Тивикай : инструкция по применению

Действующее вещество: долутегравир натрия – 52,6 мг (в пересчете на долутегравир – 50,0 мг).

Вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия крахмалгликолят, натрия стеарилфумарат, Опадрай II желтый 85F92461 (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый).

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета; на одной стороне таблетки выдавлена надпись «SV 572», на другой стороне – «50».

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения, прочие антивирусные средства.

Код ATX: J05AX12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.

Фармакодинамические эффекты Противовирусная активность в клеточной культуре

Показатель IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50 %) долутегравира применительно к различным лабораторным штаммам с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) составил 0,5 нмоль, а при использовании клеток МТ-4 он находился в пределах 0,7–2 нмоль. Схожие показатели IC50 были получены применительно к клиническим изолятам без существенных различий между подтипами; применительно к панели из 24 ВИЧ-1 изолятов клад А, В, С, D, Е, F, G и группы О среднее значение IC50 составило 0,2 нмоль (диапазон 0,02–2,14). Для 3 изолятов ВИЧ-2 среднее значение IC50 составило 0,18 нмоль (диапазон от 0,09 до 0,61).

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Антагонистические эффекты in vitro не отмечались при применении долутегравира и других тестированных антиретровирусных препаратов, таких как ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок и ралтегравир. Кроме этого, адефовир не проявлял антагонизма к долутегравиру, а рибавирин не влиял на эффективность долутегравира.

Влияние сыворотки крови человека

В присутствии 100 % сыворотки крови человека было продемонстрировано среднее обусловленное белком 75-кратное изменение, и откорректированное по связыванию с белком значение IC90 (концентрация, ингибирующая репликацию на 90 %) составило 0,064 мкг/мл.

Резистентность

Резистентность in vitro

Серийный пассаж применяется для изучения развития резистентности in vitro. В течение 112-дневного пассажа лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB мутации появлялись медленно с заменами в позициях S153Y и S153F, что в результате привело к максимальному 4-кратному изменению чувствительности (диапазон 2–4). Селекции мутаций не было у пациентов, получавших долутегравир в ходе клинических исследований. С использованием штамма NL432 были получены мутации E92Q (КИ [кратность изменения] 3) и G193E (также КИ 3). Мутация E92Q была получена у пациентов с уже существовавшей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (данная мутация указана как вторичная мутация применительно к долутегравиру).

В дальнейших экспериментах с селекцией с использованием клинических изолятов подтипа В мутация R263K наблюдалась во всех пяти изолятах (начиная с 20-й недели). В изолятах подтипов С (n = 2) и А/G (n = 2) замена интегразы R263K была получена в одном изоляте, a G118R – в двух изолятах. Мутация R263K отмечалась у двух ранее получавших APT (антиретровирусная терапия) и не получавших ИИ (ингибиторы интегразы) пациентов с подтипами В и С в рамках клинической программы без какого-либо влияния на чувствительность долутегравира in vitro. Мутация G118R снижает восприимчивость к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (КИ 10), но у пациентов, получающих долутегравир в рамках программы Фазы III, она не была выявлена.

Первичные мутации применительно к ралтегравиру/элвитегравиру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) как одиночные мутации не влияют in vitro на чувствительность долутегравира. Добавление мутаций, указанных в качестве вторичных и связанных с применением ингибиторов интегразы (ралтегравир/элвитегравир), к данным первичным мутациям в экспериментах с сайт-направленными мутантами, не влияет на чувствительность долутегравира (КИ < 2 в сравнении с вирусом дикого типа), за исключением случая с мутациями Q148, в котором КИ составляет 5–10 или выше при комбинациях определенных вторичных мутаций. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) было проверено в экспериментах с пассажем с сайт-направленными мутантами. В серийном пассаже с использованием штамма NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих мутации N155H или E92Q, дальнейшая селекция резистентности не отмечалась (КИ около 1, без изменений). В отличие от этого, начиная с мутантов, содержащих мутацию Q148H (КИ 1), отмечался ряд вторичных мутаций с последующим увеличением КИ до показателей >10.

Значимое с клинической точки зрения фенотипическое пороговое значение (КИ в сравнении с вирусом дикого типа) не было определено; лучшим прогностическим фактором была генотипическая резистентность.

Семьсот пять резистентных к ралтегравиру изолятов от принимающих ралтегравир пациентов были проанализированы на предмет чувствительности к долутегравиру. Долутегнавир проявил КИ ≤ 10 в отношении 94 % клинических изолятов из 705.

Резистентность in vivo

У ранее не леченных пациентов, получавших долутегравир + 2 НИОТ (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) в рамках исследований Фазы IIb и Фазы III, развитие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или НИОТ не отмечалось (n = 1118, последующее наблюдение в течение 48–96 недель).

У пациентов с предшествующей неэффективной терапией, не получавших ранее терапии ингибиторами интегразы (исследование SAILING), замены ингибиторов интегразы имели место у 4 пациентов из 354, получавших долутегравир (последующее наблюдение в течение 48 недель), который применялся в комбинации с назначенным исследователем режимом фоновой терапии (РФТ). Из 4 пациентов у 2 наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1.93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальным КИ 0.92, еще у 1 пациента мутации интегразы имели место изначально, в связи с чем предполагается, что он ранее получал ингибиторы интегразы или был инфицирован устойчивым к ингибиторам интегразы вирусом. Мутация R263K была также получена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) следующие мутации были получены у 32 пациентов с установленной протоколом вирусологической неэффективностью (УПВН) за 24 недели и с парными генотипами (все получали долутегравир 50 мг два раза в сутки + оптимизированная фоновая терапия): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), Т97А (n = 9), Е138К/А/Т (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Возникающая во время лечения резистентность к ингибиторам интегразы, как правило, имела место у пациентов с мутацией Q148 на исходном уровне или в анамнезе. Еще у пяти испытуемых УПВН была отмечена на отрезке времени между 24-й и 48-й неделями, при этом у 2 испытуемых из этих 5 имели место мутации, возникшие во время лечения. Наблюдавшиеся связанные с лечением мутации или сочетания мутаций были следующие: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравира (совместно с оптимизированной фоновой терапией) у 30 пациентов с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы на этапе скрининга. Мутации, наблюдаемые во время лечения, были сопоставимы с таковым в исследовании VIKING-3.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Существенное влияние на интервал QTc при применении доз, превышающих клиническую дозу примерно в три раза, не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Ранее не леченные пациенты

Оценка эффективности применения долутегравира у ВИЧ-инфицированных «наивных» испытуемых основана на анализе данных за 96 недель, полученных в ходе двух рандомизированных международных двойных слепых исследований с активным контролем SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467). Эта оценка была подтверждена данными за 96 недель, полученными в ходе открытого рандомизированного исследования с активным контролем без контроля плацебо FLAMINGO (ING114915), а также дополнительными данными из открытой фазы исследования SINGLE продолжительностью до 144 недель.

В исследовании SPRING-2 822 взрослых испытуемых были рандомизированы для получения минимум одной дозы либо долутегравира 50 мг один раз в сутки, либо ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки, оба препарата принимались совместно с АВС/3ТС (абакавир/ламивудин) или TDF/FTC (тенофовир/эмтрицитабин). Исходно медиана возраста участников составляла 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % испытуемых не принадлежали к европеоидной расе, у 11 % участников было зафиксировано коинфицирование гепатитом В и/или С и у 2 % участников исследования отмечено наличие CDC (комплементзависимая цитотоксичность) класса С, указанные характеристики в группах терапии были схожими.

В исследовании SINGLE 833 участника были рандомизированы для получения минимум одной дозы либо долутегравира 50 мг один раз в сутки в сочетании с комбинацией с фиксированной дозой абакавир–ламивудин (DTG + АВС/3ТС), либо с комбинацией с фиксированной дозой эфавиренз–тенофовир–эмтрицитабин (EFV/TDF/FTC). Исходно медиана возраста участников составила 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % испытуемых не принадлежали к европеоидной расе, у 7 % участников было зафиксировано коинфицирование гепатитом С, и у 4 % участников исследования отмечено наличие CDC класса С, указанные характеристики в группах терапии были схожими.

Первичная конечная точка и другие исходы в отметке времени 48-я неделя (включая исходы по ключевым исходным ковариатам) по материалам исследований SPRING-2 и SINGLE представлены в Таблице 1.

Таблица 1 Ответ в исследованиях SPRING-2 и SINGLE в отметке времени 48-я неделя (алгоритм моментального снимка , <50 копий /мл)

В отметке времени Неделя 48 долутегравир продемонстрировал не меньшую эффективность в сравнении с ралтегравиром в исследовании SPRING-2, а в исследовании SINGLE терапия долутегравир + АВС/3ТС показала лучшие результаты в сравнении с терапией эфавиренз/TDF/FTC (р = 0,003), смотрите Таблицу 1 выше. В исследовании SINGLE медиана времени до наступления вирусной супрессии была короче у пациентов, получавших долутегравир (28 дней в сравнении с 84 днями (р < 0,0001).

В отметке времени Неделя 96 результаты были сопоставимыми с данными, полученными в отметке времени Неделя 48. В исследовании SPRING-2 долутегравир по-прежнему демонстрировал не меньшую эффективность в сравнении с ралтегравиром (вирусная супрессия у 81 % пациентов в сравнении с 76 % пациентов), при медиане изменения числа CD4: 276 клеток/мм3 в сравнении с 264 клеток/мм3, соответственно. В исследовании SINGLE терапия долутегравир + АВС/3ТС по-прежнему демонстрировала лучшие результаты в сравнении с терапией EFV/TDF/FTC (вирусная супрессия у 80 % пациентов в сравнении с 72 % пациентов, расхождение в зависимости от вида терапии 8,0 % (2,3, 13,8), р = 0,006, при медиане изменения числа CD4: 325 клеток/мм3 в сравнении с 281 клеток/мм3, соответственно. В отметке времени неделя 144 в открытой фазе исследования SINGLE сохранялась вирусная супрессия, при этом результаты в группе долутегравир + АВС/3ТС (71 %) были лучше, по сравнению с группой терапии EFV/TDF/FTC (63 %), показатель разницы в методах лечения составил 8,3 % (2,0, 14,6).

В исследовании FLAMINGO (ING114915), открытом рандомизированном исследовании с активным контролем, 484 взрослых испытуемых, инфицированных ВИЧ-1, не проходивших ранее антиретровирусной терапии, получали либо долутегравир 50 мг один раз в сутки (n = 242) либо дарунавир/ритонавир (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в сутки (n = 242), оба препарата принимались совместно с АВС/3ТС или TDF/FTC. Исходно медиана возраста участников составляла 34 года, 15 % пациентов были женского пола, 28 % испытуемых не принадлежали к европеоидной расе, у 10 % участников было зафиксировано коинфицирование гепатитом В и/или С и у 3 % участников исследования отмечено наличие CDC класса С, указанные характеристики в группах терапии были схожими. Вирусная супрессия (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) была лучше в сравнении с группой DRV/r (83 %) в отметке времени 48-я неделя. Откорректированное пропорциональное различие и 95 % ДИ составили 7,1 % (0,9, 13,2), р = 0,025. В отметке времени неделя 96 вирусная супрессия в группе долутегравира (80 %) превышала таковую в группе DRV/r (68 %) (скорректированный показатель разницы в методах лечения [DGT-(DRV+RTV)] составил 12.4 %; 95 % доверительный интервал: [4,7, 20,2]).

Резистентность, развившаяся в ходе терапии у ранее не леченных пациентов, и отсутствие эффективности терапии

На протяжении 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и 144 недель в исследовании SINGLE не было отмечено случаев появления в ходе лечения первичной резистентности к ингибиторам интегразы или НИОТ в группах терапии долутегравиром. Что касается групп терапии, получавших препарат сравнения, отсутствие связанной с лечением резистентности было также отмечено у пациентов, получавших дарунавир/r, в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 терапия оказалась неэффективной для четырех пациентов в группе RAL с мутациями применительно к НИОТ и для одного пациента – с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE терапия оказалась неэффективной для шестерых участников в группе EFV/TDF/FTC с мутациями, связанными с резистентностью к ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), также у одного испытуемого появилась мутация применительно к НИОТ.

Пациенты с предшествующей неэффективностью лечения, не принимавшие ингибиторы интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762), 719 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), были рандомизированы для получения долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира 400 мг два раза в сутки, в качестве режима фоновой терапии исследователи выбрали терапию с применением не более 2 веществ (включая минимум одно в полной мере активное вещество). Исходно медиана возраста участников составляла 43 года, 32 % пациентов были женского пола, 50 % испытуемых не принадлежали к европеоидной расе, у 16 % участников было зафиксировано коинфицирование гепатитом В и/или С, и у 46 % участников исследования отмечено наличие CDC класса С. Исходно у всех пациентов была устойчивость минимум к двум классам АРВТ, а у 49 % испытуемых – устойчивость минимум к трем классам АРВТ.

Исходы в отметке времени Неделя 48 (включая исходы по ключевым исходным ковариатам) по материалам исследования SAILING представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Ответ в исследовании SAILING в отметке времени Неделя 48 (алгоритм моментального снимка, <50 копий /мл)

В исследовании SAILING показатель вирусной супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий /мл) в группе, получавшей препарат Тивикай (71 %), был статистически выше, чем в группе, получавшей ралтегравир (64 %), в отметке времени Неделя 48 (р = 0,03).

В группе, получавшей препарат Тивикай, для меньшего числа испытуемых терапия была неэффективной при наличии связанной с лечением резистентности к ингибиторам интегразы (4/354, 1 %), в сравнении с группой, получавшей ралтегравир (17/361, 5 %) (р = 0,003) (более подробно смотрите выше раздел «Резистентность in vivo»).

Пациенты с опытом предшествующей неэффективной терапии, которая включала применение ингибитора интегразы (и резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом несравнительном исследовании VIKING-3 (ING112574) взрослые участники, инфицированные ВИЧ-1, которые ранее получали АРВТ и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения и резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру на момент проведения исследования или в анамнезе, получали препарат Тивикай 50 мг два раза в сутки, при этом в течение 7 дней применялся режим текущей неэффективной фоновой терапии, с последующей, начиная с Дня 8, оптимизацией фоновой АРВТ. В исследование было включено 183 пациента: 133 участника с резистентностью к ИИ (ингибиторам интегразы) на этапе скрининга и 50 участников – только с информацией о резистентности в анамнезе (не на этапе скрининга). Применение ралтегравира/элвитегравира было частью режима текущей неэффективной терапии у 98/183 пациентов (частью предшествующей неэффективной терапии у других пациентов). Исходно медиана возраста участников составила 48 лет, 23 % испытуемых были женского пола, 29 % испытуемых не принадлежали к европеоидной расе и у 20 % участников исследования было зафиксировано коинфицирование гепатитом В и/или С. Исходно медиана CD4+ составила 140 клеток/мм3, медиана продолжительности предшествующей АРВТ равнялась 14 годам, у 56 % участников исследования было отмечено наличие CDC класса С. У испытуемых отмечалась множественная резистентность к разным классам АРВТ на исходном уровне: у 79 % пациентов – резистентность к ≥2 НИОТ, у 75 % пациентов – резистентность к ≥1 ННИОТ и у 71 % пациентов отмечалось ≥2 мутаций применительно к ИП (ингибиторам протеазы); у 62 % пациентов был обнаружен вирус, отличный от R5. Среднее изменение показателей РНК ВИЧ в сравнении с исходным уровнем в отметке времени День 8 (первичная конечная точка) составило –1,4 log10 копий/мл (95 % ДИ –1,3 – –1,5 log10, p < 0,001). Ответ был связан с типом мутации применительно к ИИ на исходном уровне, как показано в Таблице 3.

Таблица 3 Вирусологический ответ (День 8) после 7 дней функциональной монотерапии у пациентов, которые принимали RAL/EVG в составе режима текущей неэффективной терапии, исследование VIKING 3

У пациентов, у которых не были выявлены поддающиеся обнаружению первичные мутации на исходном уровне (N=60) (то есть применение RAL/EVG не было частью текущей неэффективной терапии) отмечено 1,63 log10 снижение вирусной нагрузки в отметке День 8.

По окончании фазы функциональной монотерапии фоновая терапия была оптимизирована у тех участников исследования, у которых это было возможно. Общая частота ответа, зафиксированная на протяжении 24 недель терапии, 69 % (126/183), в целом оставалась устойчивой и в течение 48 недель, при том, что у 116/183 (63 %) пациентов отмечался уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копии/мл (ITT-E, алгоритм моментального снимка). После исключения пациентов, которые прекратили терапию, поскольку она была неэффективной, а также тех участников исследования, которые допустили значительные отклонения от протокола (прием неточной дозы долутегравира, одновременное применение запрещённых препаратов), вошедших в «Популяцию вирусологического исхода (ВИ)», соответствующие показатели частоты отклика составили 75 % (120/161, Неделя 24) и 69 % (111/160, Неделя 48).

Показатель частоты ответа был ниже в случае наличия мутации Q148 исходно и в особенности при наличии ≥2 вторичных мутаций, смотрите Таблицу 4. Общий индекс чувствительности (ОИЧ) при оптимизированном режиме фоновой терапии (ОРФТ) не был связан с ответом на лечение ни в отметке Неделя 24, ни в отметке Неделя 48.

Таблица 4 Ответ с учетом резистентности на исходном уровне, исследование VIKING- 3. Популяция ВИ (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм моментального снимка)

Медиана изменения числа CD4+ Т клеток от исходного уровня в исследовании VIKING-3 составила 61 клеток/мм3 в отметке времени Неделя 24 и 110 клеток/мм3 в отметке времени Неделя 48.

В двойном слепом исследовании с контролем плацебо VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых участников, инфицированных ВИЧ-1, с первичной генотипической резистентностью к ИИ, выявленной на этапе скрининга, которым ранее проводилась АРВТ, были рандомизированы для приема долутегравира 50 мг два раза в сутки или плацебо при текущем режиме неэффективной терапии в течение 7 дней, за которыми следовала немаскированная фаза, в течение которой все участники получали долутегравир. На исходном уровне медиана возраста участников составила 49 лет, 20 % испытуемых были женщины, 58 % испытуемых не принадлежали к европеоидной расе и у 23 % участников исследования было зафиксировано коинфицирование гепатитом В и/или С. Исходно медиана CD4+ составила 160 клеток/мм3, медиана продолжительности предшествующей АРВТ равнялась 13 годам, у 63 % участников исследования было отмечено наличие CDC класса С. У пациентов отмечалась множественная резистентность к разным классам АРВТ на исходном уровне: у 80 % пациентов – резистентность к ≥2 НИОТ, у 73 % пациентов – резистентность к ≥1 ННИОТ и у 67 % пациентов отмечалось ≥2 мутаций применительно к ИП (ингибиторам протеазы); у 83 % пациентов был обнаружен вирус, отличный от R5. У 16 из 30 пациентов (53 %) исходно имелся вирус Q148. Первичная конечная точка в отметке времени День 8 свидетельствовала, что применение долутегравира 50 мг два раза в сутки было более эффективным в сравнении с плацебо; откорректированный показатель среднего расхождения в зависимости от вида терапии в отношении изменения содержания РНК ВИЧ-1 в плазме в сравнении с исходным уровнем составил –1,2 log10 копий/мл (95 % ДИ –1,5 – –0,8 log10 копий/мл, р < 0,001). Ответы в отметке День 8 в исследовании с контролем плацебо полностью соответствовали результатам, полученным в исследовании VIKING-3 (без контроля плацебо), включая данные по категориям резистентности к ингибиторам интегразы на исходном уровне. На неделе 48 у 12 из 30 (40 %) пациентов наблюдался уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм моментального снимка).

В объединенном анализе результатов исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция ВИ) соотношение пациентов с РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на неделе 48 составило 123/186 (66 %). РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл наблюдалось у 96/126 (76 %) пациентов с отсутствием мутации Q148, 22/41 (54 %) – у пациентов с мутацией Q148 + 1 вторичной мутацией и 5/19 (26 %) – у пациентов с мутацией Q148 + ≥2 вторичными мутациями.

Пациенты детского возраста

В многоцентровом открытом исследовании Фазы I/II продолжительностью 48 недель (P1093/ING112578) будет проводиться изучение фармакокинетических параметров, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тивикай в режимах комбинированной терапии у подростков, инфицированных ВИЧ-1.

В отметке времени Неделя 24 16 подростков из 23 (70 %) (12 – <18 лет), получавшие терапию препаратом Тивикай один раз в сутки (35 мг n =4, 50 мг n =19) плюс ОРФТ, достигли вирусной нагрузки < 50 копий/мл.

У четырех участников исследования отмечена вирусологическая неэффективность, ни у одного из указанных пациентов не было резистентности к ИИ ко времени установления вирусологической неэффективности.

Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств отсрочило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата Тивикай у педиатрических пациентов в возрасте от 4 недель до менее 12 лет с ВИЧ инфекцией (информацию о применении у педиатрических пациентов смотрите в разделе «Способ применения и дозировка»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика долутегравира схожа у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Вариабельность фармакокинетики (ФК) долутегравира классифицируется от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации среди участников CVb % для AUC и Сmах изменялся от ~20 до 40 %, а Сτ (концентрация в конце интервала между приемами лекарственного средств) – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность (CVw %) ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание

Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь препарата в форме таблетки, медиана Тmах составляет 2–3 час.

Пища повышает степень всасывания долутегравира и снижает его скорость. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров показатель AUС(0–∞) долутегравира увеличивался на 33 %, 41 % и 66 %, значение Сmах увеличивалось на 46 %, 52 % и 67 %, Тmах удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме препарата натощак, соответственно. Указанные увеличения показателей могут иметь клиническое значение в случае наличия резистентности к определенному ингибитору интегразы. Ввиду этого ВИЧ- инфицированным пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуется принимать препарат Тивикай с пищей (смотрите раздел «Способ применения и дозировка»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (>99 %) связывается с белками плазмы крови человека. По материалам популяционного анализа фармакокинетики, у пациентов, инфицированных ВИЧ, кажущийся объем распределения составляет от 17 л до 20 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови увеличивается при низких уровнях сывороточного альбумина (<35 г/л), что наблюдается у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 13 ранее не леченных пациентов, получавших по неизменяемой схеме долутегравир плюс абакавир/ламивудин, концентрация долутегравира в СМЖ составила в среднем 18 нг/мл (сопоставимо с концентрацией свободного препарата в плазме и выше IC 50).

Долутегравир присутствует в мужских и женских половых органах. Показатель AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальной тканях составил 6–10 % от аналогичного показателя в плазме крови в равновесном состоянии. Показатель AUC в семенной жидкости составил 7 %, а в тканях прямой кишки – 17 % от аналогичного показателя в плазме крови при равновесной концентрации.

Биотрансформация

Долутегравир главным образом метаболизируется путем глюкуронидации через UGT1А1 с незначительным компонентом CYP3A. Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови; выведение активной субстанции в неизмененном виде через почки незначительное (<1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой перорально, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, полностью или частично это связано с неполным всасыванием лекарственного препарата или с выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 32 % общей дозы, принятой перорально, выводится с мочой в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % от общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % от общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % от общей дозы).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 > 50 мкмоль) изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)lAl или UGT2B7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ2-К, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что, долутегравир может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

In vitro долутегравир не являлся субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ1 человека.

Выведение

Конечный период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Кажущийся общий клиренс (CL/F) приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, по данным популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозировки и лекарственной формы. После приема внутрь таблетки долутегравир, как правило, проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако в интервале от 25 мг до 50 мг повышение экспозиции долутегравира является дозопропорциональным для лекарственной формы таблетка. При приеме 50 мг препарата два раза в сутки экспозиция на протяжении 24 часов увеличивалась примерно вдвое в сравнении с применением 50 мг один раз в сутки.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING111521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие, среднее снижение РНК ВИЧ-1 на 11 день составило 2,5 log10 при приеме 50 мг долутегравира. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней после приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.

Моделирование фармакокинетики/фармакодинамики с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы указывает на то, что увеличение дозы долутеравира с 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными опциями лечения в связи с наличием распространенной множественной резистентности к различным классам. Предполагалось, что пропорциональное число ответов на лечение (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на неделе 24 увеличится на 4–18 % у пациентов с мутацией Q148 + ≥2 вторичными мутациями из G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Несмотря на то, что данные результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, назначение данной увеличенной дозы может рассматриваться у пациентов с наличием мутации Q148 + ≥2 вторичных мутаций из G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I, для которых ограничено количество возможных вариантов лечения в связи с наличием распространенной множественной резистентности к различным классам. Клинические данные по безопасности или эффективности приема долутегравира в дозе 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. Сопутствующее лечение атазанавиром значительно увеличивает экспозицию долутегравира. Атазанавир не следует применять с указанной высокой дозой долутегравира в связи с отсутствием данных по безопасности.

Особые группы пациентов

Дети

Данные фармакокинетики долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 лет до < 18 лет), ранее получавших антиретровирусное лечение, показали, что при приеме 50 мг препарата Тивикай внутрь один раз в сутки экспозиция долутегравира была сопоставима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которые получали 50 мг препарата Тивикай внутрь один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Данные о фармакокинетике долутегравира при применении у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс неизмененного активного вещества является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (CLcr < 30 мл/мин) и в подобранной контрольной группе здоровых добровольцев. Экспозиция долутегравира у испытуемых с почечной недостаточностью тяжелой степени снижается приблизительно на 40 %. Механизм указанного снижения неизвестен. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Исследования препарата Тивикай в группе пациентов, находящихся на диализе, не проводились.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Долутегравир метаболизируется и выводится, главным образом, печенью. Однократная доза 50 мг долутегравира вводилась 8 пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по шкале Чайлд–Пью) и 8 подобранным здоровым добровольцам из контрольной группы. В то время как общая концентрация долутегравира в плазме была одинаковой, экспозиция несвязанного долутегравира увеличилась в 1,5–2 раза у испытуемых с печеночной недостаточностью умеренной степени в сравнении со здоровыми добровольцами из контрольной группы. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику препарата Тивикай не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в степени, имеющей клиническое значение. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами UGT1A1 (n = 7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %, а показатель AUC был на 46 % выше в сравнении с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через UGT1А1 (n = 41).

Пол

Популяционный ФК анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не выявил клинически значимого влияния половой принадлежности пациента на экспозицию долутегравира.

Раса

Популяционный ФК анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности пациента на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические параметры долутегравира после однократного приема внутрь испытуемыми японцами аналогичны соответствующим параметрам, отмеченным у испытуемых из западных стран (США).

Коинфицирование гепатитом В или С

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.

Тивикай показан для лечения инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) взрослых и подростков старше 12 лет в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Способ применения и дозировка

Препарат Тивикай должен назначаться врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозирование

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без задокументированной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) внутрь один раз в сутки.

В указанной популяции долутегравир следует принимать два раза в сутки при сопутствующем применении некоторых других препаратов (таких как эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин). Смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью (задокументированной или клинически подозреваемой) к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки.

При наличии задокументированной резистентности, включая Q148 + ≥2 вторичные мутации из G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I, моделирование указывает на необходимость рассмотрения возможности увеличения дозы у пациентов с ограниченными опциями лечения (менее двух активных агентов) в связи с распространенной множественной резистентностью к различным классам (см. раздел «Фармакокинетика).

Решение о применении препарата долутегравира у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ингибиторам интегразы (смотрите раздел «Фармакологические свойства»).

Пропущенные дозы

В случае пропуска приема препарата Тивикай дозу следует принять по возможности в ближайшее время при условии, что до следующего приема осталось более 4 часов. Если до следующего приема осталось менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, применение препарата надо продолжить, придерживаясь обычного режима дозирования.

Подростки в возрасте 12 лет и старше

Рекомендуемая доза долутегравира для ВИЧ-1 инфицированных пациентов подросткового возраста (от 12 до 17 лет с массой тела 40 кг и более) без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении долутегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Отсутствуют данные, свидетельствующие о том, что для лечения пациентов пожилого возраста требуется доза, отличная от применяемой для лечения более молодых взрослых (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

При применении у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина (CrCl) < 30 мл/мин, не на диализе) коррекция дозы не требуется. Сведения о применении препарата у пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют; вместе с тем, различия в фармакокинетике при применении в данной популяции не прогнозируются (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

При применении у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (показатель А или В по шкале Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется. Сведения о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (показатель С по шкале Чайлд–Пью) отсутствуют; применять долутегравир у таких пациентов следует с осторожностью (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Тивикай при применении у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не установлены. Ограниченность имеющихся данных не позволяет рекомендовать дозу препарата Тивикай для применения у детей и подростков при наличии резистентности к ингибиторам интегразы. Имеющиеся на данный момент данные представлены в разделах «Побочное действие», «Фармако динамика» и «Фармакокинетика», но дать рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи (смотрите раздел «Фармакокинетика»). При наличии резистентности к ингибиторам интегразы препарат Тивикай предпочтительно принимать с пищей для увеличения экспозиции (особенно у пациентов с мутациями Q148) (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Обзор профиля безопасности

Самой тяжелой неблагоприятной побочной реакцией, наблюдавшейся у отдельного пациента, была реакция гиперчувствительности с такими симптомами, как сыпь и нарушения функции печени тяжелой степени (смотрите раздел «Меры предосторожности»). Наиболее распространенными неблагоприятными возникшими за время лечения побочными реакциями были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень неблагоприятных побочных реакций

Неблагоприятные побочные реакции, расцененные в качестве как минимум возможно связанные с применением долутегравира, представлены в перечне по системно-органным классам и по показателям абсолютной частоты. По частоте неблагоприятные побочные реакции делятся на те, которые возникают очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 5. Неблагоприятные побочные реакции

** смотрите раздел «Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций».

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели применения долутегравира отмеча лось повышение уровня креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении 48 недель. Через 48 недель терапии среднее изменение от исходного уровня составило 9,96 мкмоль/л. Показатели увеличения уровня креатинина были сопоставимыми при разных режимах фоновой терапии. Данные изменения не являются клинически значимыми поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Коинфекция гепатита В или С

К участию в исследованиях Фазы III допускались пациенты с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что результаты исходного лабораторного исследования функции печени не превышали верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С был схож с профилем безопасности у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то, что частота отклонений показателей уровня ACT (аспартатаминотрансферазы) и АЛТ (аланинаминотрансферазы) была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С во всех группах терапии. Повышение активности печеночных ферментов, согласующееся с синдромом восстановления иммунитета, наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех из них, у кого терапия гепатита В была отменена (смотрите раздел «Меры предосторожности »).

Синдром иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым по состоянию на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) иммунодефицитом может наблюдаться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Поступали также сообщения об аутоиммунных нарушениях (например, о случаях болезни Грейвса), время до развития нежелательного явления значительно различалось, указанные нарушения могут возникнуть спустя много месяцев после начала терапии (смотрите раздел «Меры предосторожности»).

Пациенты детского возраста

Имеющиеся ограниченные данные о применении у подростков (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг) свидетельствуют об отсутствии дополнительных неблагоприятных побочных реакций, отличных от реакций, отмечавшихся в популяции взрослых пациентов.

Сообщение сведений о потенциальных неблагоприятных побочных реакциях

Предоставление информации о подозреваемых неблагоприятных побочных реакциях, отмечаемых при применении лекарственного препарата после его регистрации, имеет большое значение. Данный процесс способствует непрерывной оценке баланса соотношения польза/риск фармацевтического продукта. Работники здравоохранения могут сообщать о потенциальных неблагоприятных побочных реакциях посредством национальной системы информирования.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение с дофетилидом (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Хотя эффективная вирусная супрессия в результате антиретровирусной терапии в значительной степени снижает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры предосторожности, направленные на предотвращение передачи ВИЧ, должны соответствовать действующим в конкретной стране рекомендациям.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы

Принимая решение об использовании долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы, следует учитывать, что активность долутегравира значительно снижается по отношению к вирусным штаммам, содержащим вторичные мутации Q148 + ≥2 из G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I (смотрите раздел «Фармакодинамика»). В какой степени применение долутегравира обеспечивает дополнительный эффект при подобной резистентности к ингибиторам интегразы, не выяснено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Реакции гиперчувствительности

Имеются сообщения о появлении реакций гиперчувствительности при приеме долутегравира, которые характеризуются сыпью, системными нарушениями и иногда нарушением функций органов, включая тяжелые печеночные реакции. Применение долутегравира и других подозреваемых препаратов следует незамедлительно прекратить в случае возникновения признаков или симптомов реакции гиперчувствительности (к таковым в числе прочих относятся сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня ферментов печени, лихорадочное состояние, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Промедление в прекращении применения долутегравира либо других подозреваемых действующих веществ после развития гиперчувствительности может привести к представляющей угрозу для жизни аллергической реакции.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым по состоянию на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) иммунодефицитом может наблюдаться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, способная привести к развитию серьезных клинических состояний или к усугублению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы надо оценивать, при необходимости следует назначить лечение. Поступали также сообщения об аутоиммунных нарушениях (например, о случаях болезни Грейвса) на фоне восстановления иммунитета; время до развития нежелательного явления значительно различалось, указанные нарушения могут возникнуть спустя много месяцев после начала терапии.

В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, согласующееся с синдромом восстановления иммунитета. У пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С рекомендуется контролировать уровни ферментов печени. Особого внимания требует этап начала или поддержания эффективной терапии гепатита В (согласно руководствам по лечению), когда у пациентов с коинфекцией гепатита В начинается применение долутегравира (смотрите раздел «Побочное действие»).

Оппортунистические инфекции

Пациенты должны быть проинформированы о том, что долутегравир, как и любое другое антиретровирусное средство, не излечивает от ВИЧ-инфекции, в связи с чем возможно развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, обладающих опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Лекарственные взаимодействия

При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать влияния факторов, способных снизить экспозицию долутегравира. Не следует применять долутегравир в сочетании с лекарственными препаратами, снижающими его экспозицию (магний-/алюминийсодержащие антациды, содержащие железо и кальций добавки, мультивитамины, средства, индуцирующие активность ферментов, этравирин (без усиления ингибиторами протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и отдельные противоэпилептические средства) (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При применении долутегравира наблюдалось увеличение концентрации метформина. Следует рассмотреть необходимость корректировки дозы метформина в начале или после прекращения совместного применения с долутегравиром для поддержания контроля гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Метформин выводится почками, поэтому важно проводить мониторинг почечной функции при совместном применении с долутегравиром. Прием комбинации метформина и долутегравира может увеличивать риск развития лактатацидоза у пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (стадия 3а, клиренс креатинина 45–59 мл/мин), в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Необходимо с особым вниманием рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология и считается многофакторной (применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), следует отметить, что случаи остеонекроза наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. При болях в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать влияния факторов, способных снизить экспозицию долутегравира.

Долутегравир главным образом выводится из организма посредством метаболизма ферментом UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой). Долутегравир является также субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); поэтому препараты, индуцирующие данные ферменты, могут уменьшать концентрацию долутегравира в плазме крови и таким образом снижать терапевтический эффект долутегравира (смотрите Таблицу 6).

Сочетанное применение долутегравира и лекарственных препаратов, подавляющих активность указанных ферментов, может привести к увеличению концентрации долутегравира в плазме крови (смотрите Таблицу 6).

Некоторые антациды снижают всасывание долутегравира (смотрите Таблицу 6).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других лекарственных препаратов

In vivo долутегравир не оказал влияния на мидазолам (показатель CYP3A4 субстрата). Исходя из данных in vivo и/или in vitro, изменение фармакокинетики лекарственных препаратов, являющихся субстратами любых основных ферментов или белков- транспортеров, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp, в результате применения долутегравира, представляется маловероятным (более подробную информацию смотрите в разделе «Фармакокинетика»),

In vitro долутегравир подавлял активность транспортера органических катионов 2 (ОСТ2) в почках, а также белков-переносчиков семейства МАТЕ 1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспорта посредством ОСТ2 и MATE-1). In vivo долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных препаратов, выведение которых зависит от ОСТ2 или МАТЕ-1 (дофетилид, метформин) (смотрите Таблицу 6 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибировал транспортеры почечного захвата, транспортеры органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. С учетом отсутствия влияния in vivo на фармакокинетику субстрата ОАТ тенофовира, ингибирование ОATI in vivo представляется маловероятным. Ингибирование ОАТ3 не изучалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных препаратов, выведение которых зависит от ОАТ3.

Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и лекарственными препаратами, отличными от антиретровирусных, приведены в Таблице 6.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между долутегравиром и одновременно применяемыми лекарственными препаратами перечислены в Таблице 6 (увеличение экспозиции – “↑”, уменьшение экспозиции – “↓”, отсутствие изменения – “↔”, площадь под фармакологической кривой зависимости концентрации от времени – “AUC”, максимальная концентрация – “Сmах”, концентрация в конце интервала между приемами лекарственного средств – “ Сτ ”).

Таблица 6 Лекарственные взаимодействия

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Во время беременности долутегравир следует применять только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует пройти тест на беременность до начала лечения долутегравиром и избегать применения долутегравира в первом триместре беременности. Женщинам детородного возраста, принимающим долутегравир, следует использовать эффективные меры контрацепции во время всего лечения.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения долутегравира у беременных женщин не проводилось. Влияние долутегравира на беременность у женщин неизвестно.

По результатам предварительного анализа данных продолжающегося исследования наблюдения за исходами родов, проводимого в Ботсване, было выявлено 4 случая (по состоянию на май 2018 г.) дефектов нервной трубки, зарегистрированных у 426 младенцев, матери которых получали терапию, содержащую долутегравир, на момент зачатия. В этом же исследовании не было зарегистрировано дефектов нервной трубки у младенцев, рожденных 2824 женщинами, начавшими лечение долутегравиром во время беременности. Причинно-следственная связь данных явлений с применением долутегравира не установлена. Частота встречаемости дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5 – 1 случай на 1000 новорожденных детей. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель внутриутробного развития (в период, когда происходит закрытие нервной трубки), данный потенциальный риск относится к женщинам, которые принимают долутегравир на момент зачатия и на ранних сроках беременности. Несмотря на то, что опыт применения долутегравира во время беременности ограничен, доступные данные из других источников, включая Регистр применения антиретровирусных препаратов в период беременности (по состоянию на май 2018 г. включающий данные более 120 исходов беременностей у женщин, принимавших долутегравир на момент зачатия), данные клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, не указывают на наличие подобной потенциальной проблемы безопасности.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено нежелательного влияния на развитие плода, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что долутегравир проникает через плаценту у животных.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли долутегравир с грудным молоком у человека. Токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что долутегравир выделяется с молоком. У лактирующих крыс, получивших однократную пероральную дозу 50 мг/кг через 10 дней после родов, долутегравир был выявлен в молоке в концентрации, превышавшей концентрацию в крови. ВИЧ-инфицированным женщинам во избежание передачи ВИЧ рекомендуется ни при каких обстоятельствах не кормить грудью.

Фертильность

Данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию как у мужчин, так и у женщин отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о том, что долутегравир не оказывает влияния на фертильность.

В настоящее время данные о передозировке долутегравира ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких однократных доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочное действие».

Дальнейшее ведение должно осуществляться в соответствии с клиническими проявлениями или соответствовать национальным рекомендациям, при их наличии.

Отсутствует специфическое лечение передозировки долутегравира. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим наблюдением. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что диализ может обеспечить выведение значительного количества вещества.

Влияние на способность управлять автомобилем/механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при проведении терапии долутегравиром отмечались случаи головокружения. При рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности, снабженном полиэтиленовой термозапечатываемой пленкой и навинчивающейся крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Производитель

«Глаксо Вэллком С.А.»/Glaxo Wellcome S.А.

Авда. де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания/Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain

За дополнительной информацией обращаться по адресу:

Представительство ООО «GlaxoSmithKline Export Limited» (Великобритания) в Республике Беларусь

Минск, ул. Воронянского 7А, офис 400

Тел.: + 375 17 213 20 16; факс + 375 17 213 18 66