Анжелик: инструкция по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активные вещества:

Эстрадиол, в виде эстрадиола гемигидрата 1,0 мг; дроспиренон 2 мг.

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат - 48,2 мг, крахмал кукурузный - 14,4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 9,6 мг, повидон К25 - 4 мг, магния стеарат - 0,8 мг, гипромеллоза - 1,0112 мг, макрогол 6000 - 0,2024 мг, тальк - 0,2024 мг, титана диоксид Е171 - 0,5438 мг, краситель железа оксид красный Е172 - 0,0402 мг.

Круглые, двояковыпуклые, серовато-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «DL» в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Прогестагены в комбинации с эстрогенами.

Код АТХ G03FA17

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эстрадиол

Препарат Анжелик® содержит синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу. Используется для компенсации снижения выработки эстрогена у женщин в период менопаузы, облегчая менопаузальные симптомы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы после менопаузы или удаления яичников.

Дроспиренон

Дроспиренон (ДРСП) - это синтетический прогестаген.

Так как эстрогены стимулируют рост эндометрия, в отсутствие сдерживающих факторов это может повысить риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена снижает, однако не исключает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с неудаленной маткой.

Дроспиренон проявляет альдостерон - антагонистическое действие. Как следствие, ожидается повышенное выведение натрия и воды, а также пониженное выведение калия.

В ходе исследований на животных дроспиренон не проявил эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Информация по клиническим исследованиям

Облегчение симптомов дефицита эстрогена и кровотечения

Облегчение менопаузальных симптомов наступает в первые несколько недель с момента начала терапии.

Аменорея наблюдалась у 73% женщин в 10-12 месяцы терапии. Межменструальное кровотечение и/или кровянистые выделения из влагалища отмечались у 59% женщин в первые 3 месяца, а также у 27% пациенток в 10-12 месяцы терапии.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогена в менопаузе сопровождается усиленным ремоделированием кости и снижением ее массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность кости (МПК) зависит от дозы. Эффективная защита достигается при непрерывной терапии. После отмены ЗГТ темпы снижения рарефикации костной ткани становятся идентичны показателям у нелеченных женщин.

Данные исследования WHI и исследований с мета-анализом показали, что ЗГТ только эстрогенами или в комбинации с прогестагеном - у здоровых женщин - снижает риск переломов бедра, позвоночника, а также других остеопоротических переломов. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой минеральной плотностью кости и/или тяжелым остеопорозом, однако подтверждающие это данные ограничены. Через 2 года применения препарата Анжелик®, минеральная плотность кости бедра возрастала на 3,96 +/- 3,15% (среднее значение +/- СО) у пациенток с нарушением остеогенеза и 2,78 +/- 1,89% (среднее значение +/- СО) у женщин без такой проблемы. Процент женщин, у которых сохранилась или увеличилась МПК бедра в ходе лечения, составил 94,4% при нарушении остеогенеза и 96,4% при здоровой кости.

Препарат Анжелик® также оказывал действие на МПК поясничного отдела позвоночника. У пациенток с нарушением остеогенеза прирост за 2 года составил 5,61 +/- 3,34% (среднее значение +/- СО), у здоровых женщин - 4,92+/- 3,02% (среднее значение +/- СО). У 100 % женщин с нарушением остеогенеза в ходе лечения сохранилась или увеличилась МПК поясничного отдела позвоночника. Для женщин без проблем с костью данный показатель составил 96,4%.

Антиминералокортикоидная активность

Дросперинон обладает альдостерон-антагонистическими свойствами, что может привести к снижению артериального давления у женщин, страдающих гипертензией. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у женщин с гипертензией в период после наступления менопаузы, которые проходили терапию препаратом Анжелик® (n=123) в течение 8 недель, отмечалось снижение систолического/диастолического давления (показатели манжеты во время визита по сравнению с исходным уровнем -12/-9 мм. рт. ст.; скорректировано на эффект плацебо - 3/-4 мм рт. Ст.; амбулаторное измерение давления через 24 часа по сравнению с исходным уровнем - -5/-3 мм рт. ст., скорректировано на эффект плацебо -3/-2 мм рт. ст.).

Препарат Анжелик® не предназначен для лечения гипертензии. Женщины с гипертензией должны проходить лечение в соответствии с руководствами по лечению гипертензии.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция

После перорального введения дроспиренон быстро и полностью абсорбируется. Пиковые сывороточные уровни, составляющие около 21,9 нг/мл, достигаются через 1 час после однократного приема. При многократном приеме максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл достигается примерно через 10 дней. Абсолютная биодоступность составляет 76- 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

После перорального введения сывороточные уровни дроспиренона снижаются в две фазы, характеризующиеся средним периодом полувыведения около 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероиды (ГСК). Только 3-5% от общих сывороточных концентраций препарата выявляется в виде свободного стероида. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7-4,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального введения дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основными метаболитами в плазме крови являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся путем открытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся в результате восстановления и последующего сульфатирования. Оба основных метаболита являются фармакологически неактивными. В незначительном количестве дроспиренон метаболизируется цитохромом CYP3А4.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг, с межсубъектной вариабельностью около 25%. Дроспиренон в неизмененной форме выводится в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и с мочой, скорость выведения составляет около 1,2-1,4. Период полувыведения метаболитов равняется приблизительно 40 часам.

Условия равновесного состояния и линейность

После ежедневного перорального приема препарата Анжелик® концентрации дроспиренона достигают равновесного состояния примерно через 10 дней. Сывороточные уровни дроспиренона аккумулируются с коэффициентом около 2-3 как следствие отношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования. В равновесном состоянии средние сывороточные уровни дроспиренона колеблются в диапазоне 14-36 нг/мл. Фармакокинетика дроспиренона дозопропорциональна в интервале дозирования от 1 до 4 мг.

Эстрадиол

Абсорбция

После перорального введения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. При абсорбции и первом прохождении через печень эстрадиол подвергается обширному метаболизму, в результате чего абсолютная биодоступность эстрогена при пероральном приеме снижается до 5% от дозы. Максимальные концентрации около 22 пг/мл были достигнуты через 6-8 часов после однократного перорального введения препарата Анжелик®. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола по сравнению с приемом препарата натощак.

Распределение

После перорального введения препарата Анжелик® в течение 24 часов наблюдаются лишь постепенно изменяющиеся сывороточные уровни эстрадиола. Ввиду большого пула циркулирующих сульфатов эстрогенов и глюкуронидов, с одной стороны, и кишечнопеченочной рециркуляции, с другой стороны, конечный период полураспада эстрадиола является составным параметром, зависящим от всех этих процессов, и находится в диапазоне около 13-20 часов после перорального введения.

Эстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически - с ГСПГ. Только 1-2% циркулирующего эстрадиола находится в виде свободного стероида, 40- 45% связано с ГСПГ. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

Эстрадиол быстро метаболизируется, и, помимо эстрона и сульфата эстрона, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Эстрон и эстриол известны как фармакологически активные метаболиты эстрадиола; в достаточных концентрациях в плазме крови обнаруживается только эстрон. Уровни эстрона в сыворотке примерно в 6 раз выше уровней эстрадиола. Сывороточные концентрации конъюгатов эстрона примерно в 26 раз выше соответствующих концентраций свободного эстрона.

Выведение

Метаболический клиренс составляет примерно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью, период полувыведения составляет около 1 суток.

Условия равновесного состояния

После ежедневного перорального введения препарата Анжелик® концентрации эстрадиола достигают равновесного состояния через 5 дней. Сывороточные концентрации эстрадиола повышаются примерно в 2 раза. При пероральном приеме эстрадиол индуцирует образование ГСГП, что влияет на распределение в отношении сывороточных белков, вызывая увеличение ГСГП-связанной фракции и снижение альбумин-связанной и несвязанной фракции. Это указывает на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик®. При интервале дозирования 24 часа средние равновесные концентрации эстрадиола колеблются в диапазоне 20-43 пг/мл. Фармакокинетика эстрадиола дозопропорциональна при дозах 1 и 2 мг.

Особые категории пациентов

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика разовой пероральной дозы ДРСП 3 мг в комбинации с эстрадиолом 1 мг (Е2) оценивалась у 10 женщин с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд Пью В) и 10 здоровых женщин, подобранных по возрасту, массе тела и наличию/отсутствию привычки курения. На фазах абсорбции/распределения средние профили концентрации ДРСП в сыворотке были сопоставимы в обеих группах с одинаковыми значениями Сmax и tmax. Это позволяет предположить, что печеночная недостаточность не влияет на скорость абсорбции. В группе с умеренной печеночной недостаточностью средний конечный период полувыведения был примерно в 1,8 раз выше, чем в группе женщин с нормальной печеночной функцией. Кроме того, у женщин с печеночной недостаточностью наблюдалось примерно 50-процентное снижение кажущегося объема распределения.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ДРСП (3 мг в сутки на протяжении 14 дней) изучалось у женщин с нормальной почечной функцией, а также легкой и умеренной почечной недостаточностью. При равновесном состоянии сывороточные уровни ДРСП в группе с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr, 50-80 мл/мин) были сопоставимы с показателями у женщин с нормальной функцией почек (CLcr, > 80 мл/мин). Сывороточные уровни ДРСП в группе с умеренной почечной недостаточностью (CLcr, 30-50 мл/мин) были в среднем на 37% выше, чем в группе с нормальной почечной функцией. Линейный регрессионный анализ значений AUC ДРСП (0-24 часов) по отношению к клиренсу креатинина выявил 3,5-процентное увеличение с сокращением клиренса креатинина на 10 мл/мин. Считают, что это незначительное повышение не является клинически значимым.

Гормональная заместительная терапия при наличии признаков дефицита эстрогена у женщин более чем через 1 год после наступления менопаузы.

Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, у которых оказались неэффективны или противопоказаны другие лекарственные средства для профилактики остеопороза.

Имеется ограниченный опыт применения данного лекарственного средства у женщин старше 65 лет.

Женщины, которые не принимают ЗГТ или переходят на Анжелик® с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, могут начинать лечение в любое время. Женщинам, которые переходят на Анжелик® с комбинированного препарата для циклической ЗГТ, следует начинать прием после окончания кровотечения отмены.

Ежедневно следует принимать по одной таблетке, покрытой оболочкой. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный приём.

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку Анжелик® (непрерывная ЗГТ). Таблетки должны приниматься предпочтительно в одно и то же время суток каждый день. Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Для лечения постменопаузальных симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу.

При начале или продолжении лечения постменопаузальных симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Дети и подростки

Препарат Анжелик® не показан для применения у детей и подростков.

Люди пожилого возраста

Отсутствуют данные, указывающие на необходимость изменения дозы препарата у пациенток пожилого возраста. Информация о применении у женщин в возрасте старше 65 лет приводится в разделе «Меры предосторожности».

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дроспиренон хорошо переносится женщинами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Препарат Анжелик® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

У женщин с легкой и умеренной почечной недостаточностью отмечалось незначительное увеличение экспозиции дроспиренона, что, как полагают, не должно быть клинически значимым (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Анжелик® противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).