Валганцикловир-тева : инструкция по применению

В 1 таблетке содержится:

активное вещество: валганцикловира гидрохлорид 496,30 мг (валганцикловир 450,00 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 70,00 мг; маннитол 86,23 мг; кремния диоксид коллоидный 3,40 мг; кросповидон (тип А) 10,05 мг; магния стеарат 4,02 мг; оболочка Опадрай II 32К54871 розовый: гипромеллоза -15сР/НРМС2910 (Е464) 10,720 мг; лактозы моногидрат 6,700 мг; титана диоксид (Е171) 6,218 мг; триацетин (Е1518) 2,948 мг; краситель железа оксид красный (Е172) 0,214 мг.

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с фаской и гравировкой «93» на одной стороне и «5465» на другой.

Фармакологическая группа

Противовирусное средство.

Код ATX: J05AB14

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L- валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна- Барра, вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и Herpes simplex, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством двух механизмов:

Противовирусная активность

Противовирусная активность ганцикловира ИК50 (IC50) в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл). Клиническое противовирусное действие Валганцикловир-Тева было доказано при лечении больных СПИДом с недавно диагностированным ЦМВ-ретинитом (клиническое исследование WV15376). Присутствие ЦМВ в моче пациентов снизилось с 46% (32/69) в начале исследований на 7%(4/55) после четырехнедельного курса приема Валганцикловира.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ- сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов.

Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание. Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывающимся из желудочно-кишечного тракта, в стенке кишечника и печени быстро превращающимся в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и кратковременная. AUC24 и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема валганцикловира после приема пищи. Если валганцикловир применяют во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC24 (примерно на 30%), так и средняя Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время приема пищи.

Распределение. Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения составлял 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм. Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом анцикловира радиоактивность ни одного из метаболитов в кале или моче была не более 1-2%.

Выведение. Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью. Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т½ в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты после трансплантации печени. Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приме внутрь в дозе 900 мг после еды), равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем в других пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим трансплантацию печени. Пациенты на гемодиализе

Пациентам, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дать рекомендации по дозированию Валганцикловир-Тева невозможно. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Валганцикловир-Тева меньшая той, что содержится в 1 таблетке (450 мг) (см. разделы «Способ применения и дозирование» и «Особые указания по дозированию»).

Валганцикловир-Тева показан для индукционной терапии активного ЦМВ-ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодифицита (СПИД) и угрозой потери зрения.

У пациентов, больных СПИДом, Валганцикловир-Тева применяется для поддерживающей терапии по окончании индукционного лечения, а также для лечения неактивного ЦМВ-ретинита. Необходимость начала или продолжения поддерживающей терапии следует регулярно перепроверять с учетом общего состояния иммунитета, количества клеток CD4, а также с учетом реакции пациента на изменения назначенной противо-ВИЧ-терапии. Валганцикловир-Тева показан для профилактики ЦМВ инфекции у реципиентов солидных органов, подверженных высокой степени риска. У пациентов с пересадкой печени в группе, принимающей валганцикловир (900 мг 1 раз в день) наблюдалась более высокая частота новых случаев заболеваний ЦМВ по сравнению с группой, принимающей ганцикловир (по 1г три раза в день перорально). Клинические исследования пациентов с пересадкой легких, принимавших Валганцикловир-Тева, не проводились.

Валганцикловир-Тева противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к валганцикловиру, ганцикловиру или одному из вспомогательных составных компонентов препарата.

Из-за сходного химического строения Валганцикловир-Тева, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.

Валганцикловир-Тева противопоказан при беременности, во время кормления грудью, а также мужчинам, желающим зачать ребенка (см. раздел «Беременность/кормление грудью»).

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.

Во время лечения препаратом Валганцикловир следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения препаратом Валганцикловир и не менее 90 дней после его окончания.

Безопасность валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности следует избегать применения препарата Валганцикловир, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие при применении валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата Валганцикловир или прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Внимание! Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Во избежание нежелательных воздействий из-за передозировки препарата необходимо учитывать то обстоятельство, что при снижении почечной функции (напр., при других тяжелых инфекциях) необходима корректировка дозы.

Всасываемость ганцикловира из таблеток Валганцикловир-Тева значительно выше всасываемости ганцикловира из капсул, поэтому переход с таблеток Валганцикловир-Тева на капсулы ганцикловира в пропорции 1:1 невозможен.

Стандартный режим дозирования

Валганцикловир-Тева принимается внутрь во время еды (см. разделы «Фармакокинетика, всасывание» и «Фармакокинетика в особых группах пациентов»). Валганцикловир быстро и в достаточной степени превращается в ганцикловир. Т.к. биодоступность ганцикловира из Валганцикловир-Тева почти в 10 раз выше, чем ганцикловира из капсул, то нижеописанная дозировка и способ применения таблеток Валганцикловир-Тева должны строго соблюдаться (см. разделы «Меры предосторожности» и «Передозировка»).

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

Пациентам с активным ЦМВ-ретинитом рекомендуется принимать 900 мг препарата (две таблетки по 450 мг) в течение 21 дня дважды в день. При более продолжительной индукционной терапии повышается риск токсического поражения костного мозга (см. раздел «Меры предосторожности»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После индукционной терапии, а также пациентам с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендуется принимать 900 мг препарата (две таблетки по 450 мг) один раз в день. Для лечения пациентов с прогрессирующим ретинитом может понадобиться повторная индукционная терапия.

Профилактика ЦМВ-болезни у пациентов после трансплантации органов

Реципиентам трансплантата почки рекомендуется один раз в день принимать 900 мг (две таблетки по 450 мг), причем прием лекарства следует начинать в пределах 10 дней после трансплантации и продолжать до 200 дня после трансплантации.

Реципиентам трансплантата других важных органов рекомендуется принимать 900 мг валганцикловира (две таблетки по 450 мг) один раз в день, причем прием лекарства следует начинать в пределах 10 дней после трансплантации и продолжать до 100 дня после трансплантации.

Таблетки рекомендуется принимать во время еды.

Особые указания по дозированию

Пациенты с нарушениями функций почек

Необходимо внимательно следить за уровнем креатинина сыворотки крови или клиренсом креатинина (КлКр). Доза рассчитывается в зависимости от клиренса креатинина в соответствии со следующей таблицей (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Значение клиренса креатинина в соответствии с уровнем креатинина сыворотки крови рассчитывается по следующей формуле:

Для мужчин - (140 - возраст [лет] х (вес тела [кг])

(72) х (0,011 х уровень креатинина сыворотки крови [мкмоль/л])

Для женщин = 0,85 х значение для мужчин

Пациенты на диализе

Для пациентов на диализе (КлКр <10 мл/мин) невозможно дать рекомендации по дозированию. Поэтому Валганцикловир-Тева у этих пациентов применять нельзя. (См. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией

У пациентов, применяющих Валганцикловир-Тева (и ганцикловир) наблюдалась тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, угнетение костного мозга и апластическая анемия. Терапию нельзя начинать в том случае, если абсолютное число нейтрофилов ниже 500 кл/мкл, или содержание тромбоцитов ниже 25'000/мкл, или уровень гемоглобина ниже 80 г/л (См. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Дети

Т.к. переносимость и эффективность препарата при лечении детей не исследовались, то применение Валганцикловир-Тева в этой группе пациентов не рекомендуется (См. раздел «Меры предосторожности»).

Пожилые пациенты

Переносимость и эффективность препарата при лечении этой категории пациентов не исследовались.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования в категории пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Способ и продолжительность применения

Валганцикловир-Тева применяется внутрь во время еды (см. раздел «Фармакокинетика, абсорбция»). Таблетки нельзя разламывать или измельчать. Т.к. Валганцикловир-Тева потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась (см. разделы «Меры предосторожности»). Избегайте прямого контакта разломившейся или измельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками, не вдыхайте порошок. В случаях такого контакта тщательно промойте это место водой с мылом, при попадании в глаза тщательно промойте их чистой водой. Продолжительность применения зависит от показаний (см. раздел «Способ применения и дозирование»).

Опыт клинических испытаний

Опыт применения Валганцикловир-Тева

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира и после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир. Поэтому нежелательные воздействия, характерные для ганцикловира, ожидаются и при приеме Валганцикловир-Тева. Все нежелательные воздействия, выявленные в процессе клинических испытаний, ранее наблюдались при приеме ганцикловира.

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и внутривенного ганцикловира были сопоставимыми в течение 28 дней рандомизированной фазы исследования (21 день - индукционная доза и 7 дней - поддерживающая доза) у 79 пациентов из каждой группы. Самыми распространенными нежелательными воздействиями были диарея, нейтропения и лихорадка. В группе, принимавшей валганцикловир перорально, большее количество пациентов жаловалось на диарею, оральный кандидоз, головную боль и утомляемость, а в группе, принимавшей ганцикловир внутривенно, - на тошноту и нежелательные воздействия в месте инъекции (см. таблицу 1).

Таблица. 1. Процентное соотношение пациентов с нежелательными воздействиями во время рандомизированной фазы исследований (первые 28 дней лечения)

Таблица 2 показывает нежелательные явления без учета степени тяжести и взаимосвязь с частотой ≥5 %, наблюдаемые во время исследований применения валганцикловира у пациентов с ЦМВ-ретинитом или у реципиентов трансплантатов солидных органов. Данные таблицы 2, касающиеся пациентов с ЦМВ-ретинитом, основываются на двух клинических исследованиях (n=370), во время которых пациенты с ЦМВ-ретинитом принимали 900 мг валганцикловира два раза в день в качестве индукционной терапии в течение максимум 3 недель или 900 мг один раз в день в качестве поддерживающей терапии. Около 65% этих пациентов принимали валганцикловир в качестве поддерживающей терапии более 9 месяцев (максимальный срок составлял 30 месяцев). Самыми частыми (>1%) нежелательными явлениями, зафиксированными во время начальной и поддерживающей терапии с применением валганцикловира у пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом, и оцененными как тяжелые или опасные для жизни, были нейтропения (12,5%), анемия (7,5%), тромбоцитопения (2%), панцитопения (1,5%), лейкопения (1,5%) и нарушения функции печени (1%).

Самыми частыми нежелательными явлениями (% пациентов), без учета степени тяжести и связи с лечением, зафиксированными у пациентов, принимавших валганцикловир, в обоих клинических исследованиях (n=370), были диарея (38%), высокая температура (26%), тошнота (25%), нейтропения (24%) и анемия (22%). Самыми частыми (≥2%) тяжёлыми нежелательными явлениями, без учета степени тяжести и связи с лечением, были диарея (4,3%), лихорадка (4,6%), нейтропения (11,6%), анемия (7,8%), тромбоцитопения (2,2%), пневмония (2,7%), пневмоцистная пневмония (3,0%) и отслойка сетчатки (3,2%). Общая процентная частота повторения опасных для жизни нежелательных явлений, без учета степени тяжести и связи с лечением, была невелика - зафиксирована только анемия (2,1%) с частотой ≥2%. Самыми частыми нежелательными явлениями (% пациентов), без учета степени тяжести, вызванными по мнению врача-исследователя, приемом валганцикловира (сомнительно, возможно или вероятно), были нейтропения (21%), анемия (14%), диарея (13%) и тошнота (9%).

Профилактика ЦМВ-болезни у пациентов после трансплантации органов

В таблице 2 названы нежелательные явления (без учета степени тяжести или причинной связи с лекарством), возникшие во время клинического исследования (до 28 дней после лечения исследуемым медикаментом), с частотой новых случаев заболевания ≥5%. В этом исследовании реципиенты солидных органов принимали валганцикловир (n=244), пероральный ганцикловир (n=126), причем лечение начиналось в пределах 10 дней после трансплантации и продолжалось до 100 дня после трансплантации. Чаще всего пациенты, принимавшие валганцикловир в рамках исследования, жаловались на следующие нежелательные явления (% пациентов): диарея (30%), тремор (28%), отторжение трансплантата (24%), тошнота (23%), головная боль (22%), отеки ног (21%), запор (20%), боли в спине (20%), расстройство сна (20%), гипертензию (18%) и рвоту (16%). Эти же нежелательные явления проявлялись при приеме орального ганцикловира примерно с такой же частотой и протекали с большей или меньшей интенсивностью.

Нежелательными явлениями, которые не были зафиксированы во время клинических исследований (лечение свыше 100 дней) при ЦМВ-ретините и наблюдались во время клинических исследований при трансплантации солидных органов с частотой ≥2%, были: гипертензия (18%), повышение креатинина в сыворотке крови (10%), нарушения обмена веществ - гиперкалиемия (14%), а также нарушения функции печени (9%). Эти нежелательные явления проявлялись при приеме орального ганцикловира примерно с такой же частотой и рассматривались как проявление основной болезни. Самыми частыми нежелательными воздействиями у реципиентов жизненно важных органов (% пациентов), которые проходили лечение продолжительностью до 100 дней после трансплантации (без учета степени тяжести) и у которых исследователь предполагал наличие причинно-следственной (сомнительной, возможной или вероятной) связи с валганцикловиром, были: лейкопения (9%), диарея (7%), тошнота (6%) и нейтропения (5%).

Кроме того, валганцикловир связан с более высоким риском нейтропении и лейкопении, чем пероральный ганцикловир

Таблица 2. Процентное соотношение нежелательных явлений у пациентов с ЦМВ- ретинитом или после трансплантации органов во время клинических исследований, применявших валганцикловир.

Тяжелые нежелательные явления, вызванные, по мнению производителя, приемом валганцикловира, встречавшиеся в трех клинических исследованиях (n=614) с частотой менее 5% и не указанные в обеих верхних таблицах, приведены ниже:

Расстройства кровеносной и лимфатической системы:

Часто: Панцитопения.

Нечасто: Угнетение костного мозга.

Редко: Апластическая анемия.

Неизвестно: Потенциально опасное для жизни кровотечение в связи с тромбоцитопенией. Расстройства иммунной системы:

Нечасто: Аллергия на валганцикловир.

Расстройства нервной системы:

Нечасто: Судороги. Психические расстройства:

Нечасто: Состояние возбуждения, галлюцинации, спутанность сознания.

Неизвестно: Психоз.

Лабораторные показатели:

Часто: Снижение клиренса креатинина.

Лабораторные изменения после приема валганцикловира или перорального ганцикловира, зафиксированные в процессе трех клинических исследований (n=614), приведены в таблице 3.

Таблица 3. Лабораторные изменения

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/АЧН ниже 500 клеток в 1 мкл) чаще наблюдалось у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), принимавших валганцикловир, чем у реципиентов солидных органов, принимавших валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3 %) в течение 100 дней после трансплантации. У реципиентов солидных органов, принимавших валганцикловир или пероральный ганцикловир в течение 100 дней после трансплантации, наблюдалось большее повышение креатинина сыворотки, чем у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Расстройства функции почек чаще встречались у реципиентов солидных органов.

Продление профилактики у реципиентов почечного трансплантата, находящихся в группе высокого риска, до 200 дней не изменило общий профиль безопасности Валганцикловир- Тева.

Опыт применения ганцикловира

Валганцикловир быстро превращается в ганцикловир. Нежелательные явления ганцикловира, не указанные выше, приведены далее:

Инфекции и инвазии:

Часто: вирусные инфекции*, сепсис.

Нечасто: бактериальные и грибковые инфекции, простой герпес, целлюлит.

Кровеносная и лимфатическая система:

Часто: эозинофилия, лимфаденопатия.

Нечасто: лейкоцитоз, спленомегалия.

Неизвестно: железо дефицитная анемия.

Расстройства обмена веществ и пищеварения:

Нечасто: сахарный диабет, гипопротеинемия.

Психические расстройства:

Часто: тревога*, снижение либидо*.

Нечасто: патология сна, эйфория, мания, нервозность, спутанность сознания.

Неизвестно: эмоциональные расстройства, психотические расстройства, гиперкинетический синдром.

Расстройства нервной системы:

Часто: расстройства восприятия вкуса*.

Нечасто: атаксия, кома, миоклония, амнезия, сонливость, мигрень.

Неизвестно: миастенический синдром, глазные болезни.

Часто: конъюнктивит, боли в глазах, расстройство зрения*.

Нечасто: потеря зрения, глазное кровотечение, ретинит, деструкция стекловидного тела. Неизвестно: амблиопия, глаукома.

Расстройства функции уха и внутреннего уха:

Часто: боль в ухе.

Нечасто: тугоухость, шум в ушах.

Нарушения функции сердца:

Нечасто: аритмия сердца (включая вентрикулярную аритмию), тахикардия.

Нарушения функции сосудов:

Часто: флебит, кровотечение.

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Неизвестно: расширение сосудов.

Расстройства органов дыхания (респираторные, грудные и медиастинальные):

Часто: закупорка околоносовых пазух. Желудочно-кишечные расстройства.

Часто: диспепсия, вздутие живота, желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто: вздутие живота, сухость во рту, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание стула, гастрит, боли в животе, язвы слизистой оболочки рта, панкреатит, заболевания языка.

Расстройства функции печени и желчного пузыря:

Нечасто: холангит, гепатит, желтуха.

Расстройства функции кожи и подкожной клетчатки:

Часто: алопеция*, сухость кожи.

Нечасто: реакция фоточувствительности, кожная сыпь, повышенная потливость, крапивница.

Скелето-мышечная система (расстройства функции двигательного аппарата, соединительной ткани и костей):

Часто: Миалгия*.

Нечасто: Остеоалгия.

Расстройства функции почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: Гематурия, почечная недостаточность, полиурия, нарушение функции почек.

Нарушения репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: Импотенция.

Неизвестно: Боль в молочных железах.

Общие расстройства:

Нечасто: Астения, недомогание, изменения слизистой оболочки, боли, тугоподвижность, слабость.

Исследования:

Часто: Повышение лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Нечасто: Повышение аспартат-аминотрансферазы, повышение аланин-аминотрансферазы, повышение мочевины в крови, повышение креатинфосфокиназы, гипогликемия.

* Пограничный случай между часто и нечасто.

Опыт послерегистрационного применения препарата

Опыт пострегистрационного применения ганцикловира и/или валганцикловира

Ниже приводятся нежелательные явления внутривенного и перорального ганцикловира, описанные в спонтанных сообщениях в ходе послерегистрационного применения препарата, не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, и у которых не исключается причинно-следственная связь с препаратом. Т.к. валганцикловир быстро и в большой степени превращается в ганцикловир, то следующие побочные эффекты возможны и при лечении препаратом Валганцикловир-Тева:

У одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение функции костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к нефротоксичности. Снизить концентрации валганцикловира в плазме крови у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при в/в введении

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировки в/в вводимого ганцикловира. Некоторые из них не сопровождались побочными эффектами. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих побочных эффектов:

- гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения);

- гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени);

- нефротоксичность (усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина);

- желудочно-кишечная токсичность (боль в животе, диарея, рвота);

- нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).

Фармакокинетические /фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействия лекарственных средств с Валганцикловир-Тева

В ситуационной модели проницаемости кишечника у крыс взаимодействий валацикловира, диданозина, нелфинавира, циклоспорина, омепразола и микофенолата мофетила с валганцикловиром не выявлено.

Т.к. Валганцикловир-Тева метаболизируется в ганцикловир, то возможны взаимодействия с медикаментами, свойственные ганцикловиру.

Взаимодействия лекарственных средств с ганцикловиром

Связывание ганцикловира с протеинами плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций с вытеснением из связи с белком ожидать не следует.

Имипенем-циластатин

У пациентов, принимавших одновременно имипенем-циластатин и ганцикловир, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества не превышают возможный риск (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пробенецид

Одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его площадь под кривой "концентрация-время" (AUC). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Больных, одновременно принимающих пробенецид и Валганцикловир-Тева, необходимо пристально наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.

Зидовудин

При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром AUC зидовудина может ненамного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, для некоторых пациентов одновременный полнодозовый прием этих препаратов может быть критичным (см. раздел «Меры предосторожности»),

Диданозин

Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном применении как с парентеральной, так и с пероральной формами ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (см. раздел «Меры предосторожности»),

Микофенолата мофетил

С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и микофенолата мофетила, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Т.к. и микофенолата мофетил, и ганцикловир могут привести к нейтропении и лейкопении, пациентов необходимо наблюдать на предмет усиления выраженности нежелательных явлений.

Зальцитабин

Зальцитабин повышает площадь под кривой "концентрация-время" (AUCo-s) перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин

При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Триметоприм

Триметоприм статистически достоверно (на 16.3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и одновременным возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна, т.к. AUC0-8 и Смакс при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Смин на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется.

Циклоспорин

При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие.

Т.к. ганцикловир выводится через почки (см. раздел «Фармакокинетика»), токсичность может увеличиваться при приеме Валганцикловир-Тева одновременно с препаратами, уменьшающими почечный клиренс ганцикловира и тем самым способствующими повышению его концентрации в организме. В снижении почечного клиренса ганцикловира играют роль два механизма: (а) почечная токсичность, вызванная такими веществами, как, например, цидофовир и фоскарнет, и (б) конкурентное торможение активной трубчатой секреции в почке, вызванное, например, другими аналогами нуклеозида.

Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск (см. раздел «Меры предосторожности»).

В исследованиях на животных установлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Поэтому валганцикловир рассматривается как потенциально тератогенное и канцерогенное вещество для человека, способное стать причиной дефектов плода и раковых заболеваний. Не исключено также, что Валганцикловир-Тева может стать причиной временного или продолжительного угнетения сперматогенеза (см. разделы «Беременность/кормление грудью», «Побочное действие»).

Женщинам детородного возраста в процессе лечения рекомендуется применять эффективные методы контрацепции. Мужчинам при лечении Валганцикловир-Тева и не менее 90 дней после лечения рекомендуется применять барьерные контрацептивы (см. раздел «Доклинические данные»).

У пациентов, применявших валганцикловир (и ганцикловир) наблюдалась тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, угнетение костного мозга и апластическая анемия. Терапию нельзя начинать в том случае, если абсолютное число нейтрофилов ниже 500 кл/мкл, или содержание тромбоцитов ниже 25'000/мкл, или уровень гемоглобина ниже 80 г/л (См. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Применение Валганцикловир-Тева у детей не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозирование»).

Биодоступность ганцикловира из Валганцикловир-Тева почти в 10 раз выше, чем из капсул ганцикловира (Цимевен®), поэтому переход с капсул ганцикловира на Валганцикловир-Тева в пропорции 1:1 невозможен. При переходе с капсул ганцикловира на Валганцикловир-Тева пациентам следует помнить об опасности передозировки и принимать таблетки только в рекомендованном количестве (см. разделы «Способ применения и дозирование» и «Передозировка»).

Во время лечения рекомендуется контролировать развёрнутый анализ крови и количество тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется лечение гемопоэтическими факторами роста и/или прекращение лечения (см. разделы «Способ применения и дозирование» и «Побочное действие»). Для пациентов с ограниченной функцией почек необходимо рассчитывать дозу в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозирование» и «Кинетика особых групп пациентов»).

Для пациентов на диализе (КлКр <10 мл/мин) невозможно дать рекомендации по дозированию, поэтому Валганцикловир-Тева у этих пациентов применять нельзя. (См. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика особых групп пациентов»). У пациентов, применявших имипенем-циластатин и ганцикловир, наблюдались судороги, поэтому применение Валганцикловир-Тева одновременно с имипенем-циластатином возможно лишь в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Как Зидовудин, так и Валганцикловир-Тева могут вызвать нейтропению и анемию. Многим пациентам противопоказано лечение полными дозами обоих препаратов одновременно (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»),

Т.к. плазменная концентрация диданозина во время сопутствующей терапии Валганцикловир-Тева может возрасти, то необходимо тщательно отслеживать токсическое воздействие диданозина на пациентов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременное применение Валганцикловир-Тева и миелосупрессивных препаратов, оказывающих миелосупрессивный эффект или нарушающих функцию почек, может усиливать их токсическое действие (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). В контролируемых клинических исследованиях с применением валганцикловира для профилактики ЦМВ-заболевания после трансплантации органов не были включены пациенты после пересадки легких, поэтому опыт относительно этой группы пациентов ограничен. После применения Валганцикловир-Тева и/или ганцикловира зафиксированы судороги, сонливость, головокружение, расстройство координации движений и/или спутанность сознания, что затрудняет выполнение действий, требующих концентрации внимания. К ним относится вождение транспортных средств и управление механизмами (см. раздел «Влияние на способность вождения транспортных средств и управление механизмами»).

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Валганцикловир-Тева потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта необходимо тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Соответствующие исследования не проводились.

При лечении валганцикловиром и ганцикловиром наблюдались судороги, сонливость, головокружение, атаксия и/или спутанность сознания, нарушающие способность к выполнению задач, требующих полной концентрации внимания, включая вождение транспортных средств и управление механизмами.

Необходимо соблюдать осторожность во время вождения автотранспорта и работе с техникой при применении препарата Валганцикловир-Тева в случае развития побочных действий со стороны нервной системы, в том числе головокружение, спутанность сознания, оказывающих влияние на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг.

По 30 или 60 таблеток в полиэтиленовую банку с внутренним герметичным клапаном с полипропиленовой крышкой, снабженной устройством, препятствующим вскрытию флакона детьми, и контейнером с осушителем. 1 банка вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

По 10 таблеток в блистер из PVC/ACLAR/PVC//A1.

По 3 или 6 блистеров в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель: Плива Хрватска д.о.о.,

Прилаз баруна Филипповича 25,10000 Загреб, Республика Хорватия