Состав
действующее вещество: брентуксимаб ведотин – 50 мг;
вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат (Е330), натрия цитрата дигидрат (Е331), α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80 (Е433). После восстановления каждый миллилитр раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ: L01XC12.
Фармакологические свойства
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), состоящий из СD30-направленного моноклонального антитела (рекомбинантный гибридный иммуноглобулин G1, полученный с использованием рекомбинантной ДНК-технологии) и ковалентно связанного с ним антимикротубулярного средства монометилауристатин Е (ММАЕ). Конъюгат избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели.
Фармакодинамика
Механизм действия
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), который избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30- положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на поверхности клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат-CD30 (ADC-CD30), который затем перемещается в лизосомальный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется единственное активное соединение монометилауристатин Е (ММАЕ). Связывание ММАЕ с тубулином разрывает микротубулярную сеть внутри клетки, вызывая остановку клеточного цикла и последующую апоптотическую гибель CD30-экспрессирующих опухолевых клеток.
Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ), системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) (в том числе грибовидный микоз (ГМ) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (пАККЛК)) экспрессируют CD30 в качестве антигена на поверхности злокачественных клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или перенесенной трансплантации. Указанные особенности делают CD30 мишенью для терапевтического вмешательства. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.
CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, сАККЛ и CD30+ ТКЛК, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих CD30- положительных опухолей, даже после множественных предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивной или рефрактерной формой классической ЛХ, сАККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток и CD30+ ТКЛК после, по меньшей мере, одного курса предшествующей системной терапии.
Вклад в механизм действия других антитело-опосредованных эффектов не исключен.
Кардиоэлектрофизиология
46 из 52 пациентов с CD30-экспрессирующими гематологическими опухолями, получавших 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели в рамках открытого несравнительного многоцентрового клинического исследования 1 фазы, были признаны пригодными для проведения оценки кардиологической безопасности препарата. Основной целью была оценка эффекта брентуксимаба ведотина на реполяризацию желудочков. Запланированный первичный анализ состоял в сравнении коррегированного интервала Q-T (Q-Tc) во множественных временных точках в первом цикле лечения препаратом с исходным интервалом.
Верхняя граница 90% доверительного интервала (CI) для среднего изменения Q-Tc по сравнению с исходным значением составила <10 мс в каждой из временных точек первого и третьего циклов лечения препаратом. Согласно полученным данным, клинически значимое пролонгирование интервала QT, связанное с введением брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели пациентам с CD30-экспрессирующими опухолями, отсутствует.
Фармакокинетика
Монотерапия
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в исследованиях 1 фазы и в популяционном фармакокинетическом анализе данных 314 пациентов. Во всех клинических исследованиях препарат назначали в виде внутривенной инфузии.
Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина ADC, как правило, наблюдались в конце инфузии или в точке отбора пробы, ближайшей к завершению процедуры. Мультиэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций ADC наблюдалось с конечным периодом полувыведения, составлявшим приблизительно 4-6 дней. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократном дозировании каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного периода полувыведения. Характерные показатели Сmax и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл × сутки, соответственно.
Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы Сmax, AUC и Тmax для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл × сутки и 2,09 суток, соответственно. Концентрации ММАЕ снижались после многократных доз брентуксимаба ведотина и составляли приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ подвергается дальнейшему метаболизму, преимущественно с образованием столь же активного метаболита, однако его концентрация на порядок ниже ММАЕ. Таким образом, представляется маловероятным, что он вносит какой-либо существенный вклад в системные эффекты ММАЕ.
В первом цикле более высокий уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.
Комбинированная терапия
Фармакокинетику препарата АДЦЕТРИС в комбинации со схемой AVD (доксорубицин 25 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2) изучали в рамках несравнительного исследования 3 фазы, в которое был включен 661 пациент. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика препарата АДЦЕТРИС в комбинации со схемой AVD была сопоставима с фармакокинетикой этого препарата в режиме монотерапии.
После многократного введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг каждые две недели в виде внутривенных инфузий максимальная концентрация ADC в сыворотке крови наблюдалась ближе к концу инфузии, и наблюдалось мультиэкспоненциальное снижение выведения (t½z около 4-5 дней). Максимальная концентрация ММАЕ в плазме наблюдалась примерно через 2 дня после завершения инфузии и имела нисходящий моноэкспоненциальный характер (t½z около 3-4 дней). После многократного введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг каждые две недели в виде внутривенных инфузий остаточные равновесные концентрации ADC и ММАЕ были достигнуты к третьему циклу. После достижения состояния равновесия фармакокинетика ADC оставалась неизменной с течением времени. Кумуляция ADC (согласно AUC14D между Циклом 1 и Циклом 3) была в 1,27 раз выше. Концентрация ММАЕ (согласно AUC14D между Циклом 1 и Циклом 3) снизилась со временем примерно на 50%.
Распределение
В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен другими веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях.
У человека средний объем распределения при равновесной концентрации конъюгата составляет 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся центральный объем распределения составил 35,51 л.
Метаболизм
Предполагается, что ADC катаболизируется как белок с рециркуляцией или выведением аминокислотного компонента.
Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли.
Как минимум один метаболит ММАЕ продемонстрировал активность in vitro.
ММАЕ является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы.
ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.
Выведение
Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и периодом полувыведения, равными 1,5 л/сутки и 4-6 суток, соответственно.
Выведение
ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из ADC. Характерный клиренс и период полувыведения ММАЕ составили 19,99 л/сутки и 3-4 суток, соответственно.
Было проведено исследование выведения с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% всего ММАЕ, введенного в составе ADC во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3,0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.
Печеночная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью; n=1), умеренной (класс В по Чайлд-Пью; n=5) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью; n=1) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, концентрация ММАЕ у пациентов с нарушениями функции печени увеличивалась примерно в 2,3 раза (90% ДИ; 1,27-4,12 раза).
Почечная недостаточность
В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции почек легкой (n=4), умеренной (n=3) и тяжелой (n=3) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, концентрация ММАЕ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) увеличился примерно в 1,9 раза (90% ДИ; 0,85-4,21 раза). Каких-либо последствий в группе пациентов с нарушениями функции почек слабой или умеренной степени тяжести не наблюдалось.
Пожилые пациенты
Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включающих данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента ≥65-<75 лет и 17 пациентов ≥75 лет). Кроме того, изучали популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина в комбинации со схемой AVD, включая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациента ≥65-<75 лет и 17 пациентов ≥75 лет). В каждом анализе было показано, что влияние возраста на фармакокинетические параметры является незначительным (см. Способ применения и дозировка).
Пациенты детского возраста
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина ADC и ММАЕ оценивали после внутривенной инфузии в течение 30 минут (брентуксимаб ведотин, вводимый в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели) в клиническом испытании ½ фазы, в котором принимали участие 36 пациентов детского возраста (7-17 лет) с рецидивной/рефрактерной ЛХ и сАККЛ (дети в возрасте 7-11 лет, n=12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n=24). Сmax ADC обычно наблюдалась в конце инфузии или в точке забора пробы, наиболее близкой к моменту завершения инфузии. Наблюдалось мультиэкспоненциальное снижение концентрации ADC в сыворотке крови с конечным периодом полувыведения, приблизительно равным 4-5 дням. Содержание ADC в плазме крови было приблизительно пропорциональным дозе, при этом наблюдалась тенденция к более низкому содержанию ADC в исследуемой популяции у пациентов более раннего возраста/с меньшей массой тела. Медианное значение AUC ADC у детей и подростков, участвовавших в данном исследовании, было примерно на 14% и 3% ниже, чем у взрослых пациентов, соответственно, в то время как содержание ММАЕ – соответственно на 53% ниже и на 13% выше, чем у взрослых пациентов. Медианные значения Сmax и AUC ADC после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг × день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг х день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте ≥12 лет. Медианные значения Сmax, AUC и Тmax ММАЕ после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг × день/мл и 1,92 дня, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 6,33 нг/мл, 42,3 нг × день/мл и 1,82 дня, соответственно, у пациентов в возрасте ≥12 лет. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста с положительными антителами к препарату. Пациентов, постоянно положительных по тесту на антитела в возрасте <12 лет выявлено не было (0 из 11), 2 пациента в возрасте ≥12 лет (2 из 23) приобрели постоянно положительный статус.
Показания к применению
Лекарственное средство АДЦЕТРИС предназначено для лечения взрослых пациентов с CD30-положительной лимфомой Ходжкина с повышенным риском рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) (см. Способ применения и дозировка).
Лекарственное средство АДЦЕТРИС предназначено для лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной CD30-положительной лимфомой Ходжкина:
• после АТСК или
• после, по крайней мере, двух предыдущих линий терапии, если АТСК или полихимиотерапия нецелесообразны.
Лекарственное средство АДЦЕТРИС предназначено для лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.
Лекарственное средство АДЦЕТРИС предназначено для лечения взрослых пациентов с CD30+ Т-клеточной лимфомой кожи после, по крайней мере, одного предшествующего курса системной терапии (см. Способ применения и дозировка).
Способ применения и дозировка
Дозировка
Адцетрис следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии (см. Меры предосторожности).
Терапия первой линии ЛХ
Рекомендуемая доза в сочетании с химиотерапией (доксорубицин [А], винбластин [V] и дакарбазин [D] [AVD]) составляет 1,2 мг/кг, ее вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в первый и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла из 6 циклов (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) рекомендована всем пациентам, получающим комбинированную терапию первой линии, начиная с первой дозы (см. Меры предосторожности).
См. Инструкции по медицинскому применению химиотерапевтических средств, которые вводят в сочетании с препаратом АДЦЕТРИС для терапии первой линии пациентов с ЛХ.
ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования заболевания
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Лечение препаратом АДЦЕТРИС следует начать после восстановления от АТСК согласно клинической оценке. Такие пациенты должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
Рецидивная или рефрактерная ЛХ
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Рекомендуемая стартовая доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее уже наблюдался ответ на лечение брентуксимабом ведотином, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Также в качестве стартовой дозы для начала лечения может быть выбрана переносимая доза последнего введения.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности (см. Меры предосторожности).
Пациенты, достигшие стабилизации состояния или более выраженного улучшения, должны получить как минимум 8 циклов, с максимальной продолжительностью лечения, составляющей 16 циклов (около 1 года).
Рецидивная или рефрактерная сАККЛ
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Рекомендуемая стартовая доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее уже наблюдался ответ на лечение препаратом АДЦЕТРИС, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Также в качестве стартовой дозы для начала лечения может быть выбрана переносимая доза последнего введения (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности (см. Меры предосторожности).
При достижении стабильного состояния или при положительной динамике пациенты должны пройти как минимум 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год) (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
ТКЛК
Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
Пациенты с ТКЛК должны пройти курс лечения продолжительностью до 16 циклов (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
Общее
Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.
Перед каждым введением дозы Адцетриса должен проводиться клинический анализ крови (см. Меры предосторожности).
Пациенты должны находиться под наблюдением во время и после инфузии (см. Меры предосторожности).
Вычисление общего объема (мл) восстановленного раствора для дальнейшего разведения:
Вычисление требуемого числа флаконов препарата:
Табл. 1а. Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1,8 мг/кг.
| Масса тела пациента (кг) | Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендуемую дозу [1,8 мг/кга] | Общий объем для разведенияб = общая доза, разделенная на концентрацию раствора, восстановленного во флаконе [5 мг/мл] | Требуемое число флаконов = общий объем для разведения, разделенный на общий объем в одном флаконе [10 мл/флакон] |
| 60 кг | 108 мг | 21,6 мл | 2,16 флакона |
| 80 кг | 144 мг | 28,8 мл | 2,88 флакона |
| 100 кг | 180 мг | 36 мл | 3,6 флакона |
| 120 кгв | 180 мгг | 36 мл | 3,6 флакона |
б. Для разведения в 150 мл раствора и введения методом внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
в. Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.
г. Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.
Табл. 1б. Примеры вычислений для пациентов, получающих рекомендуемую дозу 1,2 мг/кг препарата АДЦЕТРИС, с массой тела от 60 кг до 120 кг в комбинированной терапии или когда требуется уменьшение дозы
| Масса тела пациента (кг) | Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендуемую дозу [1,2 мг/кга] | Общий объем для разведенияб = общая доза, разделенная на концентрацию раствора, восстановленного во флаконе [5 мг/мл] | Требуемое число флаконов = общий объем для разведения, разделенный на общий объем в одном флаконе [10 мл/флакон] |
| 60 кг | 72 мг | 14,4 мл | 1,44 флакона |
| 80 кг | 96 мг | 19,2 мл | 1,92 флакона |
| 100 кг | 120 мг | 24 мл | 2,4 флакона |
| 120 кгв | 120 мгг | 24 мл | 2,4 флакона |
б. Для разведения в 150 мл раствора и введения методом внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
в. Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.
г. Максимальная рекомендуемая доза составляет 120 мг.
Корректировка доз
Нейтропения
Если в процессе лечения развивается нейтропения, для ее коррекции следует увеличить интервалы дозирования. Соответствующие рекомендации приведены в Табл. 2 (см. также Меры предосторожности).
Табл. 2. Рекомендации по дозированию при возникновении или усугублении нейтропении
| Монотерапия |
Комбинированная терапия
Примечание: Первичная профилактика G-CSF рекомендована всем пациентам, получающим комбинированную терапию, начиная с первой дозы |
|
| Степень тяжести нейтропении (признаки и симптомы [сокращенное описание СТСАЕа]) | Модификация схемы дозирования | Модификация схемы дозирования |
|
Степень
1 (<НГН – 1500/мм3
<НГН – 1,5 × 109/л) или Степень 2 (<1500 – 1000/мм3 <1,5 – 1,0 × 109/л) |
Продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемы | Продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемы |
|
Степень
3 (<1000 – 500/мм3
<1,0-0,5 × 109/л) или Степень 4 (<500/мм3 <0,5 × 109/л) |
Приостановить лечение до возвращения степени тяжести нейтропении к < степени 2 или исходному уровню, затем продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемыб. При развитии нейтропении 3 или 4 степени тяжести возможно дополнительное назначение гемопоэтических факторов роста (G-CSF, GM-CSF) | При развитии нейтропении 3 или 4 степени тяжести возможно дополнительное назначение гемопоэтических факторов роста (G-CSF, GM-CSF) |
б. При развитии лимфопении 3 и 4 степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без перерыва.
Периферическая нейропатия
При возникновении или усугублении в период лечения периферической сенсорной или моторной нейропатии необходимо следовать следующим рекомендациям по дозированию (Табл. 3).
Табл. 3. Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии
| Монотерапия | Комбинированная терапия | |
| Степень тяжести прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [сокращенное описание СТСАЕа]) | Модификация схемы дозирования | Модификация схемы дозирования |
| Степень 1 (парестезия и/или выпадение рефлексов, без потери функциональности) | Продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемы | Продолжить лечение с использованием прежней дозы и схемы |
| Степень 2 (нарушение функции, но без влияния на повседневную активность) или |
Приостановить
лечение до возвращения степени тяжести нейропатии к
≤Степени 1 или исходному уровню, затем возобновить лечение с использованием сниженной дозировки 1,2 мг/кг до максимум 120 мг каждые 3 недели |
Снизить дозировку до 0,9 мг/кг до максимум 90 мг каждые 2 недели |
| Степень 3 (влияние на повседневную активность) |
Приостановить
лечение до возвращения степени тяжести нейропатии к
≤Степени 1 или исходному уровню, затем возобновить лечение с использованием сниженной дозировки 1,2 мг/кг до максимум 120 мг каждые 3 недели |
Приостановить
лечение брентуксимабом ведотином до возвращения степени тяжести нейропатии к
≤Степени 2 или исходному уровню, затем возобновить лечение с использованием сниженной дозировки 0,9 мг/кг каждые 2 недели. Возможна дополнительная коррекция дозы других нейротоксических препаратов согласно их Инструкциям по медицинскому применению |
| Степень 4 (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидизации, или моторная нейропатия, опасная для жизни или приводящая к параличу) | Прекратить лечение | Прекратить лечение |
Особые группы пациентов
Почечная и печеночная недостаточность
Комбинированная терапия
Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. Отсутствует опыт клинических исследований использования препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, когда сывороточный креатинин ≥2,0 мг/дл и/или клиренс креатинина или расчетный клиренс креатинина ≤40 мл/мин. Следует избегать применения препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени рекомендуемая стартовая доза составляет 0,9 мг/кг для введения в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Отсутствует опыт клинических исследований использования препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с печеночной недостаточностью, когда общий билирубин в >1,5 раза превышает верхний предел нормы (ВПН) (за исключением синдрома Жильбера) или уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) или аланин-аминотрансферазы (АлАТ) в >3 раза превышает ВПН или в >5 раз превышает ВПН, если повышение этих уровней может быть обосновано наличием ЛХ в печени.). Следует избегать применения препарата АДЦЕТРИС в сочетании с химиотерапией у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.
Монотерапия
Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Рекомендуемая стартовая доза для лечения пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Пожилые пациенты
Рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте 65 лет и старше соответствуют таковым для взрослых пациентов. Имеющиеся на сегодняшний день данные приводятся в разделах Фармакологические свойства и Побочное действие.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет пока не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приводятся в разделах Фармакологические свойства и Побочное действие, но сформулировать рекомендации по дозированию не представляется возможным.
В доклинических исследованиях наблюдалось опустошение тимуса.
Способ применения
Рекомендуемую дозу лекарственного средства АДЦЕТРИС вводят в виде инфузии в течение 30 минут.
Информация о восстановлении и разведении лекарственного средства приведена ниже.
Не допускается применение препарата АДЦЕТРИС в виде внутривенного струйного или болюсного введения. АДЦЕТРИС следует вводить через отдельную систему для внутривенного введения, его смешивание с другими лекарственными средствами не допускается.
Инструкции по приготовлению растворов
Общие меры предосторожности
Следует соблюдать надлежащие требования безопасности обращения с противоопухолевыми средствами и их утилизации. При обращении с данным лекарственным средством необходимо соблюдать соответствующие требования асептики.
Инструкция по приготовлению восстановленного раствора
Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10,5 мл воды для инъекций, чтобы получить раствор с конечной концентрацией 5 мг/мл. Каждый флакон содержит 10% избыток лекарственного средства, поэтому количество брентуксимаба ведотина в каждом флаконе составляет 55 мг, а объем восстановленного раствора равен 11 мл.
1. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно поворачивать флакон для облегчения растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски раствор необходимо уничтожить.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя – 150 мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.
Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Сильное перемешивание может привести к образованию частиц.
Не допускается добавлять другие препараты к приготовленному инфузионному раствору или в внутривенную инфузионную систему. Инфузионную линию необходимо промывать раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором Рингера лактата для инъекций.
Инфузию препарата с рекомендованной скоростью следует проводить непосредственно после приготовления раствора. Однако химическая и физическая стабильность раствора продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Общее время хранения раствора от момента растворения до проведения инфузии не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, т.к. лекарственное средство не содержит консервантов.
Лекарственное средство АДЦЕТРИС предназначено только для однократного применения. Любое количество неиспользованного средства во флаконе следует уничтожать в соответствии с локальными требованиями.
Противопоказания
- Совместное применение брентуксимаба ведотина и блеомицина вследствие возникновения легочной токсичности (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Меры предосторожности
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JCV) с развитием прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая может приводить к летальному исходу. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после множественных предшествующих химиотерапевтических схем.
ПМЛ является редким демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, возникающим в результате реактивации латентного вируса JCV и часто приводящим к смерти. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемые методы диагностики ПМЛ включают консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсию мозга для доказательства наличия вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.
Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предположительно свидетельствующим о развитии ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы).
Панкреатит
У пациентов, получавших брентуксимаб ведотин, наблюдались случаи острого панкреатита, в том числе с летальным исходом. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении возникновения или усугубления абдоминальной боли, которая может быть признаком острого панкреатита. Оценка состояния пациента может включать физикальный осмотр, оценку лабораторных показателей (амилаза, липаза сыворотки крови), визуализацию органов брюшной полости (ультразвуковое и другие инструментальные исследования). Следует приостановить применение брентуксимаба ведотина при подозрении на острый панкреатит. При его подтверждении препарат должен быть отменен.
Легочная токсичность
Случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальное заболевание легких и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), в некоторых случаях с летальными исходами, отмечались у пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином.
Хотя причинная связь данных случаев с применением препарата не была установлена, риск развития легочной токсичности не может быть исключен. В случае возникновения новых или усугубления существующих легочных симптомов (например, кашель, одышка), следует провести быструю диагностическую оценку с последующим адекватным лечением. Следует рассмотреть возможность приостановки лечения брентуксимабом ведотином на период проведения обследования и до улучшения симптоматики.
Тяжелые и оппортунистические инфекции
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (в том числе с летальными исходами), опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция (реактивация), а также оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония и кандидозный стоматит. Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в период лечения.
Инфузионные реакции
Сообщалось о случаях развития немедленных и отсроченных инфузионных реакций, включая анафилактические.
Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии. При развитии анафилактической реакции введение препарата должно быть немедленно прекращено, дальнейшее назначение отменено и предприняты необходимые терапевтические меры.
При развитии инфузионных реакций инфузия должна быть приостановлена и предприняты необходимые терапевтические меры. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид. Инфузионные реакции являются более частыми и тяжелыми у пациентов с наличием антител к брентуксимабу ведотину (см. Побочное действие).
Синдром лизиса опухоли
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли может включать активную гидратацию, мониторинг функции почек, коррекцию электролитных нарушений, антигиперурикемическую и симптоматическую терапию.
Периферическая нейропатия
Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, как сенсорной, так и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого препарата и в большинстве случаев обратима.
В клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдалось разрешение или улучшение симптомов (см. Побочное действие).
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например, гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться отсрочка введения или снижение дозы препарата, либо прекращение лечения (см. Способ применения и дозировка).
Гематологическая токсичность
При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3 или 4 степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥1 недели) нейтропения 3 или 4 степени. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3 или 4 степени обратитесь к разделу Способ применения и дозировка.
Фебрильная нейтропения
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения (лихорадка неясного генеза без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов <1,0 × 109/л, температуре тела >38,5 °C, согласно СТСАЕ в.3). Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением средства. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет возникновения лихорадки и при развитии фебрильной нейтропении проводить ее лечение в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Первичная профилактика G-CSF рекомендована всем пациентам, получающим брентуксимаб ведотин в сочетании с химиотерапией, начиная с первой дозы.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зафиксированы случаи с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса- Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином должно быть остановлено, а также должны быть приняты соответствующие терапевтические меры.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, сообщалось о развитии осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая кишечную непроходимость, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозию, изъязвление, перфорацию и кровотечение, в некоторых случаях с летальными исходами. При появлении или усугублении степени тяжести симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта следует провести быструю диагностическую оценку с последующим адекватным лечением.
Гепатотоксичность
Сообщалось о развитии гепатотоксичности в виде повышения уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз. Также получены сообщения о развитии тяжелой гепатотоксичности, в некоторых случаях с летальными исходами. Риск может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, сопутствующих заболеваниях и совместном приеме других лекарственных средств. У пациентов, получающих брентуксимаб ведотин, до начала лечения следует провести оценку функции печени, а затем проводить регулярный ее мониторинг. Пациентам, у которых развилась гепатотоксичность, может потребоваться отсрочка введения дозы, изменение дозы или прекращение лечения брентуксимабом ведотином.
Гипергликемия
При проведении клинических исследований у пациентов с повышенным индексом массы тела при наличии или отсутствии сахарного диабета в анамнезе отмечались случаи гипергликемии. При возникновении гипергликемии на фоне лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы сыворотки крови, в необходимых случаях назначая противодиабетическое лечение.
Нарушение функции почек и печени
Имеется ограниченный опыт применения у пациентов с нарушением функции почек и печени. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиренс ММАЕ может изменяться при тяжелой почечной недостаточности, нарушении функции печени, а также при низкой концентрации сывороточного альбумина (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
CD30+ ТКЛК
Величина эффекта лечения у пациентов с подтипами CD30+ ТКЛК, помимо грибовидного микоза (ГМ) и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи (пАККЛК), не ясна ввиду отсутствия доказательств высокого уровня. В двух несравнительных исследованиях 2 фазы брентуксимаба ведотина активность в отношении заболевания продемонстрирована при подтипах синдрома Сезари (СС), лимфоматоидного папулеза (ЛП) и при ТКЛК смешанной гистологии. Эти данные свидетельствуют о том, что эффективность и безопасность можно экстраполировать на другие подтипы ТКЛК CD30+. Тем не менее, АДЦЕТРИС следует использовать с осторожностью у других пациентов с CD30+ ТКЛК, после тщательного индивидуального рассмотрения потенциального соотношения «польза/риск» (см. Фармакологические свойства: Фармакодинамика).
Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества
Лекарственное средство АДЦЕТРИС содержит 13,2 мг натрия/флакон, что эквивалентно 0,7% рекомендованного ВОЗ уровня потребления натрия для взрослых, который составляет 2 г натрия в сутки.
Прослеживаемость
Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных средств, следует четко записать название и номер партии вводимого препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми через CYP3A4 (ингибиторы / индукторы CYP3A4)
Совместное применение брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, не оказывало влияния на уровень брентуксимаба ведотина в крови, при этом наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулярного средства ММАЕ (примерно на 73%). Поэтому совместное применение брентуксимаба ведотина и мощных ингибиторов CYP3A4 и Р-гликопротеина может повышать частоту нейтропении (см. Способ применения и дозировка: рекомендации по дозированию при нейтропении).
Совместное применение брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, не оказывало влияния на уровень брентуксимаба ведотина в плазме. Несмотря на ограниченность фармакокинетических данных, было показано, что при совместном применении рифампицин снижает концентрацию метаболитов ММАЕ в плазме, что может быть измерено количественными методами.
Совместное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама. Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизируемых ферментами CYP3A4 (см. Фармакологические свойства: Фармакокинетика).
Доксорубицин, винбластин и дакарбазин
Фармакокинетические характеристики концентрации ADC и ММАЕ в сыворотке и плазме крови соответственно после введения брентуксимаба ведотина в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином соответствовали таковым в режиме монотерапии.
Совместное применение брентуксимаба ведотина не оказывало влияния на содержание доксорубицина, винбластина и дакарбазина в плазме крови.
Блеомицин
Официальные исследования лекарственного взаимодействия брентуксимаба ведотина и блеомицина не проводились. В ходе исследования (SGN35-009), которое являлось исследованием 1 фазы по подбору дозы и исследованием безопасности, наблюдалась неприемлемая легочная токсичность (включая 2 летальных исхода) у 11 из 25 пациентов (44%), которые получали лечение брентуксимабом ведотином в сочетании со схемой ABVD. При применении брентуксимаба ведотина в комбинации со схемой AVD о явлениях легочной токсичности и летальных исходах не сообщалось. Таким образом, совместное применение брентуксимаба ведотина и блеомицина противопоказано (см. Дозировка).
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста следует использовать 2 метода эффективной контрацепции в период лечения брентуксимабом ведотином и до 6 месяцев после его завершения.
Беременность
Данные о применении брентуксимаба ведотина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Брентуксимаб ведотин не следует использовать во время беременности, за исключением ситуаций, когда польза для матери является более значимой, чем потенциальный риск для плода. Если лечение беременной женщины признано необходимым, она должна быть ясно проинформирована о потенциальном риске для плода.
Обратитесь к разделу Фертильность за информацией для женщин, чьи партнеры получают лечение брентуксимабом ведотином.
Грудное вскармливание
Неизвестно, экскретируется ли брентуксимаб ведотин или его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенцев не может быть исключен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата, с учетом потенциального риска грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
В ходе доклинических токсикологических исследований использование брентуксимаба ведотина привело к атрофии и дегенеративным изменениям яичек самцов крыс, а значит данный препарат может влиять на репродуктивную функцию у мужчин. Было показано, что ММАЕ обладает свойствами вызывать анеуплоидию. Таким образом, мужчинам, получающим лечение данным лекарственным средством, рекомендуется перед началом лечения предоставить образцы спермы для замораживания и хранения. Мужчинам, получающим лечение данным препаратом, рекомендуется соблюдать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после введения последней дозы брентуксимаба ведотина.
Побочное действие
Профиль безопасности брентуксимаба ведотина основывается на доступных данных клинических исследований, программы предрегистрационного доступа пациентов и постмаркетингового опыта, накопленного к настоящему времени. Частота появления нежелательных реакций, представленная в Табл. 4, определена на основании данных, полученных в ходе клинических исследований.
Монотерапия
Исходя их объединенного массива данных по препарату АДЦЕТРИС, применяемому в качестве монотерапии в исследованиях ЛХ, сАККЛ и ТКЛК (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, С25001 и С25007), наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10%) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, усталость, диарея, лихорадка, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, сыпь, кашель, рвота, артралгия, периферическая моторная нейропатия, инфузионные реакции, зуд, запор, одышка, снижение веса, миалгия и боль в животе.
Серьезные нежелательные реакции на препарат наблюдались у 12% пациентов. Частота возникновения специфических серьезных нежелательных реакций на препарат составляла ≤1%.
Из-за нежелательных явлений прекратить лечение пришлось 24% пациентам, принимавшим брентуксимаб ведотин.
Данные по безопасности у пациентов, которым повторно назначался АДЦЕТРИС (SGN35- 006), были сопоставимы с данными комбинированных базовых исследований фазы 2, за исключением периферической моторной нейропатии, которая наблюдалась с более высокой частотой (28% против 9% в базовых исследованиях фазы 2) и имела преимущественно 2-ю степень тяжести. У таких пациентов имелась более высокая частота артралгии, анемии 3-й степени тяжести и болей в спине по сравнению с пациентами в комбинированных базовых исследованиях фазы 2.
Данные по безопасности у пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, не получавших трансплантат аутологичных стволовых клеток и пролеченных рекомендованной дозой 1,8 мг/кг каждые 3 недели в несравнительном исследовании 4 фазы (n=60), клинико-фармакологических исследованиях эскалации доз 1 фазы (n=15 пациентов) и в рамках программы предрегистрационного доступа пациентов (n=26 пациентов), соответствовали профилю безопасности в базовых клинических исследованиях.
Комбинированная терапия
Информация по безопасности химиотерапевтических средств, которые вводят в комбинации с АДЦЕТРИС (доксорубицин, винбластин и дакарбазин) для терапии первой линии пациентов с ЛХ, представлена в Инструкциях по применению указанных лекарственных средств.
В исследовании препарата АДЦЕТРИС в комбинированной терапии у 662 пациентов с распространнеными стадиями ЛХ (С25003) самыми частыми нежелательными реакциями (≥10%) являлись: нейтропения, тошнота, запор, рвота, утомляемость, периферическая сенсорная нейропатия, диарея, лихорадка, алопеция, периферическая моторная нейропатия, снижение массы тела, боль в животе, анемия, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в костях, бессонница, снижение аппетита, кашель, головная боль, артралгия, боль в спине, одышка, миалгия, инфекция верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 36% пациентов, получавших АДЦЕТРИС в комбинированной терапии. Наблюдавшиеся у ≥3% пациентов серьезные нежелательные реакции включали фебрильную нейтропению (17%), лихорадку (6%) и нейтропению (3%). Нежелательные явления стали причиной отмены лечения у 13% пациентов. Нежелательные явления, которые привели к отмене лечения у ≥2% пациентов, включали периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию и периферическую моторную нейропатию.
Нежелательные реакции на препарат АДЦЕТРИС упорядочены по системно-органному классу. Внутри системно-органного класса реакции распределены по категориям частоты следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценено на основе имеющихся данных).
Табл. 4. Нежелательные реакции на препарат АДЦЕТРИС
| Частота | Нежелательные реакции (монотерапия) | Нежелательные реакции (комбинированная терапия) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Очень часто: | Инфекцииа, инфекция верхних дыхательных путей | Инфекцииа, инфекция верхних дыхательных путей |
| Часто: | Опоясывающий лишай, пневмония, вирус простого герпеса, кандидозный стоматит | Пневмония, кандидозный стоматит, сепсис/ септический шок, вирус простого герпеса |
| Нечасто: | Пневмоцистная пневмония, стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или реактивация, сепсис/септический шок | Опоясывающий лишай, пневмоцистная пневмония |
| Частота неизвестна: | Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Очень часто: | Нейтропения | Нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения |
| Часто: | Анемия, тромбоцитопения | Тромбоцитопения |
| Нечасто: | Фебрильная нейтропения | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | ||
| Нечасто: | Анафилактическая реакция | Анафилактическая реакция |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Очень часто: | Снижение аппетита | |
| Часто: | Гипергликемия | Гипергликемия |
| Нечасто: | Синдром лизиса опухоли | Синдром лизиса опухоли |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Очень часто: | Периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия | Периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатияа, головокружение |
| Часто: | Головокружение | |
| Нечасто: | Демиелинизирующая полинейропатия | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Очень часто: | Кашель, одышка | Кашель, одышка |
| Нарушения о стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Очень часто: | Тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе | Тошнота, запор, рвота, диарея, боль в животе, стоматит |
| Нечасто: | Острый панкреатит | Острый панкреатит |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Очень часто: | Повышение уровня аланинаминотрансферазы | |
| Часто: | Повышение уровней аланин / аспарагинаминотрансферазы | Повышение уровней аланин / аспарагинаминотрансферазы |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Очень часто: | Сыпьа, зуд | Алопеция, сыпьа |
| Часто: | Алопеция | Зуд |
| Нечасто: | Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз | Синдром Стивенса-Джонсонаб |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Очень часто: | Артралгия, миалгия | Боль в костях, артралгия, боль в спине, миалгия |
| Часто: | Боль в спине | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Очень часто: | Утомляемость, лихорадка, инфузионные реакцииа | Утомляемость, лихорадка |
| Часто: | Озноб | Инфузионные реакцииа, озноб |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | ||
| Очень часто: | Снижение массы тела | Снижение массы тела |
| Нарушения психики | ||
| Очень часто: | Бессонница | |
б. О токсическом эпидермальном некролизе в условиях комбинированной терапии не сообщалось.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения и фебрильная нейтропения
Монотерапия
В клинических испытаниях развитие нейтропении послужило причиной отсрочки введения дозы у 14% пациентов. Сообщалось, что у 13% пациентов развилась нейтропения 3-й степени тяжести, а у 5% пациентов – нейтропения 4-й степени тяжести. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы препарата и не прекратил лечение по причине развития нейтропении.
Тяжелая и продолжительная (1 неделя и более) нейтропения может возникать во время лечения и может повышать риск развития серьезных инфекций. Сообщалось, что у <1% пациентов развилась фебрильная нейтропения (см. Способ применения и дозировка).
В популяции базовых исследований 2 фазы (SG035-0003 и SG035-0004) медиана продолжительности нейтропении 3 и 4 степени тяжести была ограничена (1 неделя); 2% пациентов имели нейтропению 4 степени тяжести продолжительностью 7 дней и более. Менее чем половина пациентов в популяции 2 фазы с нейтропенией 3 или 4 степени тяжести имели временно ассоциированные инфекции, большинство которых относилось к степени тяжести 1 или 2.
Комбинированная терапия
В клиническом исследовании препарата АДЦЕТРИС в комбинированной терапии развитие нейтропении стало причиной отсрочки введения дозы у 24% пациентов. Сообщалось, что у 18% пациентов развилась нейтропения 3-й степени тяжести, а у 47% пациентов – нейтропения 4-й степени тяжести. Два процента пациентов нуждались в снижении дозы препарата и <1% пациентов прекратили принимать один или более препарат исследования по причине развития нейтропении.
О развитии фебрильной нейтропении сообщалось у 21% пациентов, которые не получили первичную профилактику G-CSF (см. раздел 4.2). Среди пациентов, которые получили первичную профилактику G-CSF, частота фебрильной нейтропении составила 11%.
Серьезные и оппортунистические инфекции
Монотерапия
В клинических испытаниях у 10% пациентов развились серьезные и оппортунистические инфекции, сепсис или септический шок зафиксирован у <1% пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий лишай и простой герпес.
В клиническом исследовании препарата АДЦЕТРИС в комбинированной терапии серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, наблюдались у 15% пациентов; сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия – у 4% пациентов. Среди оппортунистических инфекций наиболее часто сообщалось о герпес-вирусных инфекциях.
Периферическая нейропатия
Монотерапия
В клинических испытаниях развившаяся на фоне лечения нейропатия зафиксирована у 59% пациентов, периферическая моторная нейропатия – у 14% пациентов. По причине периферической нейропатии прекратить лечение вынуждены были 15% пациентов, снизить дозу препарата – 15%, отсрочки введения дозы зафиксированы у 17% пациентов. У пациентов с развившейся периферической нейропатией медиана времени возникновения периферической нейропатии составляла 12 недель. Средняя продолжительность лечения пациентов, прекративших прием препарата из-за периферической нейропатии, составила 12 циклов.
Среди пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия во время базовых исследований фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследований монотерапии фазы 3 (SGN35-005 и С25001), средний период последующего наблюдения от момента завершения лечения до последней оценки варьировал от 48,9 до 98 недель. К моменту последней оценки у большинства пациентов (82-85%), у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдалось улучшение симптомов периферической нейропатии или полное выздоровление. Среднее время от начала заболевания до выздоровления или улучшения симптомов для всех событий составляло от 16 до 23,4 недели. Среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или сАККЛ, которые прекратили лечение препаратом АДЦЕТРИС (SGN35-006), у большинства (80%) также наблюдалось улучшение или разрешение симптомов периферической нейропатии на момент последнего обследования.
Комбинированная терапия
В клиническом исследовании препарата АДЦЕТРИС в комбинированной терапии развившаяся на фоне лечения нейропатия зафиксирована у 67% популяции; периферическая моторная нейропатия – у 11% пациентов. Периферическая нейропатия привела к отмене лечения у 7% пациентов, к снижению дозы препарата – у 21% пациентов, к отсрочке введения дозы – у 1% пациентов. У пациентов с развившейся периферической нейропатией медиана времени возникновения периферической нейропатии составила 8 недель. Пациенты, которые прервали лечение по причине развития периферической нейропатии, получили в среднем 8 циклов по схеме АДЦЕТРИС+AVD (A+AVD) до отмены одного или более препаратов.
Среди пациентов с развившейся периферической нейропатией средний период последующего наблюдения от момента завершения лечения до последней оценки составил примерно 91 неделю. К моменту последней оценки у большинства пациентов (76%), у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдалось разрешение или улучшение симптомов периферической нейропатии. Среднее время от начала заболевания до разрешения или улучшения симптомов явлений периферической нейропатии составило 10 недель (диапазон от 0 до 139 недель).
Инфузионные реакции
Монотерапия
Инфузионные реакции, такие как головная боль, сыпь, боли в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель были зарегистрированы у 13% пациентов. Получены сообщения о возникновении анафилактических реакций (см. раздел Меры предосторожности). Симптомы анафилактической реакции могут включать, в числе прочего, крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.
Комбинированная терапия
Инфузионные реакции, такие как головная боль, сыпь, боли в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель, боль в месте введения и лихорадка были зарегистрированы у 9% пациентов. Получены сообщения о возникновении анафилактических реакций (см. раздел 4.4). Симптомы анафилактической реакции могут включать, в числе прочего, крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.
Иммуногенность
В клинических испытаниях пациентов периодически проверяли на наличие антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Инфузионные реакции чаще наблюдались у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину по сравнению с пациентами, чьи результаты были транзиторно-положительными или отрицательными.
Наличие антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточных уровней брентуксимаба ведотина и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. В то время как присутствие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предопределяет развитие инфузионных реакций, наблюдалась более высокая частота таких реакций у пациентов с постоянно положительными тестами на наличие антител к лекарственному средству по сравнению с пациентами с транзиторно-положительными тестами или с пациентами, у которых не выявлялись антитела. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста с положительными результатами анализа на антитела к препарату. Пациентов в возрасте <12 лет, постоянно положительных на антитела, выявлено не было (0 из 11), 2 пациента в возрасте ≥12 лет (2 из 23) приобрели постоянно положительный статус.
Пациенты детского возраста
Безопасность оценивали на основании клинического испытания фазы 1/2, в котором принимали участие пациенты в возрасте 7-17 лет (n=36) с рецидивной или рефрактерной (р/р) ЛХ и сАККЛ. В данном исследовании на 36 пациентах новой информации, настораживающей в отношении безопасности, выявлено не было.
Пациенты пожилого возраста
Монотерапия
Профиль безопасности пожилых пациентов соответствовал таковому взрослых пациентов.
Комбинированная терапия
У взрослых пациентов (≥60 лет) частота нежелательных явлений была аналогичной в группах лечения. Сообщалось о более серьезных нежелательных явлениях и коррекциях дозы (включая отсрочку введения дозы, снижение дозы и отмену препарата) в группе более пожилых пациентов по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Пожилой возраст являлся фактором риска фебрильной нейтропении у пациентов обеих групп. У более пожилых пациентов, которые получили первичную профилактику G-CSF, частота нейтропении и фебрильной нейтропении была ниже, чем у пациентов, которые не получили первичную профилактику G-CSF.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.
При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу).
Передозировка
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В случае плохого самочувствия при проведении лечения пациентам не рекомендуется управлять транспортным средством или иными механизмами.
Форма выпуска
По 50 мг брентуксимаба ведотина во флаконе из прозрачного стекла I типа, укупоренном резиновой пробкой, обжатой колпачком алюминиевым с крышкой из полипропилена.
Один флакон помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.
На пачку наклеивают защитные наклейки для контроля первого вскрытия упаковки.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
Производитель
Такеда Австрия ГмбХ, Австрия
St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria
Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь
e-mail: rcpl@rceth.by
