Р-маб концентрат: инструкция по применению

Каждый флакон 10 мл содержит 100 мг ритуксимаба.

Каждый флакон 50 мл содержит 500 мг ритуксимаба.

Вспомогательные вещества с известным эффектом

В 10 мл содержится 2,38 ммоль/л натрия. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Р-Маб® назначается у взрослых по следующим показаниям:

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

• Фолликулярная лимфома III-IV стадии у ранее не получавших лечение пациентов, в комбинации с химиотерапией (XT).
• Поддерживающая терапия у пациентов с фолликулярной лимфомой после ответа на индукционную терапию.
• Монотерапия фолликулярной лимфомы III-IV стадии у пациентов с резистентностью к XT или у пациентов, которые находятся в стадии второго или последующего рецидива после XT.
• СВ20-положительная диффузная В-крупноклеточная НХЛ в комбинации с XT по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
• Ранее не леченная, распространённая CD-20-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), лейкоз/лимфома Беркитта (ЛЛБ) (острый лейкоз из зрелых В-клеток, В-ОЛ) или Беркиттподобная лимфома (БпЛ) в комбинации с XT у детей в возрасте ≥6 месяцев и <18 лет.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

• В комбинации с XT у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая ритуксимаб, либо резистентных к предшествующему лечению ритуксимабом в комбинации с XT.

Ревматоидный артрит (РА)

• В комбинации с метотрексатом для лечения тяжёлого активного РА у взрослых пациентов, при неадекватном ответе или непереносимости других болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП), включая один или несколько препаратов из группы ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО). При применении ритуксимаба в комбинации с метотрексатом продемонстрировано снижение скорости прогрессирования рентгенологически подтверждённой деструкции суставов, а также улучшение физической активности.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА)

• В комбинации с глюкокортикоидами для лечения тяжёлого активного ГПА (гранулематоза Вегенера) и МПА у взрослых пациентов.
• В комбинации с глюкокортикоидами для индукции ремиссии при тяжёлом активном ГПА (гранулематозе Вегенера) и МПА у детей в возрасте ≥2 лет и <18 лет.

Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris)

• Среднетяжёлая и тяжёлая пузырчатка обыкновенная.

Ведение лекарственного препарата (ЛП) Р-Маб® следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского работника в учреждении, где, при необходимости, можно незамедлительно провести реанимационные мероприятия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Премедикация и профилактические мероприятия

Перед каждой инфузией ЛП Р-Маб® необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом, например, парацетамолом и дифенгидрамином.

У взрослых пациентов с НХЛ и ХЛЛ следует оценивать необходимость премедикации глюкокортикоидами, если Р-Маб® не применяется в комбинации с XT, содержащей глюкокортикоиды.

У детей с НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом (дифенгидрамином или его аналогом) следует проводить за 30-60 минут до начала инфузии ЛП Р-Маб®. Кроме того, следует вводить преднизон, как указано в Таблице 1.

У пациентов с ХЛЛ для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется обеспечение адекватной гидратации и профилактическое введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с ХЛЛ и уровнем лимфоцитов >25x10⁹/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг незадолго до инфузии ЛП Р-Маб® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций (ИР) и/или синдрома высвобождения цитокинов.

У пациентов с РА, ГПА или МПА, или вульгарной пузырчаткой следует проводить премедикацию 100 мг метилпреднизолона внутривенно за 30 мин до начала каждой инфузии ЛП Р-Маб® для уменьшения частоты и тяжести ИР.

У пациентов с ГПА или МПА рекомендуется вводить метилпреднизолон в дозе 1000 мг/день внутривенно на протяжении от 1 до 3 дней до первой инфузии ЛП Р-Маб® (последнее введение метилпреднизолона может быть выполнено в день первой инфузии ЛП Р-Маб®). Затем необходимо переводить пациента на пероральный приём преднизолона в дозе 1 мг/кг/день (но не более 80 мг/день) с постепенным снижением дозы в кратчайшие сроки, исходя из оценки клинической ситуации, во время и после 4-недельного индукционного курса лечения ЛП Р-Маб®.

Во время и после завершения терапии ЛП Р-Маб® у взрослых пациентов с ГПА/МПА рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci) согласно локальным клиническим рекомендациям.

Дети

У детей с ГПА или МПА перед первой инфузией ЛП Р-Маб® следует вводить метилпреднизолон внутривенно на протяжении трёх дней по 30 мг/кг/день (но не более 1 г/день) для лечения симптомов тяжёлых васкулитов. Перед первой инфузией ЛП Р-Маб® можно вводить до трёх дополнительных доз метилпреднизолона по 30 мг/кг/день внутривенно. После завершения внутривенного введения метилпреднизолона пациенты должны получать преднизон перорально в дозе 1 мг/кг/день (не более 60 мг/день) с постепенным снижением дозы в кратчайшие сроки, исходя из оценки клинической ситуации.

Во время и после завершения терапии ЛП Р-Маб® у детей с ГПА/МПА рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci) в зависимости от ситуации.

Режим дозирования

Важно проверять информацию на этикетке с флаконом лекарственного препарата, чтобы убедиться, что форма выпуска (для внутривенного введения) и дозировка соответствуют назначенным пациенту.

НХЛ

Фолликулярная НХЛ

Комбинированное лечение

Рекомендуемая доза ЛП Р-Маб® в комбинации с XT для индукционной терапии у пациентов, ранее не получавших терапию, или при рецидивирующем/рефрактерном течении фолликулярной лимфомы составляет 375 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) на цикл, общим количеством до 8 циклов.

Р-Маб® следует вводить в 1-й день каждого цикла XT, после внутривенного введения глюкокортикоида в качестве компонента терапии в случае необходимости.

Поддерживающая терапия

• Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза ЛП Р-Маб® в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ранее не леченной фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м² ППТ 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после введения последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение не более 2 лет (12 инфузий суммарно).

• Рецидивирующая/рефрактерная лимфома

Рекомендуемая доза ЛП Р-Маб® в качестве поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением фолликулярной лимфомы, ответивших на индукционную терапию составляет 375 мг/м² ППТ 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после введения последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение не более 2 лет (8 инфузий суммарно).

Монотерапия

• Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза монотерапии ЛП Р-Маб® в качестве индукционной терапии у взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к XT. или с рецидивирующим течением после XT составляет 375 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель.

Для повторного курса монотерапии ЛП Р-Маб® у пациентов с рецедивирующим/рефрактерным течением фолликулярной лимфомы, ответивших на предыдущую монотерапию ЛП Р-Маб®, рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель.

Диффузная В-крупноклеточная НХЛ у взрослых

Р-Маб® следует применять в комбинации с XT по схеме CHOP. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² ППТ в 1-й день каждого цикла XT после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы CHOP в течение 8 циклов. Эффективность и безопасность ритуксимаба в комбинации с другими видами XT при диффузной В- крупноклеточной НХЛ не установлены.

Коррекция дозы во время лечения

Не рекомендуется снижать дозу ЛП Р-Маб®. Если Р-Маб® вводится в комбинации с XT, снижение дозы химиотерапевтических средств проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Хлл

Рекомендуемая доза ЛП Р-Маб® в комбинации с XT у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ составляет 375 мг/м² ППТ в день 0 1-го цикла, затем 500 мг/м² ППТ в 1-й день каждого последующего цикла, на протяжении 6 циклов. XT проводят после инфузии ЛП Р-Маб®.

РА

Пациентам, получающим Р-Маб®, следует выдавать Памятку для пациента при каждой инфузии.

Один курс терапии ЛП Р-Маб® состоит из двух внутривенных инфузий по 1000 мг. Вторая инфузия вводится через 2 недели после первой.

Необходимость в повторных курсах терапии следует оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторный курс проводится при наличии остаточной активности заболевания, в противном случае его следует отложить до возобновления активности заболевания.

Имеющиеся данные указывают на то, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель после первоначального курса терапии. Продолжение терапии должно быть тщательно пересмотрено в отношении пациентов, у которых в течение этого периода отсутствуют очевидные доказательства терапевтического эффекта.

ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА

Пациентам, получающим Р-Маб®, следует выдавать Памятку для пациента при каждой инфузии.

Индукция ремиссии у взрослых

Рекомендуемая доза ЛП Р-Маб® для достижения ремиссии у пациентов с ГПА и МПА составляет 375 мг/м² ППТ 1 раз в неделю в течение 4 недель (4 инфузии суммарно).

Поддерживающая терапия у взрослых

После индукции ремиссии с помощью ЛП Р-Маб® поддерживающую терапию у пациентов с ГПА и МПА следует начинать не ранее, чем через 16 недель после проведения последней инфузии ЛП Р-Маб®.

После индукции ремиссии с помощью других стандартных иммунодепрессантов, поддерживающую терапию ЛП Р-Маб® следует начинать в течение 4 недель после наступления ремиссии заболевания.

Р-Маб® следует вводить в виде двух внутривенных инфузий в дозе 500 мг с интервалом в 2 недели, а затем в виде внутривенной инфузии в дозе 500 мг каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать лечение препаратом Р-Маб® в течение 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Для пациентов, у которых может существовать более высокий риск рецидива, лечащему врачу следует рассмотреть вариант проведения более длительной поддерживающей терапии с помощью ЛП Р-Маб® (вплоть до 5 лет).

Пузырчатка обыкновенная

Пациентам, получающим Р-Маб®, следует выдавать Памятку для пациента при каждой инфузии.

Рекомендуемый режим дозирования ЛП Р-Маб® для терапии пузырчатки обыкновенной: 1-я внутривенная инфузия 1000 мг, затем через две недели - 2-я внутривенная инфузия 1000 мг, в комбинации с курсом глюкокортикоидов, доза которых постепенно снижается.

Поддерживающее лечение

Поддерживающая инфузия 500 мг внутривенно проводится на 12-м и 18-м месяце, а затем каждые 6 месяцев, если это окажется необходимым по результатам клинической оценки.

Лечение рецидива

В случае рецидива может быть введено 1000 мг ЛП Р-Маб® внутривенно.

Лечащему врачу следует также оценить возможность возобновления или увеличения дозы глюкокортикоидов с учётом клинической оценки состояния пациента.

Последующие инфузии могут проводиться не ранее, чем через 16 недель после предыдущей инфузии.

Особые категории пациентов

Дети

НХЛ

У детей в возрасте ≥6 месяцев и <18 лет с ранее не леченными, поздними стадиями CD20- положительных ДВККЛ/ЛЛБ/БпЛ Р-Маб® следует использовать в сочетании с режимом системной XT Lymphome Malin В (LMB) (см. Таблицы 1 и 2). Рекомендуемая доза ЛП Р-Маб® составляет 375 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии. Коррекция дозы ЛП Р-Маб®, кроме как по ППТ, не требуется.

Безопасность и эффективность применения ритуксимаба у детей в возрасте ≥6 месяцев и <18 лет не были подтверждены по иным показаниям, кроме ранее не леченных поздних стадий СВ20-положительных ДВККЛ/ЛЛБ/БпЛ. Доступны только ограниченные данные о пациентах младше 3 лет.

Р-Маб® не следует применять у детей младше 6 месяцев с СD20-положительной ДВККЛ.

Таблица 1. Режим дозирования ЛП Р-Маб® у детей с НХЛ

Цикл	День терапии	Примечания
Префаза (СОР)	Р-Маб® не вводится	-
1-ый курс индукции (COPDAMI)	День 2(соответствует дню 6 префазы) 1 -ая инфузия ЛП Р-Маб®	Во время 1-го курса индукции преднизон, назначаемый как часть курса XT, следует ввести до инфузии ЛП Р-Маб®
	День 1 2-ая инфузия ЛП Р-Маб®	ЛП Р-Маб® следует ввести через 48 часов после 1 -ой инфузии ЛП Р-Маб®
2-ой курс индукции (CОPDAM2)	День 2 3-я инфузия ЛП Р-Маб®	Во время 2-го курса индукции преднизон не назначается во время введения ЛП Р-Маб®
	День 1 4-ая инфузия ЛП Р-Маб®	ЛП Р-Маб® следует ввести через 48 часов после 3-й инфузии ЛП Р-Маб®
1-ый курс консолидации (CYM/CYVE)	День 1 5-ая инфузия ЛП Р-Маб®	Преднизон не назначается во время введения ЛП Р-Маб®
2-ой курс консолидации (CYM/CYVE)	День 1 6-ая инфузия ЛП Р-Маб®	Преднизон не назначается во время введения ЛП Р-Маб®
1-ый курс поддерживающей терапии (M1)	Дни 25-28 2-го курса консолидации (CYVE) Р-Маб® не вводится	Начинать введение, когда показатели периферической крови восстановятся после 2-ого курса консолидации (CYVE): АЧН >1,0х109/л и тромбоциты >100х109/л
2-ой курс поддерживающей терапии (М2)	День 28 1-го курса поддерживающей терапии (M1) Р-Маб® не вводится
АЧН – абсолютное число нейтрофилов; СОР = Циклофосфамид, Винкристин, Преднизон; COPDAV = Циклофосфамид, Винкристин, Преднизон, Доксорубицин, Метотрексат; CYM = Цитарабин (Арацитин, Ара-С), Метотрексат; CYVE = Цитарабин (Арацитин, Ара-С), Вепозид (VP16)

Таблица 2. План терапии у детей с НХЛ: сопутствующая XT совместно с ЛП Р-Маб®

План терапии	Стадирование пациента	Примечания
Группа В	Стадия III с высоким уровнем ЛДГ (>2х ВГН) Стадия IV ЦНС-негативная	За префазой следует 4 курса: 2 курса индукции (COPADM) с HDMTX 3 г/м2 и 2 курса консолидации (СУМ)
Группа С	Группа С1: В-ОЛ ЦНС-негативный, стадия IV & В-ОЛ ЦНС-позитивный и СМЖ- негативный	За префазой следует 6 курсов: 2 курса индукции (COPADM) с HDMTX 8 г/м2, 2 курса консолидации (CYVE) и 2 курса поддерживающей терапии (M1 и М2)
	Группа СЗ: В-ОЛ СМЖ-позитивный, стадия IV СМЖ-позитивный
Каждый последующий курс проводится, как только восстанавливаются показатели крови, и позволяет состояние пациента, кроме курсов поддерживающей терапии, которые проводятся с интервалом в 28 дней
ВГН - верхняя граница нормы, В-ОЛ - лейкоз Беркитта (острый лейкоз из зрелых В-клеток), СМЖ - спинномозговая жидкость, ЦНС - центральная нервная система, HDMTX = высокодозный Метотрексат, ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ГПА и МПА

Индукция ремиссии

Рекомендуемая доза ЛП Р-Маб® для индукции ремиссии у детей с тяжёлым активным ГПА или МПА составляет 375 мг/м² ППТ, вводимая в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Безопасность и эффективность ритуксимаба у детей в возрасте ≥2 и <18 лет не были установлены при других показаниях, кроме тяжёлого активного ГПА или МПА.

Р-Маб® не следует применять у детей младше 2 лет с тяжёлым активным ГПА или МПА, поскольку существует вероятность неадекватного иммунного ответа на вакцинацию против распространённых детских болезней, которые можно предотвратить с помощью вакцин (например, кори, эпидемического паротита, краснухи и полиомиелита).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Способ применения

Приготовленный раствор ЛП Р-Маб® следует вводить внутривенно капельно через отдельный катетер. Раствор нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно!

Необходим тщательный контроль состояния пациентов на предмет выявления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Необходимо немедленно прекратить введение лекарственного препарата в случае появления у пациента признаков серьёзных нежелательных реакций (HP), особенно тяжёлой одышки, бронхоспазма или гипоксии. У пациентов с НХЛ следует отслеживать проявления синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные анализы, а в случаях лёгочной инфильтрации - рентгенографию органов грудной клетки. Не следует возобновлять инфузии до полного исчезновения всех симптомов, нормализации лабораторных показателей и рентгенологической картины органов грудной клетки. В таком случае инфузия может быть возобновлена со скоростью, не превышающей половины от прежней. Возобновление серьёзных HP требует серьёзного взвешенного решения о прекращении лечения применительно к каждому конкретному случаю.

Инфузионные реакции (ИР) лёгкой и средней степени тяжести (см. раздел «Нежелательные реакции») обычно корригируются снижением скорости инфузии. После ослабления симптомов скорость инфузии может быть снова увеличена.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии ЛП Р-Маб® - 50 мг/ч, в дальнейшем её можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Для всех показаний

Последующие инфузии ЛП Р-Маб® можно начинать со скорости 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и увеличивать её на 1 мг/кг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Только в отношении РА

Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с РА

Если у пациента не было серьёзных ИР при первом или последующем введении ЛП Р-Маб® в дозе 1000 мг в стандартном режиме инфузии, возможно проведение второй и последующих инфузий с более высокой скоростью с использованием в той же концентрации, как и при предыдущей инфузии (4 мг/мл в объёме 250 мл). Начальная скорость введения в течение первых 30 мин должна составлять 250 мг/час, на протяжении последующих 90 мин - 600 мг/ч. Если ускоренная инфузия переносится хорошо, данный режим может быть применён при последующих введениях.

Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьёзных ИР на введение биологических лекарственных препаратов, в том числе ритуксимаба.