тромботическими расстройствами подвержены повышенному риску развития ВТЭ, который может быть усугублен ЗГТ. Таким образом, данным пациенткам ЗГТ противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).
Как и во всех случаях, у пациенток после операции необходимо принять профилактические меры для предотвращения развития ВТЭ. В случае необходимости длительной иммобилизации после плановой операции, рекомендуется временное прерывание ЗГТ за 4-6 недель до хирургического вмешательства. Терапию не следует возобновлять до полного восстановления подвижности пациентки.
Женщинам без ВТЭ в анамнезе, у которых, однако, имеются близкие родственники с историей тромбоза в молодом возрасте, может быть предложен скрининг, после тщательной консультации относительно его ограничений (скрининг позволяет выявить лишь часть тромботических нарушений). При выявлении тромботического нарушения, отделяемого от тромбоза у родственников, а также в случае тяжести нарушения (например, дефицит антитромбина, протеина S, или протеина С, несколько нарушений одновременно), ЗГТ противопоказана.
В случае, если пациентка находится на постоянной антикоагулянтной терапии, необходимо тщательно изучить соотношение «польза-риск» применения ЗГТ.
При развитии ВТЭ после начала терапии препарат отменяется. Пациенток необходимо проинформировать о необходимости незамедлительно связаться с врачом при обнаружении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненный отек ног, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Отсутствуют данные рандомизированных контролируемых исследований, которые бы подтвердили, что комбинированная эстроген-прогестагенная ЗГТ или эстрогенная монотерапия обеспечивают защиту от развития инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС. Относительный риск ИБС при комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ несколько повышен. Так как исходный уровень абсолютного риска ИБС тесным образом связан с возрастом, число дополнительных случаев ИБС вследствие применения эстрогена и прогестагена у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, является крайне низким, однако повышается с возрастом.
Ишемический инсульт
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия и эстрогенная монотерапия сопряжены с 1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется в зависимости от возраста или времени с момента наступлении менопаузы. Тем не менее, поскольку исходный риск инсульта тесным образом связан с возрастом, общий риск инсульта у женщин на ЗГТ будет повышаться с возрастом (см. раздел «Побочное действие»).
Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы.
Мета-анализ большого числа эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении риска развития рака яичников у женщин, получавших эстрогенную или эстроген- прогестагенную ЗГТ, который становится заметным не позже чем через 5 лет применения и уменьшается с течением времени после прекращения приема
Другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных лекарственных средств для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или незначительно меньшим риском.
Другие состояния
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме. Как следствие, требуется тщательное наблюдение пациентов с дисфункцией сердца или почек.
Пациентки с хронической гипертриглицеридемией требуют тщательного наблюдения в ходе эстрогенной или гормональной заместительной терапии, так как у женщин с таким заболеванием во время эстрогенной терапии сообщалось о редких случаях значительного повышения плазменных уровней триглицеридов с развитием панкреатита.
Эстрогены повышают концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что ведет к увеличению общих уровней гормонов щитовидной железы в крови, измеренных по белкосвязанному йоду, уровням Т4 (с помощью колонки или радиоиммуноанализа) или ТЗ (с помощью радиоиммуноанализа). Усвоение ТЗ резко снижается, указывая на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т4 и ТЗ не изменяются. Уровни других связывающих белков могут быть повышены в сыворотке крови, например, уровни кортикоид-связующего глобулина (КСГ) и глобулина, связующего половые гормоны (ГСПГ), что ведет к повышенным концентрациям кортикостероидов или половых стероидов в крови, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно повышение уровней других белков сыворотки крови (гипертензиноген/субстрат ренина, альфа-I-антитрипсин, церулоплазмин).
ЗГТ не ведет к улучшению когнитивной функции. Имеются данные о повышенном риске умственного снижения у женщин, которые начинают непрерывную комбинированную ЗГТ или эстрогенную монотерапию в возрасте старше 65 лет.
Прогестин в составе препарата Анжелик® является антагонистом альдостерона, проявляя слабые калий-задерживающие свойства. В большинстве случаев повышения сывороточных уровней калия не ожидается. Тем не менее, в ходе клинического исследования, у некоторых пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно принимали лекарственные препараты для задержки калия (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина II или НПВС) и дроспиренон, отмечалось некоторое, но незначительное повышение уровней калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется контролировать уровни калия в ходе первого месяца терапии у пациенток с почечной недостаточностью, у которых уровни калия до начала лечения находились в верхнем диапазоне нормальных значений, особенно при сопутствующем применении калий-задерживающих лекарственных препаратов (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Ввиду альдостерон-антагонистической активности дроспиренона препарат Анжелик® может вызывать снижение артериального давления у женщин с повышенным артериальным давлением (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат Анжелик® не используется для лечения гипертензии. Лечение женщин с гипертензией должно осуществляться в соответствии с руководствами по лечению гипертензии.
В некоторых случаях возможно развитие гиперпигментации кожи лица, особенно у пациенток,
у которых наблюдалось появление пятен в период беременности. Женщины, склонные к гиперпигментации, должны избегать воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения при приеме ЗГТ.
В каждой таблетке данного препарата содержится 46 мг лактозы. Пациентки с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, придерживающиеся безлактозной диеты, должны принимать это во внимание.
Беременность и лактация
Беременность
Препарат Анжелик® не показан при беременности. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик®, препарат следует сразу же отменить. Клинические данные о применении дроспиренона во время беременности отсутствуют. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Результаты большинства современных эпидемиологических исследований по непреднамеренному воздействию комбинаций эстрогенов и других прогестагенов на плод не показали наличия тератогенного или токсического действия.
Кормление грудью
Препарат Анжелик® не показан в период лактации.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик®
Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (снижающие эффективность половых гормонов посредством ферментативной индукции).
Метаболизм эстрогенов ([и прогестагенов) может быть ускорен как следствие одновременного применения веществ, индуцирующих ферменты, которые вызывают метаболизм лекарственных средств, в частности ферменты цитохрома Р450. К ним относятся противосудорожные средства (например, барбитураты, фенитоин, примидон, карбамазепин) и противоинфекционные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и возможно также фелбамат, гризеофульвин, оскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие Зверобой продырявленный.
С клинической точки зрения, повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности препарата и изменениям профиля маточных кровотечений.
Индукция ферментов может достигаться уже после нескольких дней терапии. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения приема лекарственного средства индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.
Вещества, с различным влиянием на клиренс ЗГТ.
Одновременное применение ЗГТ и различных ингибиторов ВИЧ/ВГС-протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы может приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена и/или прогестина в плазме. Суммарный эффект таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.
Поэтому следует ознакомиться с информацией по сопутствующему применению ВИЧ / ВГС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и соответствующих рекомендаций.
Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов).
Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол, флуконазол, кетоконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут увеличивать концентрацию прогестинов и/или эстрогенов в плазме или их обоих. В клиническом исследовании одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола и комбинации дроспиренон (3 мг/день) / эстрадиол (1.5 мг/день) в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24ч) дроспиренона в 2.30 раза (90% СI: 2.08, 2.54). Для эстрадиола изменений не наблюдалось, хотя АГГС (0-24ч) его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1.39 раз (90% СI: 1.27, 1.52).
Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами
In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450.
Исходя из результатов исследований ингибирования in vitro и исследований лекарственных взаимодействий in vivo у женщин-добровольцев, получавших дроспиренон в дозе 3 мг в сутки в равновесном состоянии, а также омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерного субстрата, клинически значимое взаимодействие между дроспиреноном и опосредованным цитохромом Р450 метаболизмом других препаратов маловероятно.
Не ожидается, что комбинированное назначение препарата Анжелик® с НПВС или ингибиторами АПФ/антагонистами рецептора ангиотензина II вызовет повышение уровня калия в сыворотке крови. Тем не менее, одновременное применение этих трех типод препаратов может вызывать незначительное повышение уровня сывороточного калия, что носит более выраженный характер у женщин, страдающих диабетом. При одновременном применении препарата Анжелик® и гипотензивных средств для лечения гипертензии, может наблюдаться усиление гипотензивного эффекта (см. раздел «Меры предосторожности»).
Другие формы взаимодействия
Влияние на лабораторные тесты
Применение половых гормонов может влиять на точность результатов лабораторных тестов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и альдостерона, что связано с его умеренным антиминералокортикоидным эффектом.
Доклинические данные о безопасности
Исследования на животных показали ожидаемые эстрогенный и гистогенный эффекты эстрадиола и дроспиренона.
Данные доклинических исследований, значимые для медицинских работников, помимо тех, которые уже были включены в другие разделы инструкции, отсутствуют.
Влияние на способность водить машины и управлять механизмами
Анжелик® не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и работать с техникой.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 28 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги.
1 блистер вместе с кармашком для ношения блистера и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Срок годности
5 лет. Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Байер АГ, Германия,
произведено Байер Веймар ГмбХ и Ко..КГ,
Деберайнер штрассе 20, D-99427, Веймар, Германия
Bayer AG, Germany
manufactured by Bayer Weimar GmbH & Co.KG,
Dobereiner Str. 20, D-99427 Weimar, Germany
За дополнительной информацией обращаться по адресу:
220089, Минск, пр-т Дзержинского, д. 57, 14 эт.
Тел.: +375(17) 239-54-20 (30)
Факс. +375(17) 336-12-36
bayerpharma.ru
