Привиджен: инструкция по применению

В 1 мл препарата содержится:

Каждый флакон с 25 мл раствора содержит:

2,5 г иммуноглобулина человека нормального.

Каждый флакон с 50 мл раствора содержит:

5 г иммуноглобулина человека нормального.

Каждый флакон с 100 мл раствора содержит: 10 г иммуноглобулина человека нормального.

Привиджен не содержит консервантов.

Привиджен не содержит в качестве стабилизатора углеводы (например, сахарозы, мальтозы).

Бесцветная или светло-желтая прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Распределение по подклассам иммуноглобулина G (средние значения) в препарате

Привиджен: IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

Максимальное содержание IgA составляет 25 мкг/мл.

Привиджен содержит приблизительно 250 ммоль/л (в диапазоне от 210 до 290 ммоль/л) L-пролина.

Привиджен представляет собой изотонический раствор с осмоляльностью около 320 мОсмоль/кг (в диапазоне от 240 до 440 мОсмоль/кг) и низким содержанием натрия ≤1 ммоль/л, значение pH готового к использованию раствора составляет от 4.6 до 5.0.

Препарат производят из плазмы, полученной не менее чем от 1000 доноров.

Процесс производства препарата Привиджен включает следующие этапы: осаждение этанолом IgG фракции плазмы, дальнейшее фракционирование с октановой кислотой и инкубация при pH 4. Последующие этапы очистки препарата включают глубинную фильтрацию, анионобменную хроматографию, иммуноаффинную хроматографию для специфического снижения антител к группе крови А и В (изоагглютинины А и В) и этап фильтрации вируса, позволяющий удалить частицы размером более 20 нм. Привиджен содержит антитела класса IgG присутствующие в нормальной популяции.

Иммунная сыворотка и иммуноглобулины: иммуноглобулины человека нормальные, для внутривенного введения.

Код ATX: J06BA02.

Фармакодинамика

Иммуноглобулин человека нормальный в основном состоит из иммуноглобулина G (IgG) с широким спектром антител к инфекционным агентам.

Распределение подклассов IgG примерно соответствует их распределению в нормальной плазме человека. Препарат производят из пулов плазмы человека, состоящих из не менее 1000 донаций. Распределение подклассов иммуноглобулина G в препарате близко к природному распределению в плазме человека. Правильно подобранные дозы препарата могут восстановить ненормально низкие уровни иммуноглобулина G до нормальных значений и, таким образом, помогают бороться против инфекции. Механизм действия при применении согласно показаниям, за исключением заместительной терапии, не полностью объяснен, но включает в себя иммуномодулирующий эффект.

Безопасность и эффективность препарата Привиджен были исследованы в проспективных, открытых, несравнительных многоцентровых исследованиях, проведенных в Европе (исследования идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), первичного иммунодефицита (ПИД) и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП), в Японии (исследования ПИД и ХВДП) и в США (исследования ПИД и ХВДП). Дополнительные данные о безопасности и эффективности были собраны в проспективном, открытом, несравнительном, много центровом расширенном исследовании у пациентов с ПИД, проведенным в США. Дополнительные данные о безопасности были собраны в пост-маркетинговом исследовании безопасности (PASS), многоцентровом наблюдательном исследовании у пациентов с различными иммунологическими состояниями, проведенном в США.

ПИД

В основном исследовании 80 пациентов, из которых 19 детей (от 3 до 11 лет), 12 подростков (12-16 лет) и 49 взрослых (от 18 до 69 лет) пациентов получали Привиджен в течение 12 месяцев. Было проведено 1038 инфузий, 272 (у 16 пациентов) по 3-недельному графику и 766 (у 64 пациентов) в течение 4-х недельного графика. На протяжении всего периода лечения были достигнуты постоянные уровни IgG, средняя концентрация составляла от 8,84 г/л до 10,27 г/л.

Как и в основном исследовании, дозы препарата Привиджен были введены в расширенном исследовании ПИД в общей сложности 55 пациентам в возрасте от 4 до 81 года, 13 детей. 8 подростков и 34 взрослых получали препарат Привиджен в течение 29 месяцев.

Результаты основного исследования были подтверждены для средних уровней IgG (от 9,31 г/л до 11,15 г/л) и частоты серьезных бактериальных инфекций (0,018 на пациента в год с выше, чем 97,5% доверительным интервалом 0,098).

ИТП

57 пациентов в возрасте от 15 до 69 лет с хронической ИТП приняли участие в исследовании ИТП в объеме 114 инфузий. Количество тромбоцитов в начале исследования было 20×10⁹/л. После применения препарата Привиджен в дозе 1 г/кг массы тела последовательно в течение двух дней количество тромбоцитов увеличилось, по меньшей мере, до 50×10⁹/л в течение 7 дней после первой инфузии у 80,7% пациентов (у 43% пациентов - после первого дня). В целом, количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л остается в среднем в течение 15,4 дней.

Во втором исследовании ИТП 57 пациентов (в возрасте от 18 до 65 лет) с ИТП (начальное количество тромбоцитов (исходное значение) ≤30×10⁹/л) получали Привиджен из расчета 1 г/кг массы тела. На третий день пациенты с количеством тромбоцитов <50×10⁹/л, получали вторую обязательную дозу препарата Привиджен 1г/кг массы тела, в целом, у 42 пациентов (74%) число тромбоцитов увеличилось, по крайней мере, один раз до ≥50×10⁹/л в течение 6 дней после первой инфузии.

У пациентов с числом тромбоцитов <50×10⁹/л после введения первой дозы у 30% было продемонстрировано число тромбоцитов ≥50×10⁹/л после введения обязательной второй дозы.

У других пациентов вторая доза обеспечила более длительное и более выраженное увеличение числа тромбоцитов по сравнению с первой дозой.

ХВДП

В первом проспективном многоцентровом открытом исследовании ХВДП (изучение влияния препарата Привиджен на мобильность и автономию) 28 пациентов с ХВДП получали нагрузочную дозу 2 г/кг массы тела в течение 2-5 дней с последующими шестью поддерживающими дозами 1 г/кг массы тела в течение 1-2 дней каждые 3 недели. На скорректированной 10-балльной шкале INCAT (Шкала оценки этиологии и лечения воспалительной нейропатии) клинически значимое улучшение по меньшей мере от 1 балла от базовой линии до 25 недели лечения наблюдалось у 17/28 пациентов (60,7%, 95% доверительный интервал 42,41, 76,4), у 9 пациентов ответ отмечался на 4 неделе и у 16 пациентов - 10 неделе.

Во втором проспективном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании PATH 207 пациентов с ХВДП получали препарат Привиджен (одна нагрузочная доза: 2 г/кг массы тела, 4 поддерживающих дозы: 1 г/кг массы тела каждые 3 недели) на этапе предварительной рандомизации.

По скорректированной оценке INCAT, частота положительного ответа на лечение по состоянию на 13-ю неделю составила 72,9% (151/207 пациентов), а 149 пациентов дали ответ уже к 10-й неделе. В целом, у 91% участников (188 пациентов) было отмечено улучшение, минимум по одному из указанных выше критериев, к 13 неделе лечения (уменьшение на ≥1 балл оценки по скорректированной шкале INCAT, повышение оценки по шкале R-ODS на ≥4 балла, повышение средней силы захвата на ≥8 кПА или повышение суммарной оценки Совета медицинских исследований (MRC) на ≥3 балла. В общей сложности 43 из 207 пациентов достигли лучшего статуса ХВДП, оцененного по скорректированной оценке INCAT по сравнению с их статусом ХВДП при начале исследования.

В ходе клинических исследований различий фармакодинамических показателей препарата Привиджен у пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми выявлено не было.

Фармакокинетика

Всасывание

После внутривенного введения препарат Привиджен становится немедленно и полностью биодоступен в кровообращении пациента.

Распределение

Препарат Привиджен распределяется относительно быстро между плазмой и внесосудистой жидкостью. Равновесие между внутрисосудистым и внесосудистым отделами достигается приблизительно через 3-5 дней.

Выведение

Фармакокинетические параметры для препарата Привиджен были определены в обоих клинических исследованиях терапии первичных иммунодефицитов. Фармакокинетические параметры были определены у 25 пациентов в возрасте от 13 до 69 лет в основном исследовании и у 13 пациентов в возрасте от 9 до 59 лет в расширенном исследовании (см. таблицу ниже).

Фармакокинетические параметры препарата Привиджен у пациентов с первичными иммунодефицитами

С_mах, максимальная концентрация в сыворотке;
C_min, концентрация сыворотки (минимальный уровень); t'A, период полувыведения.

В основном исследовании медиана периода полувыведения препарата Привиджен у пациентов с первичным иммунодефицитом составила 36,6 дня и 31,1 дня в расширенном исследовании. Период полувыведения может варьироваться от пациента к пациенту. IgG и комплексы IgG разрушаются в клетках ретикуло-эндотелиальной системы.

В наблюдательном когортном пост-маркетинговом исследовании безопасности (PASS), проведенном в условиях стационара, был оценен риск гемолитической анемии после терапии препаратом Привиджен у пациентов с различными иммунологическими состояниями с 1 января 2008 г. по 30 апреля 2019 г. Риск гемолитической анемии оценивался до (базовый уровень) и после реализации меры по минимизации риска: введения стадии иммуноаффинной хроматографии (ИАХ) в производственный процесс препарата Привиджен. Наблюдалось статистически значимое снижение частоты 89% гемолитической анемии (на основе коэффициента заболеваемости 0,11; с поправкой на стационарные/амбулаторные условия, возраст, пол, дозу препарата Привиджен и показания для его применения; одностороннее значение р <0,01) после имплементации стадии ИАХ по сравнению с базовым уровнем.

Снижение вероятной заболеваемости гемолитической анемией после имплементации стадии ИАХ по сравнению с базовым уровнем было особенно выраженным у пациентов, получавших препарат Привиджен в дозах ≥0,75 г/кг массы тела.

Кроме того, в течение всего периода исследования с 1 января 2008 года по 30 апреля 2019 года было выявлено 28 педиатрических пациентов с ХДВП <18 лет. Ни у одного пациента, из получивших в общей сложности 486 назначений препарата Привиджен, не наблюдалось гемолитической анемии, асептического менингита, острой почечной недостаточности, тяжелой анафилактической реакции, или случая тромбоэмболии. У двух пациентов наблюдалась умеренная анафилактическая реакция, составляющая 0,4% от всех назначений препарата Привиджен.

Дети

В ходе исследований не наблюдалось никаких различий в фармакодинамических параметрах и профиле безопасности препарата Привиджен у взрослых пациентов и детей. Данных по фармакокинетике препарата Привиджен у пациентов детского возраста по показанию хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии отсутствуют.

Доклинические данные

Иммуноглобулины являются нормальной составной частью организма человека. L-пролин является физиологической аминокислотой, не являющейся незаменимой.

Безопасность препарата Привиджен была оценена в нескольких доклинических исследованиях с особым вниманием к вспомогательному веществу L-пролину. По данным доклинических исследований специфический риск для людей на основании исследований фармакологической безопасности и токсичности не выявлен. Исследования генотоксичности L-пролина не выявили каких-либо патологических изменений.

Иммуноглобулины - естественные компоненты человеческого тела. Данные испытаний на животных острой и хронической токсичности и эмбриофетальной токсичности иммуноглобулинов неубедительны из-за взаимодействия между иммуноглобулинами из гетерогенных видов и индукции антител к гетерологичным белкам. В исследованиях местной переносимости у кроликов, которым вводили Привиджен внутривенно, околовенозно, внутриартериально и подкожно, была показана хорошая переносимость препарата.

Заместительная терапия у взрослых и детей и подростков (от 0 до 18 лет) при:

• синдромах первичного иммунодефицита (ПИД) с нарушением выработки антител;

• вторичных иммунодефицитах (ВИД) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями, при неэффективности антибактериальной терапии также доказанной недостаточности специфических антител (ДНСА)* или уровне сывороточного иммуноглобулина <4 г/л.

• ДНСА = неспособность установить как минимум двукратное повышение титра антител иммуноглобулина к пневмококковым полисахаридным и полипептидным антигенным вакцинам.

В качестве иммуномодулирующего средства у взрослых и детей и подростков (от 0 до 18 лет) при:

• идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) у пациентов при высоком риске кровотечений или перед хирургическими вмешательствами с целью коррекции количества тромбоцитов;

• синдроме Гийена-Барре;

• болезни Кавасаки;

• хронических воспалительных демиелинизирующих полинейропатиях (имеется только ограниченный опыт использования внутривенных иммуноглобулинов у детей с хроническими воспалительными демиелинизирующими полинейропатиями);

• мультифокальной моторной нейропатии (ММН).