Т-маб : инструкция по применению

1 флакон 150 мг содержит:
действующее вещество: трастузумаб 150,0 мг вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 3,4 мг, гистидин 2,2 мг, трегалозы дигидрат 330,0 мг, полисорбат-20 0,6 мг.
1 флакон 440 мг содержит:
действующее вещество: трастузумаб 440,0 мг вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 9,9 мг, гистидин 6,4 мг, трегалозы дигидрат 968,0 мг, полисорбат-20 1,8 мг.
Растворитель для лекарственного средства (ЛС) Т-Маб^® 440 мг: бактериостатическая вода для инъекций (поставляется в комплекте с лекарственным средством в дозировке 440 мг).
Состав растворителя (на 1 флакон): бензиловый спирт 220,0 мг, вода для инъекций до 20,0 мл.

Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.
Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.
Код ATX: L01XC03

Фармакодинамика
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 KHER2.
Протоонкоген HER2 или с-егВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в 20-30% первичного рака молочной железы, у пациентов с раком желудка наблюдается большой разброс. Общая частота выявления НЕR2-положительного статуса в ткани распространенного рака желудка (рРЖ) находилась в диапазоне от 6,8% до 34,0% по данным ИГХ (иммуногистохимии) и от 7,1% до 42,6% при применении FISH+ (метод гибридизации in situ). Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, р105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.
Результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов с раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, ниже показатели выживаемости без признаков заболевания (disease-free survival) по сравнению с пациентами без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro продемонстрировано, что антителозависимая клеточная цитотоксичность, опосредованная трастузумабом, преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2
Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы 
Трастузумаб следует применять только у пациентов с подтвержденной гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2. Гиперэкспрессия HER2 должна быть диагностирована с помощью оценки фиксированных опухолевых блоков методом ИГХ. Амплификацию гена HER2 следует определять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) в фиксированных опухолевых блоках. Показанием для назначения трастузумаба является выраженная гиперэкспрессия HER2 по результату ИГХЗ+ или положительный результат FISH или CISH.
В целом, FISH считается положительным, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше 2, или если присутствует более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если не применяется проверка хромосомы 17. В целом, результат тестирования CISH считается положительным, если присутствует более 5 копий гена HER2 в ядре в более чем 50% опухолевых клеток.
Для получения полной инструкции о проведении анализа и оценке результата обращайтесь к пакету сопроводительной документации по применению валидированных методик FISH и CISH. Официальные рекомендации по тестированию HER2 также применимы.
Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при метастатическом раке желудка или раке гастроэзофагеального перехода
В качестве первого метода тестирования рекомендуется ИГХ. В случае необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2 должна быть использована усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) либо технология FISH. Тем не менее, рекомендуется использовать технологию SISH для параллельной оценки гистологии и морфологии опухоли. Для получения полной информации по проведению анализа и оценке результата обращайтесь к пакету сопроводительной документации к используемым тестам.
В клиническое исследование (КИ) по метастатическому раку желудка включались пациенты с НЕR2-положительным статусом, определенным как ИГХЗ+ или FISH-позитивный. По результатам клинических исследований положительный эффект применения трастузумаба был отмечен только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оцененном как ИГХЗ+ или как ИГХ2+ и положительный результат FISH.
В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) наблюдался высокий уровень соответствия (95%) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.
Т-Маб^® следует применять только у пациентов с выраженной гиперэкспрессией HER2, т.е. ИГХЗ+ или ИГХ2+ и положительным результатом FISH или SISH. Амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизации in situ, например, SISH либо FISH фиксированных опухолевых белков.
В целом результаты методик FISH или SISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше 2. Для выявления гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 следует использовать только точные и валидированные методики. Для достижения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно выполнятся в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования.
Иммуногенность
При неоадъювантной-адъювантной терапии у 7,0% пациентов, получавших лекарственное средство (ЛС) внутривенно, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно).
Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба при внутривенном введении.
Данные по иммуногенности при применении трастузумаба для лечения рака желудка отсутствуют.
Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического (ФК) анализа с использованием объединенных данных 1582 субъектов, включая пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) и раком молочной железы на ранних стадиях (рРМЖ), распространенным раком желудка и здоровых добровольцев, которым вводился внутривенно трастузумаб. Профиль концентрация-время трастузумаба описан в двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Из-за нелинейного выведения общий клиренс увеличивался с уменьшением концентрации лекарственного средства. Следовательно, невозможно определить постоянное значение периода полувыведения трастузумаба. Т½ уменьшался со снижением концентраций в интервале дозирования. Пациенты с мРМЖ и рРМЖ имели сходные ФК параметры (например, клиренс, объем распределения в центральной камере (Vc)) и рассчитанные значения популяционных ФК показателей в равновесном состоянии (C_min, С_max и AUC). Линейный клиренс составил 0,136 л/сут у пациентов с мРМЖ, 0,112 л/сут - с рРМЖ и 0,176 л/сут у пациентов с распространённым раком желудка.
Максимальная скорость (V_max) нелинейной элиминации составила 8,81 мг/сут, константа Михаэлиса-Ментен (К_m) была равна 8,92 мг/л для пациентов с мРМЖ, рРМЖ и распространенным раком желудка. Объем распределения в центральной камере составил 2,62 л у пациентов с РМЖ и 3,63 л у пациентов с распространенным раком желудка. В финальной популяционной ФК модели в качестве статистически значимых ковариат, влияющих на воздействие трастузумаба, кроме первичного типа опухоли были идентифицированы масса тела, сывороточная аспартатаминотрансфераза и альбумин. Однако степень влияния этих ковариат на воздействие трастузумаба предполагает, что они вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на концентрации трастузумаба.
Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения системной концентрации лекарственного средства (5-й - 95-й перцентили) и значения фармакокинетических параметров при клинически значимых концентрациях (С_mах и C_min) у пациентов с РМЖ и распространенным раком желудка при применении еженедельно или каждые 3 недели представлены в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных ФК показателей системной концентрации трастузумаба при внутривенном введении в рамках первого курса лечения у пациентов с мРМЖ, рРМЖ и рРЖ (5-й - 95-й перцентили)

Таблица 2. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей системной концентрации трастузумаба в равновесном состоянии при внутривенном введении у пациентов с мРМЖ, рРМЖ и рРЖ (5-й - 95-й перцентили)

Таблица 3. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей в равновесном состоянии при внутривенном введении трастузумаба у пациентов с мРМЖ, рРМЖ и рРЖ

Отмывочный период трастузумаба
Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после внутривенного введения оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования после внутривенного введения еженедельно или 1 раз в 3 недели. Показано, что по крайней мере у 95% пациентов концентрация трастузумаба достигает значения <1 мкг/мл (и составляет около 3% от рассчитанной C_{min, ss} или выведению 97% лекарственного средства) через 7 месяцев.
Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген)
Результат проведенного поискового ковариационного анализа на основании информации только в подгруппе пациентов предполагает, что у пациентов с более высокой концентрацией «слущивающегося» с клетки антигена (антигена HER2-ECD) нелинейный клиренс происходил быстрее (более низкий показатель К_m) (Р<0,001). Наблюдалась корреляция между «слущивающимся» с клетки антигеном и активностью сывороточной глутамат оксалоацетат трансаминазы (СГОТ)/аспартатаминотрансферазы (ACT); часть воздействия «слущивающегося» с клетки антигена на клиренс может объясняться активностью СГОТ/АСТ.
Исходные показатели концентрации «слущивающегося» HER2-ECD, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка, были сопоставимы с таковыми у пациентов с метастатическим раком молочной железы и раком молочной железы на ранней стадии; явного влияния на клиренс трастузумаба не отмечалось.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Детальные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе показано, что нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику трастузумаба.
Такие факторы, как возраст пациента и уровень сывороточного креатинина не оказывали влияния на фармакокинетику трастузумаба.
Показания к применению
Рак молочной железы
Метастатический рак молочной железы
У взрослых пациентов с НЕR2-положительным метастатическим раком молочной железы.
- В качестве монотерапии для лечения пациентов, получивших хотя бы два режима химиотерапии (XT) по поводу метастатической болезни. Предшествующая химиотерапия должна включать, по крайне мере, один антрациклин и один таксан, за исключением тех случаев, когда подобное лечение не было показано. Пациенты с положительным гормонорецепторным статусом в случае неэффективности предшествующей гормонотерапии, кроме пациентов, кому данное лечение не было показано.
- В комбинации с паклитакселом (включая тех, кому не подходит лечение антрациклинами) или доцетакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни.
- В комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток в постменопаузе с позитивным гормонорецепторным метастатическим раком молочной железы, не получавших лечения трастузумабом.
Ранний рак молочной железы
У взрослых пациентов с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы
- После хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если применимо) лучевой терапии.
- После адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом, в комбинации с доцетакселом или паклитакселом.
- В комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина.
- В комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной терапией трастузумабом при местно-распространенном (включая воспалительную форму) раке или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.
Трастузумаб должен применяться только у пациентов с ранним или метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, установленной до начала лечения с использованием точных и валидированных методов.
Метастатический рак желудка
В комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом для внутривенного введения и цисплатином у взрослых пациентов с НЕR2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного соединения, не получавших противоопухолевую терапию для лечения метастатической болезни.
Трастузумаб должен применяться только у пациентов с метастатическим раком желудка с установленной опухолевой гиперэкспрессией HER2 ИГХ2+ и подтвержденным положительным результатом SISH или FISH, или ИГХЗ+. Должны быть использованы точные и валидированные методы определения (см. также подраздел «Фармакодинамика»).

До начала терапии является обязательным определение HER2 статуса.
Лечение лекарственным средством Т-Маб^® должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической XT, лекарственное средство должно вводиться медицинским персоналом.
Во избежание ошибок в применении лекарственных средств необходимо проверять этикетки на флаконах, чтобы удостовериться, что приготовленное и вводимое лекарственное средство
- это именно трастузумаб (Т-Маб^®) для внутривенного введения.
Т-Маб^® в лекарственной форме «лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий» вводят только внутривенно капельно! Вводить данное лекарственное средство внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Внимание!
Т-Маб^® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.
Т-Маб^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными средствами.
Раствор ЛС Т-Маб^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.
Способ введения
Нагрузочную дозу ЛС Т-Маб^® следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Внутривенную инфузию лекарственного средства Т-Маб^® должен выполнять медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии, при этом должен быть в наличии набор для оказания неотложной помощи. Пациенты должны находиться под наблюдением не менее шести часов после начала первой в/в инфузии и в течение двух часов после начала последующих внутривенных инфузий для отслеживания таких симптомов, как лихорадка и озноб или других симптомов, связанных с инфузией (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Побочное действие»),
В случае появления инфузионных реакций внутривенное введение прерывают. Внутривенная инфузия может быть возобновлена после исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно классификации_а NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального онкологического института США). В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии лекарственным средством Т-Маб^®.
Если начальная нагрузочная доза хорошо переносилась, последующие дозы можно вводить в течение 30-минутной внутривенной инфузии.
Приготовление раствора
Подготовка лекарственного средства к введению должна проводиться в асептических условиях.
Инструкция по приготовлению концентрата для приготовления раствора для инфузии Содержимое флакона со 440 мг трастузумаба растворяют в 20 мл поставляемой вместе с лекарственным средством бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий pH 6.0.
Содержимое флакона со 150 мг трастузумаба растворяют в 7,2 мл стерильной воды для инъекций.
Во время растворения следует аккуратно обращаться с лекарственным средством. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы из флакона.
1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг трастузумаба или 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 150 мг трастузумаба, соответственно, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.
2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!
При растворении лекарственного средства нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.
Концентрат раствора трастузумаба, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать!
В качестве растворителя трастузумаба допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2-8°С и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать!
Инструкция по приготовлению раствора для инфузии
Определить объем раствора:
- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления. В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Инструкции по утилизации неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного средства Т-Маб^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать ЛС с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных средств. Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию ЛС Т- Маб^® и расходных материалов следует проводить в соответствие с местными требованиями.
Режим дозирования
Метастатический рак молочной железы
Монотерапия
Еженедельное введение
Рекомендуемая нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела, поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через неделю после нагрузочной.
3-х недельная схема введения
В качестве альтернативы еженедельному применению также рекомендована 3-недельная схема введения как при монотерапии, так и в комбинации с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.
Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом
Лекарственные средства из группы таксанов могут вводиться на следующий день после введения трастузумаба (рекомендации по дозированию см. в инструкциях по медицинскому применению паклитаксела или доцетаксела) или сразу же после введения трастузумаба, если при предшествовавшем введении трастузумаб переносился хорошо.
Применение в комбинации с ингибитором ароматазы
Трастузумаб и анастрозол могут вводиться в день 1. Ограничений по времени введения трастузумаба и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).
Ранние стадии рака молочной железы
3-х недельная схема и еженедельное введение
При введении через 3 недели рекомендуемая нагрузочная доза состовляет 8мг/кг массы тела, поддерживающая доза - 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.
При еженедельном введении трастузумаб вводится вначале в дозе 4 мг/кг массы тела, далее по 2 мг/кг массы тела один раз в неделю одновременно с паклитакселом после XT с доксорубицином и циклофосфамидом. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной.
Применение трастузумаба при ранних стадиях РМЖ изучено в комбинации с химиотерапией согласно схемам, описанным ниже.
Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после химиотерапии, включавшей антрациклин+циклофосфамид (АС)
Паклитаксел: внутривенно 80 мг/м² в виде непрерывной внутривенной инфузии еженедельно продолжительностью до 12 недель или 175 мг/м² в виде непрерывной внутривенной инфузии, 1 раз в три недели до 4 циклов (первый день каждого цикла).
Доцетаксел: 100 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 1 часа, каждые 3 недели, в течение 4 циклов лечения (день 2 в цикле 1, затем день 1 каждого следующего цикла).
Трастузумаб для внутривенного введения: во время химиотерапии еженедельно в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела (в виде внутривенной инфузии), а затем - по 2 мг/кг массы тела в виде 30-минутной инфузии. Общая продолжительность лечения трастузумабом с момента первого введения составляет 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если пакситаксел, доцетаксел и трастузумаб должны вводиться в один день, то паклитаксел и доцетаксел, как правило, вводятся первыми.
В комбинации с доцетакселом и карбоплатином после химиотерапии АС
Доцетаксел/карбоплатин каждые 3 недели в течение 6 циклов.
Доцетаксел: 75 мг/м² в виде в/в инфузии в течение часа, раз в 3 недели в течение 6 циклов (день 2 цикла 1, затем день 1 каждого следующего цикла) с последующим введением карбоплатина с целевым значением AUC 6 мг/мл/мин в виде в/в инфузии в течение 30 - 60 мин, раз в 3 недели.
Трастузумаб для в/в введения вводится еженедельно с химиотерапией: нагрузочная доза 4 мг/кг массы тела с последующим введением в дозе 2 мг/кг массы тела. После окончания химиотерапии мототерапия трастузумабом продолжается согласно введению по 3-х недельной схеме (нагрузочная доза - 8 мг/кг массы тела, поддерживающая доза - 6 мг/кг массы тела). Лечение продолжается в течение года с момента первого введения.
Если доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб должны вводиться в один день, то первым вводится доцетаксел, затем карбоплатин, далее трастузумаб.
Способ применения и дозы см. в инструкциях по медицинскому применению соответствующих химиотерапевтических лекарственных средств и в практических рекомендациях по лечению рака молочной железы.
Неоадъювантная - адъювантная терапия
Трастузумаб вводился согласно режиму каждые 3 недели в комбинации с неоадъювантной химиотерапией, содержащей антрациклин и таксан, общим количеством 10 циклов: доксорубицин 60 мг/м² и паклитаксел 150 мг/м², каждые 3 недели, в течение 3 циклов;
далее паклитаксел 150 мг/м², каждые 3 недели, в течение 4 циклов;
далее циклофосфамид, метотрексат и фторурацил в день 1 и 8, каждые 4 недели, в течение 3 циклов.
После проведения оперативного вмешательства адъювантная монотерапия трастузумабом продолжалась согласно режиму каждые 3 недели. Общая продолжительность терапии трастузумабом составила 1 год.
Метастатический рак желудка или рак пищеводно-желудочного соединения
3-х недельная схема
Рекомендуемая нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.
Рак молочной железы (ранний или метастатический), метастатический рак желудка или пищеводно-желудочного соединения
Продолжительность терапии
Лечение трастузумабом у пациентов с РМЖ или метастатическим раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию трастузумабом в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение трастузумабом пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.
Коррекция дозы
При возникновении инфузионной реакции следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение лекарственного средства и тщательно наблюдать за пациентом до исчезновения всех симптомов.
В ходе проведения КИ уменьшения дозы не проводилось. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс лечения трастузумабом может быть продолжен при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Для снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены следует обратиться к соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела и других таксанов или ингибиторов ароматазы.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на  ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения трастузумабом, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Пропуск в плановом введении
Если пропуск в плановом введении лекарственного средства Т-Маб^® составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести лекарственное средство в обычной поддерживающей дозе (еженедельное введение: 2 мг/кг массы тела; 3-х недельная схема: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить Т-Маб^® в поддерживающей дозе через 7 дней или 21 день в соответствии с исходным еженедельным режимом или режимом каждые 3 недели, соответственно.
Если перерыв во введении ЛС Т-Маб^® составил более 7 дней, необходимо как можно быстрее снова ввести нагрузочную дозу (еженедельное введение: 4 мг/кг массы тела; 3-х недельная схема: 8 мг/кг массы тела) в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение ЛС Т-Маб^® в поддерживающей дозе через 7 дней или 21 день в соответствии с ранее установленным режимом введения.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушениями функции печени и почек
Специализированные исследования фармакококинетики у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции печени или почек не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст и почечная недостаточность не влияли на распределение трастузумаба.
Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов уменьшения дозы не проводилось. Изменения дозы Л С Т-Маб^® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию лекарственного средства у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, а также у пациентов с нарушениями функции печени не представляется возможным.
Дети и подростки
Отсутствуют релевантные данные о применении трастузумаба у детей и подростков.

Повышенная чувствительность к трастузумабу, любому компоненту лекарственного средства, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, или белку мыши.
Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом.
Одновременное применение трастузумаба с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с метастатическим РМЖ (см. также раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями (HP), о которых сообщалось при использовании трастузумаба, являются: дисфункция сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.
Характеристика частот и изложение информации по системно-органным классам (СОК): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.
Ниже представлены HP, о которых сообщалось при применении трастузумаба в монотерапии и в комбинации с химиотерапией в базовых КИ и при постмаркетинговом использовании.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, назофарингит, часто -нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона, фарингит; нечасто - сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неизвестно - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; неизвестно - анафилактические реакции^†, анафилактический шок^†.
Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия.
Психические расстройства: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор¹, головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия (искажение восприятия вкуса); часто - периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.
Нарушения со стороны сердца: очень часто - снижение и повышение артериального давления (АД)¹, нарушение сердечного ритма¹, сердцебиение¹, трепетание предсердий¹, снижение фракции выброса левого желудочка*; часто - сердечная недостаточность (хроническая)^†, суправентрикулярная тахиаритмия^†1, кардиомиопатия; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «галопа».
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - «приливы»; часто - артериальная гипотензия^†1, вазодилатация.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – хрипы^†1, одышка^†, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - пневмония, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот^†; редко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз^†, респираторный дистресс^†, дыхательная недостаточность^†, инфильтрация легких^†, острый отек легких^†, острый респираторный дистресс-синдром^†, бронхоспазм^†, гипоксия^†, снижение насыщения гемоглобина кислородом^†, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ¹, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - геморрой, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность в области печени; редко - желтуха; неизвестно - печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица¹, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; неизвестно - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность¹, миалгия; часто - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; неизвестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — олигогидрамнион, гипоплазия легких, гипоплазия почек.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молочной железы/мастит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: ощущение боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, воспаление слизистых оболочек периферические отеки; часто – недомогание, отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.
^† нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом
¹Нежелательные реакции, которые в основном были ассоциированы с инфузионными реакциями (точное процентное количество не установлено)
*Нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Описание отдельных нежелательных реакций.
Дисфункция сердца
ХСН II-IV функционального класса (ФК) по NYHA являлась частой HP при применении трастузумаба и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших трастузумаб, наблюдались следующие симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение ФВЛЖ.
В 3 базовых КИ применения трастузумаба в комбинации с адъювантной XT частота сердечной дисфункции 3-4 степени (а именно, симптомная ХСН) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без трастузумаба), и у пациентов, получавших таксаны и трастузумаб последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами (2,0%).
Опыт использования трастузумаба в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.
При применении трастузумаба в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, ХСН III-IV ФК по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0,8% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптомной и бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) составила 4,6%.
Тяжелая ХСН была обратима в 71,4% случаев (обратимость определялась по результатам минимум двух последовательных повышений показателя ФВЛЖ ≥50% после события). Легкая симптомная и бессимптомная дисфункция ЛЖ была обратима в 79,5% случаев. Приблизительно 17% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии трастузумабом.
В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении трастузумаба в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% при монотерапии паклитакселом. При монотерапии трастузумабом частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих трастузумаб одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%-10%). В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптомной ХСН составила 2,2% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности
Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих трастузумаб, испытывали инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являлись легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имели тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникали реже.
Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких; бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьировала и зависела от показания, методологии сбора информации, а также от того, вводился ли трастузумаб совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии.
Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего возникали во время первой или второй инфузий трастузумаба. Такие реакции ассоциировались с летальным исходом. В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.
Гематологическая токсичность
Очень часто возникали фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.
Нарушения со стороны легких
С применением трастузумаба ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.
Сообщение о нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга профиля безопасности.
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует обратиться к врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by.

В клинических исследованиях случаев передозировки лекарственным средством не наблюдалось. Введение трастузумаба в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Трастузумаб в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Специальные исследования лекарственных взаимодействий трастузумаба у человека не проводились.
В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий между трастузумабом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.
Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых лекарственных средств
Фармакокинетические данные, полученные у женщин с НЕR2-положительным метастатическим РМЖ, предполагают, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не изменяется в присутствии трастузумаба при введении в нагрузочной дозе (8мг/кг или 4мг/кг в/в), а затем в поддерживающей дозе (6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждую неделю в/в).
Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.
Данные, полученные при изучении использования трастузумаба (4 мг/кг в нагрузочной дозе и 2 мг/кг раз в неделю, в/в, в поддерживающей) и доцетаксела (60 мг/м²) у пациенток-японок с НЕR2-положительным метастатическим РМЖ, позволяют предположить, что одновременное введение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику однократно введенного доцетаксела.
Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него у пациентов-японцев обоих полов с распространенным раком желудка предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба
При сравнении смоделированных сывороточных концентраций трастузумаба, достигнутых при монотерапии (в нагрузочной дозе 4 мг/кг и поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю, в/в), и концентраций трастузумаба при его использовании в комбинации с доцетакселом у пациенток-японок с НЕR2-положительным метастатическим РМЖ, не было найдено каких- либо признаков, свидетельствующих о влиянии доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.
Сравнение фармакокинетических показателей у пациенток с НЕR2-положительным метастатическим РМЖ при применении трастузумаба одновременно с паклитакселом и при применении трастузумаба в качестве монотерапии показывает, что индивидуальные и средние показатели минимальной сывороточной концентрации трастузумаба варьировали как в пределах одной группы, так и между группами, но очевидного влияния паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не наблюдалось.
Результаты других клинических исследований также позволили предположить отсутствие влияния карбоплатина, доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба. Совместное применение с анастрозолом не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Т-Маб^® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Т-Маб^® нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными средствами.
Признаков несовместимости между раствором Т-Маб^® и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, не наблюдалось.

HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Трастузумаб должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.
Трастузумаб должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатами SISH или FISH, или ИГХЗ+. Следует использовать точные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований о пациентах, получавших трастузумаб повторно после применения в адъювантной терапии.
В целях улучшения возможности отслеживания биологических лекарственных средств торговое название Т-Маб^® должно быть записано в карте пациента. Замена на другое биологическое лекарственное средство требует согласования с врачом, назначившим Т-Маб^®.
Меры предосторожности при применении
Дисфункция сердца
Общие указания
Пациенты, получающие трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с таксанами (например, паклитакселом), особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития ХСН (II-IV ФК по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Данный факт имел место при проведении монотерапии трастузумабом или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности, после антрациклин-содержащей XT. Степень тяжести сердечной недостаточности может варьировать от средней до тяжелой и привести к смертельному исходу. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, ХСН, ФВЛЖ <55%.
Пациенты, которым планируется назначение трастузумаба, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Мониторинг позволяет выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца и включает исходную оценку состояния сердца, обследование каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы трастузумаба.
До начала лечения необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от применения трастузумаба.
Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет около 28-38 дней, он может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения трастузумабом, возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель (7 месяцев) после завершения терапии трастузумабом. При применении средств антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания.
У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.
У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном бессимптомном ухудшении функции левого желудочка целесообразно рассмотреть вопрос отмене трастузумаба, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии трастузумабом у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. При снижении ФВЛЖ на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов ХСН, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения трастузумабом, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Если на фоне терапии трастузумабом развивается симптомная сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН.
У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых КИ наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения трастузумаба большинство пациентов с нежелательными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца. 
Метастатический рак молочной железы
Не рекомендуется применять трастузумаб совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.
Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и трастузумаба.
Ранние стадии рака молочной железы
Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы лекарственного средства. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения трастузумабом в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы трастузумаба или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.
Лечение трастузумабом не рекомендуется пациентам на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; эффективность и безопасность применения трастузумаба у таких пациентов не изучены, так как они исключались из клинических исследований.
Адъювантная терапия
Не следует применять трастузумаб совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии.
У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших трастузумаб после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптомных и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие средства ациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения трастузумаба таксанов, чем при последовательном использовании.
"Независимо от использовавшегося режима, большинство кардиальных симптомов возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5,5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты явлений с кардиальной симптоматикой или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ: у 2,37% пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и трастузумабом).
Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии трастузумабом являются: возраст >50 лет, исходная ФВЛЖ <55% перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных лекарственных средств. Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения трастузумабом и с индексом массы тела >25 кг/м².
Неоадъювантная-адъювантная терапия
Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная- адъювантная терапия, применение трастузумаба совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 360 мг/м²).
У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и трастузумаб в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов. Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями. При применении трастузумаба совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов неоадъювантной терапии антрациклинами (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 300 мг/м²), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1,7%).
Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствителъности
При введении трастузумаба возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек. Для снижения риска возникновения этих явлений может быть использована премедикация. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2,5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции следует остановить введение и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных средств, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию трастузумабом. Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета- адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В случае развития жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии трастузумабом.   
В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам не следует проводить терапию трастузумабом.
Сообщалось о случаях ухудшения состояния после первоначального улучшения, а также о случаях с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения трастузумаба). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.
Нарушения со стороны легких
При применении трастузумаба в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые осложнения со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникать как проявления инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать трастузумаб. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.
Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.
При применении трастузумаба у пациента с гиперчувствительностью к бензиловому спирту, лекарственное средство нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшееся лекарственное средство следует выбрасывать (инструкцию по утилизации см. выше).

Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста во время лечения трастузумабом и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Беременность
Результаты экспериментов на животных (яванские макаки) не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод при применении трастузумаба в дозах, до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека. Наблюдался плацентарный перенос трастузумаба во время раннего (20-50 дни беременности) и позднего (120-150 дни беременности) периода развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на репродуктивную способность человека. Поэтому трастузумаб не следует применять во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.
В постмаркетинговом периоде у беременных женщин, получавших трастузумаб, были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода (например, гипоплазия почек) и/или функции в сочетании с олигодрамнионом, некоторые из них были сопряжены с летальной легочной гипоплазией у плода. В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия трастузумаба на плод. Если беременная продолжит получать терапию трастузумабом, или в случае наступления беременности во время лечения или в течение 7 месяцев после введения последней дозы трастузумаба, она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.
Лактация
Не известно, выделяется ли трастузумаб с грудным молоком у человека. Но поскольку человеческий IgGl секретируется в грудное молоко, а вероятность вреда для ребенка неизвестна, женщины не должны кормить грудью во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после введения последней дозы.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии трастузумаба на репродуктивную способность.

Трастузумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел «Побочное действие»). В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами до полного исчезновения симптомов.

По 150 или 440 мг лекарственного средства помещают во флаконы, изготовленные из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off».
По 20 мл растворителя для лекарственного средства помещают во флаконы, изготовленные из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышками типа «flip-off». По 1 флакону с лекарственным средством в дозировке 440 мг и 1 флакону с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 1 флакону с лекарственным средством в дозировке 150 мг вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать!
Хранить в недоступном для детей месте.

Готовое лекарственное средство -1 год 4 месяца.
Растворитель - 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.                                                                  

Информация о производителе (заявителе)                                        
СООО «НАТИВИТА»
Республика Беларусь, Витебская область, т.п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3,211361 Тел./факс:+375213163164
E-mail: info@nativita.com
Информацию о нежелательных реакциях можно направлять на электронный адрес: pv@nativita.com.