Валганцикловир-тева: инструкция по применению

В 1 таблетке содержится:

активное вещество: валганцикловира гидрохлорид 496,30 мг (валганцикловир 450,00 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 70,00 мг; маннитол 86,23 мг; кремния диоксид коллоидный 3,40 мг; кросповидон (тип А) 10,05 мг; магния стеарат 4,02 мг; оболочка Опадрай II 32К54871 розовый: гипромеллоза -15сР/НРМС2910 (Е464) 10,720 мг; лактозы моногидрат 6,700 мг; титана диоксид (Е171) 6,218 мг; триацетин (Е1518) 2,948 мг; краситель железа оксид красный (Е172) 0,214 мг.

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с фаской и гравировкой «93» на одной стороне и «5465» на другой.

Фармакологическая группа

Противовирусное средство.

Код ATX: J05AB14

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L- валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна- Барра, вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и Herpes simplex, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством двух механизмов:

конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению.

Противовирусная активность

Противовирусная активность ганцикловира ИК50 (IC50) в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл). Клиническое противовирусное действие Валганцикловир-Тева было доказано при лечении больных СПИДом с недавно диагностированным ЦМВ-ретинитом (клиническое исследование WV15376). Присутствие ЦМВ в моче пациентов снизилось с 46% (32/69) в начале исследований на 7%(4/55) после четырехнедельного курса приема Валганцикловира.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ- сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов.

Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание. Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывающимся из желудочно-кишечного тракта, в стенке кишечника и печени быстро превращающимся в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и кратковременная. AUC24 и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема валганцикловира после приема пищи. Если валганцикловир применяют во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC24 (примерно на 30%), так и средняя Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время приема пищи.

Распределение. Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения составлял 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм. Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом анцикловира радиоактивность ни одного из метаболитов в кале или моче была не более 1-2%.

Выведение. Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью. Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т½ в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты после трансплантации печени. Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приме внутрь в дозе 900 мг после еды), равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем в других пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим трансплантацию печени. Пациенты на гемодиализе

Пациентам, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дать рекомендации по дозированию Валганцикловир-Тева невозможно. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Валганцикловир-Тева меньшая той, что содержится в 1 таблетке (450 мг) (см. разделы «Способ применения и дозирование» и «Особые указания по дозированию»).

Валганцикловир-Тева показан для индукционной терапии активного ЦМВ-ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодифицита (СПИД) и угрозой потери зрения.

У пациентов, больных СПИДом, Валганцикловир-Тева применяется для поддерживающей терапии по окончании индукционного лечения, а также для лечения неактивного ЦМВ-ретинита. Необходимость начала или продолжения поддерживающей терапии следует регулярно перепроверять с учетом общего состояния иммунитета, количества клеток CD4, а также с учетом реакции пациента на изменения назначенной противо-ВИЧ-терапии. Валганцикловир-Тева показан для профилактики ЦМВ инфекции у реципиентов солидных органов, подверженных высокой степени риска. У пациентов с пересадкой печени в группе, принимающей валганцикловир (900 мг 1 раз в день) наблюдалась более высокая частота новых случаев заболеваний ЦМВ по сравнению с группой, принимающей ганцикловир (по 1г три раза в день перорально). Клинические исследования пациентов с пересадкой легких, принимавших Валганцикловир-Тева, не проводились.