Релвар эллипта порошок: инструкция по применению

на 1 дозу (количество в одной ячейке)

Стрип с вилантеролом

Действующее вещество: вилантерола трифенатат микронизированный 40 мкг (в пересчете на вилантерол 25 мкг)*.

Вспомогательные вещества: магния стеарат, лактозы моногидрат.

Стрип с флутиказона фуроатом

Действующее вещество: флутиказона фуроат микронизированный 100 мкг* (дозировка 92 мкг + 22 мкг/доза) или 200 мкг* (дозировка 184 мкг + 22 мкг/доза).

Вспомогательное вещество: лактозы моногидрат

*Указано номинальное количество действующего вещества, закладываемое в процессе производства; доставленное количество составляет 22 мкг вилантерола, 92 мкг и 184 мкг флутиказона фуроата, что соответствует указанным дозировкам.

Пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, бледно-голубой крышкой мундштука и счетчиком доз, упакованный в контейнер из фольги, содержащий влагопоглощающий пакетик. Контейнер запечатан легко открывающейся фольгой. Ингалятор содержит два стрипа, каждый стрип состоит из 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых содержит порошок белого цвета.

Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации с кортикостероидами или прочими средствами, за исключением антихолинергических. Код ATX: R03AK10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Флутиказона фуроат и вилантерол представляют собой два класса лекарственных препаратов (синтетический кортикостероид и селективный агонист бета2-рецепторов длительного действия).

Фармакодинамическое действие

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат представляет собой синтетический трифторированный кортикостероид с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм воздействия флутиказона фуроата на симптомы астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) неизвестен. Известно, что кортикостероиды широко воздействуют на многие типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины, вовлеченные в воспалительный процесс).

Вилантерола трифенатат

Вилантерола трифенатат представляет собой селективный длительно действующий бета2-агонист (ДДБА).

Фармакологическое действие агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерола трифенатат, как минимум отчасти обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилциклазы - фермента, являющегося катализатором превращения аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический-3’,5’-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышенные показатели уровня АМФ вызывают расслабление гладких мышц бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, в особенности из тучных клеток.

Между кортикостероидами и ДДБА происходит молекулярное взаимодействие, в результате чего стероиды активируют ген бета2-рецепторов, тем самым повышая количество и чувствительность рецепторов. ДДБА подготавливают глюкокортикоидный рецептор к стероидозависимой активации и усиливают ядерную транслокацию в клетках. Данные синергидные взаимодействия находят отражение в повышенном противовоспалительном действии, наблюдавшемся in vitro и in vivo в ряде воспалительных клеток, имеющих отношение к патофизиологии как астмы, так и ХОБЛ. В мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с ХОБЛ более выраженное противовоспалительное действие наблюдалось в присутствии комбинации флутиказона фуроата/вилантерола по сравнению с одним флутиказона фуроатом в концентрациях, достигаемых при применении клинических дозах. Усиленный противовоспалительный эффект компонента ДДБА был схож с таковым, наблюдаемым при применении других комбинаций ИКС/ДДБА.

Клиническая эффективность и безопасность

Астма

В ходе трех рандомизированных двойных слепых исследований III фазы (HZA106827, HZA106829 и HZA106837) различной продолжительности оценивались безопасность и эффективность комбинации флутиказона фуроат/вилантерол у взрослых пациентов и подростков с персистирующей астмой. Все пациенты принимали ИКС (ингаляционный кортикостероид) с или без ДДБА на протяжении минимум 12 недель до посещения 1. В исследовании HZA106837 у всех пациентов отмечалось как минимум одно обострение в течение года, предшествовавшего посещению 1, при котором требовалась терапия пероральными кортикостероидами. Продолжительность исследования HZA106827 составляла 12 недель. В ходе исследования оценивалась эффективность комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг [n=201] и флутиказона фуроата 92 мкг [n=205]) по сравнению с плацебо [n=203]. Все препараты принимались один раз в сутки. Продолжительность исследования HZA106829 составляла 24 недели. В ходе исследования оценивалась эффективность комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 184/22 мкг [n=197] и флутиказона фуроата 184 мкг [n=194]) при применении один раз в сутки по сравнению с флутиказона пропионатом 500 мкг два раза в сутки [n=195].

В исследованиях HZA106827/HZA106829 комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности были изменение минимального показателя ОФВ1 в ходе клинического визита (до применения бронхолитического средства и до начала дозирования) в конце периода лечения у всех пациентов по сравнению с исходным уровнем и взвешенное среднее значение серийного ОФВ1 через 0-24 часа после приема дозы, вычисленное для подгруппы пациентов в конце периода терапии. Изменение процентного соотношения 24-часовых периодов без препаратов экстренной помощи по сравнению с исходным уровнем было вторичной конечной точкой. Результаты в отношении первичных и ключевых вторичных конечных точек данных исследований приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты в отношении первичных и ключевых вторичных конечных точек исследований HZA106827 и HZA106829

* ФФ/ВИ = комбинация флутиказона/вилантерол

ФП = флутиказона пропионат

В исследовании HZA106837 применялась различная длительность терапии (минимальная продолжительность 24 недели, максимальная - 76 недель; у большинства пациентов продолжительность лечения составила минимум 52 недели). В исследовании HZA106837 пациенты были рандомизированы для получения комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг [n=1009] или ФФ 92 мкг [n=1010]. Оба препарата принимались один раз в сутки. В исследовании HZA106837 первичной конечной точкой было время до первого тяжелого обострения астмы. Тяжелое обострение астмы определялось как ухудшение астмы, требующее применения системных кортикостероидов на протяжении не менее 3 дней, госпитализации в стационар или посещения отделения неотложной помощи вследствие астмы, требовавшей применения системных кортикостероидов. Скорректированное среднее изменение минимального ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем также оценивалось как вторичная конечная точка.

В исследовании HZA106837 риск возникновения тяжелого обострения астмы у пациентов, получавших комбинацию флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг, снизился на 20% по сравнению с пациентами, получавшими только ФФ 92 мкг (отношение рисков 0.795, р=0.036 95%-й ДИ 0.642, 0.985). Коэффициент возникновения тяжелого обострения астмы у каждого пациента в год составил 0,19 в группе ФФ 92 мкг (приблизительно 1 в каждые 5 лет) и 0,14 в группе комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг (приблизительно 1 в каждые 7 лет). Соотношение частоты возникновения обострений при приеме комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг и ФФ 92 мкг составило 0.755 (95-й ДИ 0.603, 0.945). Отсюда следует, что снижение частоты возникновения тяжелых обострений астмы у пациентов, получавших комбинацию флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг, составило 25% по сравнению с пациентами, получавшими ФФ 92 мкг (р=0,014). 24-часовое бронхорасширяющее действие комбинации флутиказона фуроат/вилантерол сохранялось на протяжении периода терапии длительностью один год. Признаки потери эффективности не отмечались (тахифилаксия отсутствовала). При применении комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг наблюдалось устойчивое улучшение минимального показателя ОФВ1 от 83 мл до 95 мл на 12-й, 36-й и 52-й неделе, а также в конечной точке по сравнению с показателями при применении ФФ 92 мкг (р<0,001 95%-й ДИ 52, 126 мл в конечной точке). У 44% пациентов в группе флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг астма была хорошо контролируемой (ACQ7 <0,75) на момент окончания терапии. У пациентов в группе ФФ 92 мкг данный показатель составил 36% (р<0,001 95%-й ДИ 1.23, 1.82).

Исследования сравнения с комбинацией салметерол/флутиказона пропионат

В ходе исследования продолжительностью 24 недели (HZA113091) у взрослых пациентов и подростков с неконтролируемой персистирующей астмой улучшение легочной функции по сравнению с исходным уровнем наблюдалось как при применении комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг один раз в сутки вечером, так и при применении комбинации салметерол/ФП 50/250 мкг два раза в сутки. Скорректированные средние показатели повышения взвешенного среднего значения ОФВ1 за период 0-24 часа на 341 мл на фоне терапии по сравнению с исходным уровнем (комбинация флутиказона фуроат/вилантерол) и на 377 мл (комбинация салметерол/ФП) свидетельствовали об общем улучшении легочной функции на протяжении 24 часов при применении обоих видов терапии. Скорректированное среднее значение разницы в зависимости от вида терапии между группами, составившее 37 мл, не являлось значимым со статистической точки зрения (р=0,162). В отношении минимального показателя ОФВ1 у пациентов в группе комбинации флутиказона фуроат/вилантерол наблюдалось изменение предела среднего значения по сравнению с исходным уровнем на 281 мл, а у пациентов в группе салметерол/ФП - на 300 мл; (разница в отношении скорректированного среднего значения -19 мл (95%-й ДИ:-0.073, 0.034) не являлась значимой со статистической точки зрения (р=0.485).

Рандомизированное двойное слепое исследование, продолжительностью 24 недели (201378), проведенное в параллельных группах, продемонстрировало не меньшую эффективность (используя предел в -100 мл в отношении минимального показателя ОФВ1) комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг один раз в сутки в сравнении с комбинацией салметерол/ФП 50/250 мкг два раза в сутки у взрослых и подростков, которые достигли контроля астмы через 4 недели в ходе открытого лечения комбинацией салметерол/ФП 50/250 мкг два раза в сутки (N=1504). У пациентов, принимающих комбинацию флутиказона фуроат/вилантерол один раз в сутки, параметры легочной функции были сравнимы с параметрами у пациентов, принимающих комбинацию салметерол/ФП два раза в сутки [разница в отношении минимального показателя ОФВ1 -19 мл (95% CI:-11, 49)].

Сравнительные исследования с комбинациями салметерол/ФП или других ИКС/ДЦБА, где бы надлежащим образом сравнивались эффекты на обострения астмы, не проводились.

Монотерапия флутиказона фуроатом

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 24 недели (FFA112059) оценивались безопасность и эффективность ФФ 92 мкг один раз в сутки [n= 114] и ФП 250 мкг два раза в сутки [n=114] по сравнению с плацебо [n=115] у взрослых пациентов и подростков с персистирующей астмой. Все пациенты должны были получать стабильную дозу ИКС на протяжении не менее 4 недель до визита 1 (скрининговый визит). Применение ДДБА не разрешалось на протяжении 4 недель после визита 1. Первичной конечной точкой эффективности было изменение минимального показателя ОФВ1 во время клинического визита (до применения бронхолитического средства и до начала дозирования) в конце периода лечения по сравнению с исходным уровнем. Изменение процентного соотношения 24-часовых периодов без купирующей терапии по сравнению с исходным уровнем на протяжении периода лечения продолжительностью 24 недели было вторичной конечной точкой временной точке 24 недели ФФ и ФП повысили минимальное значение ОФВ1 на 146 мл (95%-й ДИ 36, 257 мл, р=0,009) и 145 мл (95%-й ДИ 33, 257 мл, р=0,011), соответственно, по сравнению с плацебо. Оба препарата (ФФ и ФП) повысили процентное соотношение 24-часовых периодов без купирующей терапии на 14,8% (95%-й ДИ 6.9, 22.7, р<0,001) и 17,9% (95%-й ДИ 10.0, 25.7, р<0,001), соответственно, по сравнению с плацебо.

Исследование реакции на провокационный тест с аллергеном

Бронхопротекторное действие комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг на ранний и поздний астматический ответ на вдыхаемый аллерген оценивалось в ходе плацебо-контролируемого перекрестного исследования многократных доз с четырьмя периодами (HZA113126) у пациентов с легкой формой астмы. Пациенты были рандомизированы для получения комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг, ФФ 92 мкг, вилантерола 22 мкг или плацебо один раз в сутки на протяжении 21 дня; через 1 час после последней дозы осуществлялся ингаляционный тест с аллергеном. Использовались следующие аллергены: клещ домашней пыли, кошачья перхоть или пыльца березы. Отбор производился на основании скрининговых тестов. Результаты измерений серийного ОФВ1 сравнивались с показателями, полученными после ингаляции физиологического раствора до теста с аллергеном (исходный уровень). В целом, наибольшее влияние на ранний астматический ответ наблюдалось при применении комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг, по сравнению с ФФ 92 мкг или вилантеролом 22 мкг в виде монотерапии. Как комбинация флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг, так и ФФ 92 мкг фактически ликвидировали поздний астматический ответ по сравнению с вилантеролом в виде монотерапии. Применение комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг обеспечивало значительно большую защиту от гиперреактивности бронхов, вызванной аллергенами, чем монотерапия ФФ или вилантеролом. Оценка производилась в День 22 посредством провокационной пробы с метахолином.

Хроническая обструктивная болезнь легких

В программу клинических исследований ХОБЛ были включены следующие рандомизированные контролируемые исследования: одно продолжительностью 12 недель (HZC113107), два продолжительностью 6 месяцев (HZC112206, HZC112207), два исследования продолжительностью один год (HZC102970, HZC102871) и одно исследование продолжительностью > 1 года (SUMMIT) с участием пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ. В данных исследованиях изучались показатели функции легких, одышки, а также умеренных и тяжелых обострений заболевания.

Исследования продолжительностью 6 месяцев

HZC112206 и HZC112207 были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями с параллельными группами продолжительностью 24 недели, в ходе которых проводилось сравнение действия комбинации с действием отдельно вилантерола и ФФ, а также плацебо. В исследовании HZC112206 оценивалась эффективность комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 46/22 мкг [n=206] и комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг [n=206] в сравнении с эффективностью ФФ 92 мкг [n=206], вилантерола 22 мкг [n=205] и плацебо [n=207], все препараты принимались один раз в сутки. В исследовании HZC112207 оценивалась эффективность комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг [n=204] и комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 184/22 мкг [n=205] в сравнении с ФФ 92 мкг [n=204], ФФ 184 мкг [n=203] и вилантеролом 22 мкг [n=203] и плацебо [n=205], все препараты принимались один раз в сутки.

Пациентам, участвовавшим в исследованиях, предъявлялись следующие требования: анамнез курения минимум 10 пачко-лет; соотношение ОФВ1/ФЖЕ после применения сальбутамола менее или равное 0.70; показатель ОФВ1 после применения сальбутамола менее или равный 70% от прогнозируемого значения, а также одышка ≥ 2 (шкала от 0 до 4) по модифицированной шкале опросника Британского медицинского исследовательского совета (mMRC) на этапе скрининга. Во время скрининга среднее значение ОФВ1 до применения бронхолитического средства составило 42,6% и 43,6% от прогнозируемого значения, средний показатель обратимости составил 15,9% и 12,0% в исследованиях HZC112206 и HZC112207, соответственно. Первичными конечными точками в обоих исследованиях были взвешенные средние значения ОФВ1 от нуля до 4 часов после получения дозы препарата в День 168 и изменение от исходного значения минимального показателя ОФВ1 до получения дозы препарата в День 169.

На основании полного анализа обоих исследований был сделан вывод, что применение комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг приводит к клинически значимому улучшению функции легких. В День 169 применение комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг и вилантерола привело к увеличению откорректированного среднего минимального показателя ОФВ1 на 129 мл (95%-й ДИ: 91, 167 мл, р<0,001) и 83 мл (95%-й ДИ: 46, 121 мл, р<0,001), соответственно, в сравнении с плацебо. Использование комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг привело к увеличению минимального показателя ОФВ1 на 46 мл в сравнении с вилантеролом (95%-й ДИ: 8, 83 мл, р= 0,017). В День 168 применение комбинации флутиказона фуроат вилантерол 92/22 мкг и вилантерола привело к увеличению откорректированного взвешенного среднего значения ОФВ1 на протяжении 0-4 часов на 193 мл

230 мл, р<0,001) и 145 мл (95%-й ДИ: 108, 181 мл, р<0,001), соответственно, в сравнении с плацебо. Применение комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг привело к росту скорректированного среднего взвешенного среднего значения ОФВ1 на протяжении 0-4 часов на 148 мл в сравнении с применением отдельно ФФ (95%-й ДИ: 112, 184 мл, р<0,001).

Исследования продолжительностью 12 месяцев

Исследования HZC102970 и HZC102871 были рандомизированными двойными слепыми исследованиями с параллельными группами продолжительностью 52 недели, в ходе которых проводилось сравнение действия комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 184/22 мкг, комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг, комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 46/22 мкг и вилантерола 22 мкг (все препараты применялись один раз в сутки) на годовой показатель развития умеренных/тяжелых обострений болезни у пациентов с ХОБЛ с анамнезом курения минимум 10 пачко-лет; соотношением ОФВ1/ ФЖЕ после применения сальбутамола менее или равным 0,70; показателем ОФВ1 после применения сальбутамола менее или равным 70% от прогнозируемого значения и документально подтвержденной историей ≥ 1 обострения ХОБЛ, при котором потребовалась терапия антибиотиками и/или пероральными кортикостероидами или госпитализация за период в 12 месяцев до визита 1. Первичной конечной точкой был годовой показатель развития умеренных и тяжелых обострений болезни. Умеренные/тяжелые обострения определялись как усиление симптомов, которое потребовало терапии пероральными кортикостероидами и/или антибиотиками или госпитализации в стационар. В обоих исследованиях был 4-недельный вводный период, в течение которого все испытуемые получали немаскированную комбинацию салметерол/ФП 50/250 два раза в сутки с целью стандартизовать фармакотерапию ХОБЛ и стабилизировать заболевания до рандомизации для применения маскированного исследуемого лекарственного препарата в течение 52 недель. До начала вводного периода участники исследования прекращали прием ранее использованных лекарственных препаратов для терапии ХОБЛ за исключением бронхолитических средств короткого действия. Использование одновременно применяемых ингалируемых бронхолитических средств длительного действия (бета2-агонистов и антихолинергических средств), комбинированных препаратов, содержащих ипратропий, сальбутамол пероральных бета2-агонистов и препаратов теофиллина не разрешалась в течение всего периода терапии. Допускалось использование пероральных кортикостероидов и антибиотиков для неотложного лечения обострений ХОБЛ в соответствии с особыми рекомендациями. В течение исследований участники по мере необходимости применяли сальбутамол. Результаты обоих исследований свидетельствуют, что терапия комбинацией флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг один раз в сутки приводит к снижению годового показателя развития умеренных/тяжелых обострений ХОБЛ в сравнении с терапией вилантеролом (Таблица 2).

Таблица 2: Анализ частоты возникновения обострений через 12 месяцев терапии

По результатам интегрированного анализа исследований HZC102970 и HZC102871, на неделе 52 при применении комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22мкг наблюдалось улучшение скорректированного среднего показателя минимального ОФВ1 по сравнению с вилантеролом 22 мкг (42 мл 95%-й ДИ: 19, 64 мл, р<0,001) 24-часовое бронхорасширяющее действие комбинации флутиказона фуроат/вилантерол сохранялось с момента приема первой дозы и на протяжении периода терапии длительностью один год. Признаки потери эффективности не отмечались (тахифилаксия отсутствовала).

В совокупности в двух исследованиях сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе или факторы риска их возникновения были отмечены у 2009 (62%) пациентов в процессе отбора. Частота сердечно-сосудистых заболеваний/факторов риска была идентичной во всех группах терапии, при этом чаще всего отмечались следующие заболевания: гипертензия (46%), гиперхолестеринемия (29%) и сахарный диабет (12%). Сходное снижение частоты умеренных и тяжелых обострений наблюдалось в данной подгруппе по сравнению со всей популяцией. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска в анамнезе применение комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг привело к значительному снижению ежегодной частоты возникновения среднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с вилантеролом (скорректированные средние годовые показатели частоты возникновения 0,83 и 1,18, соответственно, 30%-е снижение (95%-й ДИ 16, 42%, р<0,001)). На неделе 52 при применении комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг также наблюдалось улучшение скорректированного среднего показателя минимального ОФВ1 по сравнению с вилантеролом 22 мкг (44 мл 95%-й ДИ: 15, 73 мл, (р= 0,003)).

Исследования продолжительностью > 1 года

SUMMIT представляло собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование с оценкой влияния применения флутиказона фуроата/вилантерола 92/22 мкг на выживаемость по сравнению с плацебо у 16485 пациентов. Первичной конечной точкой исследования являлась смертность по всем причинам, вторичной конечной точкой - комбинированные сердечно-сосудистые нежелательные явления (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака).

Перед рандомизацией участникам исследования было необходимо прекратить предыдущее лечение ХОБЛ, которое включало бронходилятаторы длительного действия совместно с ингаляционными кортикостероидами (28%), монотерапию бронхо дилятаторами длительного действия (11%) и монотерапию ингаляционными кортикостероидами (4%). Участники исследования были рандомизированы на получение флутиказона фуроата/вилантерола 92/22 мкг вилантерола 22 мкг или плацебо и проходили лечение в среднем в течение 1,7 лет (СО=0,9 лет).

У пациентов была ХОБЛ средней степени (среднее значение ОФВ1 при скрининге после применения бронходилятатора составляло 60% (СО =6%)) и анамнез или повышенный риск развития сердечно-сосудистого заболевания. В течение 12 месяцев перед исследованием у 61% пациентов не наблюдалось обострений ХОБЛ и у 39% пациентов было отмечено ≥ 1 умеренного/тяжелого обострения ХОБЛ.

Смертность по всем причинам составила: 6,0 % при применении флутиказона фуроата/вилантерола; 6,7 % при применении плацебо; 6,1 % при применении флутиказона фуроата и 6,4 % при применении вилантерола. Скорректированная по экспозиции смертность по всем причинам на 100 пациентов/год (%/год) составила: 3.1 %/год в группе флутиказона фуроата/вилантерола, 3.5%/год в группе плацебо, 3.2 %/год в группе флутиказона фуроата, 3.4 %/год в группе вилантерола. Не было выявлено значимой разницы в риске наступления смерти при применении флутиказона фуроата/вилантерола по сравнению с плацебо (отношение рисков (ОР) 0,88; 95 % ДИ: 0,74; 1,04; р = 0,137), флутиказона фуроатом (ОР 0,96; 95 % ДИ: 0,81; 1,15; р = 0,681) или вилантеролом (ОР 0,91; 95 % ДИ: 0,77; 1,09; р = 0,299).

Не было выявлено значимой разницы в риске комбинированного сердечно-сосудистого явления при применении флутиказона фуроата/вилантерола по сравнению с применением плацебо (ОРО,93; 95% ДИ: 0,75; 1,14), ФФ (ОР 1,03; 95% ДИ: 0,83; 1,28) или ВИ (ОР 0,94; 95 % ДИ: 0,76; 1,16).

Исследования сравнения с комбинацией салметерол/флутиказона пропионат

В ходе исследования продолжительностью 12 недель (HZC113107) у пациентов с ХОБЛ улучшение легочной функции по сравнению с исходным уровнем наблюдалось как при применении комбинации флутиказона фуроат/вилантерол 92/22 мкг один раз в сутки утром, так и при применении комбинации салметерол/ФП 50/500 мкг два раза в сутки. Скорректированные средние показатели повышения взвешенного среднего значения ОФВ1 за период 0-24 часа на 130 мл на фоне терапии по сравнению с исходным уровнем (комбинация флутиказона фуроат/вилантерол) и на 108 мл (комбинация салметерол/ФП) свидетельствовали об общем улучшении легочной функции на протяжении 24 часов при применении обоих видов терапии. Скорректированное среднее значение разницы в зависимости от вида терапии между группами 22 мл (95%-й ДИ: -18, 63 мл) не являлось статистически значимым (р=0,282). Скорректированное среднее изменение минимального ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем в момент времени День 85 составило 111 мл в группе комбинации флутиказона фуроат/вилантерол и 88 мл в группе комбинации салметерол/ФП; разница, составлявшая 23 мл (95%-й ДИ: -20, 66) между группами терапии не была значимой с клинической или статистической точки зрения (р<0,294).

Сравнительные исследования с комбинациями салметерол/ФП или другими общепринятыми бронхолитическими средствами, где бы надлежащим образом сравнивалось действие на обострения ХОБЛ, не проводились.

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отказалось от обязательного представления результатов исследований препарата Релвар Эллипта во всех подмножествах педиатрической популяции по ХОБЛ (информацию по применению у пациентов детского возраста смотрите в разделе «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований препарата Релвар Эллипта во всех подмножествах педиатрической популяции в отношении астмы (информацию по применению у пациентов детского возраста смотрите в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата и вилантерола при ингаляционном применении в виде комбинации флутиказона фуроат/вилантерол в среднем составила 15,2% и 27,3%, соответственно. Биодоступность флутиказона фуроата и вилантерола при приеме внутрь была низкой и в среднем составляла 1,26% и < 2%, соответственно. С учетом низкой биодоступности при приеме внутрь системное воздействие флутиказона фуроата и вилантерола при ингаляционном введении в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

Распределение

После внутривенного введения флутиказона фуроат и вилантерол широко распределяются по организму. Средние показатели объема распределения в равновесном состоянии составляют 661 л и 165 л, соответственно.

Оба препарата - флутиказона фуроат и вилантерол - имеют слабую связь с эритроцитами. In vitro связывание с белками плазмы крови человека флутиказона фуроата и вилантерола было высоким и в среднем составляло > 99,6% и 93,9%, соответственно. Снижение степени связывания с белками плазмы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось.

Флутиказона фуроат и вилантерол являются субстратами Р-гликопротеина (Р-гп). Тем не менее, считается, что одновременное применение комбинации флутиказона фуроат/вилантерол с ингибиторами Р-гп не изменяет системное воздействие флутиказона фуроата или вилантерола, поскольку оба препарата представляют собой хорошо абсорбируемые молекулы.

Биотрансформация

На основании in vitro данных, основные пути метаболизма флутиказона фуроата и вилантерола у человека преимущественно опосредованы CYP3A4.

Флутиказона фуроат метаболизируется главным образом посредством гидролиза группы S-фторметилового эфира карботиокислоты в метаболиты со значительно сниженной активностью кортикостероидов. Вилантерол метаболизируется преимущественно посредством О-деалкилирования в ряд метаболитов со значительно сниженной активностью β1- и β2-агонистов.

Выведение

После приема внутрь у человека флутиказона фуроат выводится преимущественно в виде метаболитов, которые выделяются практически исключительно с калом. С мочой выводится < 1% дозы.

После приема внутрь у человека вилантерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Метаболиты выделяются с мочой и калом (70% и 30% дозы, соответственно). Период полувыведения вилантерола из плазмы после однократного ингаляционного введения комбинации флутиказона фуроат/вилантерол составил в среднем 2,5 часа. Эффективный период полувыведения для накопления вилантерола составляет 16,0 часов у пациентов с астмой и 21,3 часа у пациентов с ХОБЛ, что было установлено в результате ингаляционного введения многократных доз вилантерола 25 мкг.

Дети

У подростков (12 лет или старше) изменение дозировки не рекомендуется.

Фармакокинетика комбинации флутиказона фуроат/вилантерол у пациентов в возрасте младше 12 лет не изучена. Безопасность и эффективность комбинации флутиказона фуроат/вилантерол у детей в возрасте младше 12 лет не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Влияние возраста на фармакокинетику флутиказона фуроата и вилантерола было установлено в исследованиях III фазы с участием пациентов с ХОБЛ и астмой. Нет доказательств того, что возраст (12-84) влияет на фармакокинетику флутиказона фуроата и вилантерола у пациентов с астмой.

Нет доказательств того, что возраст влияет на фармакокинетику флутиказона фуроата у пациентов с ХОБЛ, тогда как отмечалось повышение (37%) покажет AUC (0-24) вилантерола в возрастном диапазоне от 41 до 84 лет. У пациента пожилого возрастании (84 года) с низкой массой тела (35 кг) предполагается, что показатель AUC (0-24) вилантерола будет на 35% выше предполагаемого значения по популяции (пациент с ХОБЛ в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), тогда как показатель Сmах оставался неизменным. Маловероятно, что данные различия являются значимыми с клинической точки зрения. Рекомендации по изменению режима дозирования у пациентов с астмой и пациентов с ХОБЛ отсутствуют.

Почечная недостаточность

Исследование клинической фармакологии комбинации флутиказона фуроат/вилантерол показало, что тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) не приводила к значительно большей экспозиции флутиказона фуроата или вилантерола или более выраженному системному воздействию кортикостероидов или бета2-агонистов по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Влияние гемодиализа не изучено.

Печеночная недостаточность

После применения многократных доз комбинации флутиказона фуроат/вилантерол на протяжении 7 дней наблюдалось усиление системного воздействия флутиказона фуроата (до трехкратного увеличения по измерению показателя AUC(0-24)) у пациентов с печеночной недостаточностью (А, В или С по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми субъектами. Усиление системного воздействия флутиказона фуроата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (В по классификации Чайлд-Пью; комбинация флутиказона фуроат/вилантерол 184/22 микрограмма) ассоциировалось со средним снижением уровня кортизола в сыворотке на 34% по сравнению со здоровыми субъектами. Нормализованное по дозе системное воздействие флутиказона фуроата было идентичным у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (В или С по классификации Чайлд-Пью).

После применения многократных доз комбинации флутиказона фуроат/вилантерол на протяжении 7 дней не наблюдалось существенного усиления системного воздействия вилантерола (Сmах и AUC) у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (А, В или С по классификации Чайлд-Пью).

Комбинация флутиказона фуроат/вилантерол не оказывает значимое с клинической точки зрения воздействие на бета-адренергические системные эффекты (частота сердечных сокращений или концентрация калия в сыворотке) у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (вилантерол, 22 микрограмма) или с тяжелой печеночной недостаточностью (вилантерол, 12,5 микрограмма) по сравнению со здоровыми субъектами.

Другие особые группы пациентов

У пациентов из Восточной Азии, Японии или Юго-Восточной Азии с астмой (12-13% пациентов) предполагаемое значение AUC(0-24) флутиказона фуроата было в среднем на 33%-53% выше по сравнению с представителями других расовых групп. Тем не менее, не было получено доказательств того, что более высокое системное воздействие у пациентов данной популяции связано с более сильным влиянием на выделение кортизола с мочой за 24 часа. В среднем, предполагается, что показатель Сmах вилантерола будет на 220-287% выше, а показатель AUC(0-24) у пациентов азиатского происхождения будет сопоставим с аналогичным показателем у пациентов из других расовых групп. Тем не менее, не было получено доказательств того, что данный более высокий показатель Сmах вилантерола приводил к клинически значимому влиянию на частоту сердечных сокращений.

У пациентов из Восточной Азии, Японии или Юго-Восточной Азии с ХОБЛ (13-14% пациентов) предполагаемое значение AUC(0-24) флутиказона фуроата было в среднем на 23%-30% выше по сравнению с представителями европеоидной расы. Тем не менее, не было получено доказательств того, что более высокое системное воздействие у пациентов данной популяции связано с более сильным влиянием на выделение кортизола с мочой за 24 часа. У пациентов с ХОБЛ расовая принадлежность не оказывала влияния на расчетные фармакокинетические параметры вилантерола.

Пол, масса тела и ИМТ

В результате популяционного фармакокинетического анализа III фазы не были получены доказательства того, что пол, масса тела или ИМТ (индекс массы тела) влияют на фармакокинетику флутиказона фуроата. Анализ проводился на основании данных у 1213 пациентов с астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины).

В результате популяционного фармакокинетического анализа не были получены доказательства того, что пол, масса тела или ИМТ влияют на фармакокинетику вилантерола. Анализ проводился на основании данных у 856 пациентов с астмой (500 женщин) и 1091 пациентов с ХОБЛ (340 женщин).

Коррекции режима дозирования на основании пола, массы тела или ИМТ не требуется.

Астма

Препарат Релвар Эллипта показан для регулярного лечения астмы у взрослых пациентов и подростков в возрасте 12 лет и старше в тех случаях, когда целесообразно применение комбинированного лекарственного препарата (бета2-агонист длительного действия и ингаляционный кортикостероид):

ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)

Препарат Релвар Эллипта показан для терапии симптомов ХОБЛ у взрослых пациентов с ОФВ1 < 70% от прогнозируемого значения (после применения бронхолитического средства) с обострениями заболевания в анамнезе, несмотря на регулярную терапию бронхолитическими препаратами.

Пациентам с ХОБЛ не показан препарат Релвар Эллипта 184/22 мкг (см. раздел «Способ применения и дозы»).