Адцетрис: инструкция по применению

Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), состоящий из СD30-направленного моноклонального антитела (рекомбинантный гибридный иммуноглобулин G1, полученный с использованием рекомбинантной ДНК-технологии) и ковалентно связанного с ним антимикротубулярного средства монометилауристатин Е (ММАЕ). Конъюгат избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели.

Фармакодинамика

Механизм действия
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), который избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30- положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на поверхности клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат-CD30 (ADC-CD30), который затем перемещается в лизосомальный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется единственное активное соединение монометилауристатин Е (ММАЕ). Связывание ММАЕ с тубулином разрывает микротубулярную сеть внутри клетки, вызывая остановку клеточного цикла и последующую апоптотическую гибель CD30-экспрессирующих опухолевых клеток.
Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ), системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) (в том числе грибовидный микоз (ГМ) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (пАККЛК)) экспрессируют CD30 в качестве антигена на поверхности злокачественных клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или перенесенной трансплантации. Указанные особенности делают CD30 мишенью для терапевтического вмешательства. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.
CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, сАККЛ и CD30+ ТКЛК, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих CD30- положительных опухолей, даже после множественных предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивной или рефрактерной формой классической ЛХ, сАККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток и CD30+ ТКЛК после, по меньшей мере, одного курса предшествующей системной терапии.
Вклад в механизм действия других антитело-опосредованных эффектов не исключен.

Кардиоэлектрофизиология
46 из 52 пациентов с CD30-экспрессирующими гематологическими опухолями, получавших 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели в рамках открытого несравнительного многоцентрового клинического исследования 1 фазы, были признаны пригодными для проведения оценки кардиологической безопасности препарата. Основной целью была оценка эффекта брентуксимаба ведотина на реполяризацию желудочков. Запланированный первичный анализ состоял в сравнении коррегированного интервала Q-T (Q-Tc) во множественных временных точках в первом цикле лечения препаратом с исходным интервалом.
Верхняя граница 90% доверительного интервала (CI) для среднего изменения Q-Tc по сравнению с исходным значением составила <10 мс в каждой из временных точек первого и третьего циклов лечения препаратом. Согласно полученным данным, клинически значимое пролонгирование интервала QT, связанное с введением брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели пациентам с CD30-экспрессирующими опухолями, отсутствует.

Фармакокинетика
Монотерапия
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в исследованиях 1 фазы и в популяционном фармакокинетическом анализе данных 314 пациентов. Во всех клинических исследованиях препарат назначали в виде внутривенной инфузии.
Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина ADC, как правило, наблюдались в конце инфузии или в точке отбора пробы, ближайшей к завершению процедуры. Мультиэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций ADC наблюдалось с конечным периодом полувыведения, составлявшим приблизительно 4-6 дней. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократном дозировании каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного периода полувыведения. Характерные показатели С_max и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл × сутки, соответственно.
Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы С_max, AUC и Т_max для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл × сутки и 2,09 суток, соответственно. Концентрации ММАЕ снижались после многократных доз брентуксимаба ведотина и составляли приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ подвергается дальнейшему метаболизму, преимущественно с образованием столь же активного метаболита, однако его концентрация на порядок ниже ММАЕ. Таким образом, представляется маловероятным, что он вносит какой-либо существенный вклад в системные эффекты ММАЕ.
В первом цикле более высокий уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

Комбинированная терапия
Фармакокинетику препарата АДЦЕТРИС в комбинации со схемой AVD (доксорубицин 25 мг/м², винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м²) изучали в рамках несравнительного исследования 3 фазы, в которое был включен 661 пациент. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика препарата АДЦЕТРИС в комбинации со схемой AVD была сопоставима с фармакокинетикой этого препарата в режиме монотерапии.
После многократного введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг каждые две недели в виде внутривенных инфузий максимальная концентрация ADC в сыворотке крови наблюдалась ближе к концу инфузии, и наблюдалось мультиэкспоненциальное снижение выведения (t_½z около 4-5 дней). Максимальная концентрация ММАЕ в плазме наблюдалась примерно через 2 дня после завершения инфузии и имела нисходящий моноэкспоненциальный характер (t_½z около 3-4 дней). После многократного введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг каждые две недели в виде внутривенных инфузий остаточные равновесные концентрации ADC и ММАЕ были достигнуты к третьему циклу. После достижения состояния равновесия фармакокинетика ADC оставалась неизменной с течением времени. Кумуляция ADC (согласно AUC_14D между Циклом 1 и Циклом 3) была в 1,27 раз выше. Концентрация ММАЕ (согласно AUC_14D между Циклом 1 и Циклом 3) снизилась со временем примерно на 50%.

Распределение
В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен другими веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.
У человека средний объем распределения при равновесной концентрации конъюгата составляет 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся центральный объем распределения составил 35,51 л.

Метаболизм
Предполагается, что ADC катаболизируется как белок с рециркуляцией или выведением аминокислотного компонента.
Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли.
Как минимум один метаболит ММАЕ продемонстрировал активность in vitro.
ММАЕ является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы. ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека. Выведение Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и периодом полувыведения, равными 1,5 л/сутки и 4-6 суток, соответственно.

Выведение
ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из ADC. Характерный клиренс и период полувыведения ММАЕ составили 19,99 л/сутки и 3-4 суток, соответственно.
Было проведено исследование выведения с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% всего ММАЕ, введенного в составе ADC во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой.

Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3,0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

Печеночная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью; n=1), умеренной (класс В по Чайлд-Пью; n=5) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью; n=1) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, концентрация ММАЕ у пациентов с нарушениями функции печени увеличивалась примерно в 2,3 раза (90% ДИ; 1,27-4,12 раза).

Почечная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции почек легкой (n=4), умеренной (n=3) и тяжелой (n=3) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, концентрация ММАЕ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) увеличился примерно в 1,9 раза (90% ДИ; 0,85-4,21 раза). Каких-либо последствий в группе пациентов с нарушениями функции почек слабой или умеренной степени тяжести не наблюдалось.

Пожилые пациенты
Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включающих данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента ≥65-<75 лет и 17 пациентов ≥75 лет). Кроме того, изучали популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина в комбинации со схемой AVD, включая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациента ≥65-<75 лет и 17 пациентов ≥75 лет). В каждом анализе было показано, что влияние возраста на фармакокинетические параметры является незначительным (см. Способ применения и дозировка).

Пациенты детского возраста
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина ADC и ММАЕ оценивали после внутривенной инфузии в течение 30 минут (брентуксимаб ведотин, вводимый в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели) в клиническом испытании ½ фазы, в котором принимали участие 36 пациентов детского возраста (7-17 лет) с рецидивной/рефрактерной ЛХ и сАККЛ (дети в возрасте 7-11 лет, n=12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n=24). С_max ADC обычно наблюдалась в конце инфузии или в точке забора пробы, наиболее близкой к моменту завершения инфузии. Наблюдалось мультиэкспоненциальное снижение концентрации ADC в сыворотке крови с конечным периодом полувыведения, приблизительно равным 4-5 дням. Содержание ADC в плазме крови было приблизительно пропорциональным дозе, при этом наблюдалась тенденция к более низкому содержанию ADC в исследуемой популяции у пациентов более раннего возраста/с меньшей массой тела. Медианное значение AUC ADC у детей и подростков, участвовавших в данном исследовании, было примерно на 14% и 3% ниже, чем у взрослых пациентов, соответственно, в то время как содержание ММАЕ – соответственно на 53% ниже и на 13% выше, чем у взрослых пациентов. Медианные значения С_max и AUC ADC после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг × день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг х день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте ≥12 лет. Медианные значения С_max, AUC и Т_max ММАЕ после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг × день/мл и 1,92 дня, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 6,33 нг/мл, 42,3 нг × день/мл и 1,82 дня, соответственно, у пациентов в возрасте ≥12 лет. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста с положительными антителами к препарату. Пациентов, постоянно положительных по тесту на антитела в возрасте <12 лет выявлено не было (0 из 11), 2 пациента в возрасте ≥12 лет (2 из 23) приобрели постоянно положительный статус.

Дозировка
Адцетрис следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии (см. Меры предосторожности).

Терапия первой линии ЛХ
Рекомендуемая доза в сочетании с химиотерапией (доксорубицин [А], винбластин [V] и дакарбазин [D] [AVD]) составляет 1,2 мг/кг, ее вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в первый и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла из 6 циклов (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) рекомендована всем пациентам, получающим комбинированную терапию первой линии, начиная с первой дозы (см. Меры предосторожности).
См. Инструкции по медицинскому применению химиотерапевтических средств, которые вводят в сочетании с препаратом АДЦЕТРИС для терапии первой линии пациентов с ЛХ.

ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования заболевания
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Лечение препаратом АДЦЕТРИС следует начать после восстановления от АТСК согласно клинической оценке. Такие пациенты должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).

Рецидивная или рефрактерная ЛХ
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Рекомендуемая стартовая доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее уже наблюдался ответ на лечение брентуксимабом ведотином, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Также в качестве стартовой дозы для начала лечения может быть выбрана переносимая доза последнего введения.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности (см. Меры предосторожности).
Пациенты, достигшие стабилизации состояния или более выраженного улучшения, должны получить как минимум 8 циклов, с максимальной продолжительностью лечения, составляющей 16 циклов (около 1 года).

Рецидивная или рефрактерная сАККЛ
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Рекомендуемая стартовая доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее уже наблюдался ответ на лечение препаратом АДЦЕТРИС, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Также в качестве стартовой дозы для начала лечения может быть выбрана переносимая доза последнего введения (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности (см. Меры предосторожности).
При достижении стабильного состояния или при положительной динамике пациенты должны пройти как минимум 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год) (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).

ТКЛК
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Пациенты с ТКЛК должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).

Общее
Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг. Перед каждым введением дозы Адцетриса должен проводиться клинический анализ крови (см. Меры предосторожности). Пациенты должны находиться под наблюдением во время и после инфузии (см. Меры предосторожности).

Вычисление общего объема (мл) восстановленного раствора для дальнейшего разведения:

Вычисление требуемого числа флаконов препарата:

Табл. 1а. Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1,8 мг/кг.

Табл. 1б. Примеры вычислений для пациентов, получающих рекомендуемую дозу 1,2 мг/кг препарата АДЦЕТРИС, с массой тела от 60 кг до 120 кг в комбинированной терапии или когда требуется уменьшение дозы

Корректировка доз
Нейтропения
Если в процессе лечения развивается нейтропения, для ее коррекции следует увеличить интервалы дозирования. Соответствующие рекомендации приведены в Табл. 2 (см. также Меры предосторожности).

Табл. 2. Рекомендации по дозированию при возникновении или усугублении нейтропении

Периферическая нейропатия
При возникновении или усугублении в период лечения периферической сенсорной или моторной нейропатии необходимо следовать следующим рекомендациям по дозированию (Табл. 3).

Табл. 3. Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

Особые группы пациентов
Почечная и печеночная недостаточность
Комбинированная терапия
Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. Отсутствует опыт клинических исследований использования препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, когда сывороточный креатинин ≥2,0 мг/дл и/или клиренс креатинина или расчетный клиренс креатинина ≤40 мл/мин. Следует избегать применения препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени рекомендуемая стартовая доза составляет 0,9 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Отсутствует опыт клинических исследований использования препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с печеночной недостаточностью, когда общий билирубин в >1,5 раза превышает верхний предел нормы (ВПН) (за исключением синдрома Жильбера) или уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) или аланин-аминотрансферазы (АлАТ) в >3 раза превышает ВПН или в >5 раз превышает ВПН, если повышение этих уровней может быть обосновано наличием ЛХ в печени.). Следует избегать применения препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Монотерапия
Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).

Пожилые пациенты
Рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте 65 лет и старше соответствуют таковым для взрослых пациентов. Имеющиеся на сегодняшний день данные приводятся в разделах Фармакологические свойства и Побочное действие.

Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет пока не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приводятся в разделах Фармакологические свойства и Побочное действие, но сформулировать рекомендации по дозированию не представляется возможным.

В доклинических исследованиях наблюдалось опустошение тимуса.

Способ применения
Рекомендуемую дозу лекарственного средства АДЦЕТРИС вводят в виде инфузии в течение 30 минут.
Информация о восстановлении и разведении лекарственного средства приведена ниже.
Не допускается применение препарата АДЦЕТРИС в виде внутривенного струйного или болюсного введения. АДЦЕТРИС следует вводить через отдельную систему для внутривенного введения, его смешивание с другими лекарственными средствами не допускается.

Инструкции по приготовлению растворов
Общие меры предосторожности
Следует соблюдать надлежащие требования безопасности обращения с противоопухолевыми средствами и их утилизации. При обращении с данным лекарственным средством необходимо соблюдать соответствующие требования асептики.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора
Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10,5 мл воды для инъекций, чтобы получить раствор с конечной концентрацией 5 мг/мл. Каждый флакон содержит 10% избыток лекарственного средства, поэтому количество брентуксимаба ведотина в каждом флаконе составляет 55 мг, а объем восстановленного раствора равен 11 мл.

1. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно поворачивать флакон для облегчения растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя – 150 мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.
Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Сильное перемешивание может привести к образованию частиц.
Не допускается добавлять другие препараты к приготовленному инфузионному раствору или в внутривенную инфузионную систему. Инфузионную линию необходимо промывать раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором Рингера лактата для инъекций.
Инфузию препарата с рекомендованной скоростью следует проводить непосредственно после приготовления раствора. Однако химическая и физическая стабильность раствора продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Общее время хранения раствора от момента растворения до проведения инфузии не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, т.к. лекарственное средство не содержит консервантов.
Лекарственное средство АДЦЕТРИС предназначено только для однократного применения. Любое количество неиспользованного средства во флаконе следует уничтожать в соответствии с локальными требованиями.