Экзорум лиофилизат: инструкция по применению

Каждый флакон содержит:

Активное вещество: оксалиплатин 50,0 мг или 100,0 мг.

Вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.

Прочие противоопухолевые средства. Соединения платины. Код ATX: L01XA03.

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме уже к концу 2-х часового его введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются и выводится с мочой в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале. При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17,6 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Оксалиплатин, в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой, показан для:

Оксалиплатин применяется только у взрослых и только в условиях стационара. Препарат вводится внутривенно капельно в виде 2-6 часовых инфузий.

Не вводить без предварительного разведения! Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Лечение диссеминированного колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов > 1.5×109/л и тромбоцитов > 50×109/л.

Рекомендации по коррекции дозы и режиму введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1.5×109/л и/или тромбоцитов < 50×109/л) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50×109/л) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитии нейротоксичности:

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Особые группы больных:

Больные с нарушенной функцией почек

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы 85 мг/м2, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени

У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности частота и тяжесть гепатобилиарных нарушений, по-видимому, были связаны с прогрессированием заболевания и ухудшением исходной дисфункции печени. В ходе клинической разработки оригинального препарата коррекция дозы у больных с нарушенной функцией печени не проводилась.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекция режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом), так как не было обнаружено усиления токсичности оксалиплатина как средства монотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Педиатрические больные

Экзорум не показан для применения у детей. Эффективность оксалиплатина в качестве средства монотерапии солидных опухолей в педиатрической практике не установлена.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата Экзорум нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Не растворять и не разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон с 50 мг препарата Экзорум добавляют 10 мл растворителя, а во флакон с 100 мг - 20 мл растворителя для получения раствора с концентрацией 5 мг/мл.

Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступить к приготовлению раствора для инфузий.

Для приготовления инфузионного раствора растворенный препарат Экзорум разбавляют 5% раствором декстрозы (глюкозы) до получения 250-500 мл раствора с концентрацией не менее 0,2 мг/мл и не более 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть утилизирован.

Раствор с признаками выпадения осадка или содержащий нерастворенные частицы подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор!

Инструкция по применению с фолиниевой кислотой (в виде кальция фолината или динатрия фолината)

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиниевой кислоты в 5% растворе глюкозы в течение 2-6 часов, с использованием Y-образной системы, установленной непосредственно над местом введения. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с фторурацилом, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе, со щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузией кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузии. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения; нечасто - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита, панкреатит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - периферическая нейросенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипостезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанноглоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны органов дыхания: очень часто - кашель, одышка, носовое кровотечение; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, икота; редко - фиброз легких, интерстициальная пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, артериальная гипертензия, кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Со стороны иммунной системы: редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня щелочной фосфатазы, активности «печеночных» ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, метаболический ацидоз, дегидратация, при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.