Иритен : инструкция по применению

В 1 флаконе препарата содержится:

Активное вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат, в пересчете на иринотекана гидрохлорид 40 мг и 100 мг.

Вспомогательные вещества: D-сорбитол, молочная кислота, натра едкого (натра гидроксида) 0,5М или 1М (10% раствор) или 30% раствор*; вода для инъекций.

* Используется при необходимости для корректировки pH раствора препарата в технологическом процессе

Прозрачная желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: Прочие противоопухолевые препараты. Код ATX: L01XX19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Ингибирование ДНК топоизомеразы I иринотеканом или метаболитом SN38 вызывает нарушения однонитевой ДНК, которые блокируют репликацию ДНК в целом и ответственны за цитотоксичность. Установлено, что цитотоксическое действие иринотекана зависит от времени и специфично для S-фазы клеточного цикла.

Иринотекан обладает противоопухолевой активностью в отношении широкого спектра перевиваемых опухолей мышей и ксенографтов опухолей человека: аденокарцином прямой кишки, молочной железы и желудка. Иринотекан активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин (Р388 лейкемия, резистентная к доксирубицину и винкристину).

Кроме противоопухолевого действия, непосредственным фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование активности ацетилхолинэстеразы

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 минут, во вторую фазу - 2,5 часа и в последней фазе — 14,2 часа. К концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 средние пиковые концентрации иринотекана и метаболита SN-38 в плазме составляли 7,7 μg/мл и 56 ng/мл, соответственно, а значения показателя площади под кривой (AUC) составляли 34 μg.h/ml and 451 ng.h/ml, соответственно. Исследования, проведенные с помощью радиоактивной метки, показали, что более 50% введенного внутривенно иринотекана выводится в неизменном виде, при этом, с мочой в течение 24 часов выделяется в среднем 20% неизмененного препарата и 0,25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкоронида.

Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

5-фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Местнораспространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;

в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения

Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости.

Выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения.

Уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН).

Общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ > 2.

Совместное применение с препаратами на основе Зверобоя продырявленного.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; лейкоцитоз; больные женского пола (повышается риск развития диареи).

Препарат предназначен только для взрослых.

Иритен вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии: Иритен применяется в дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза Иритена составляет:

с 5-фторурацилом и кальция фолинатом при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м2;

в комбинации со струйным введением 5-фторурацила и кальция фолината - 125 мг/м2 еженедельно.

Дозы и режим введения 5-фторурацила и фолината кальция подробно описаны в специальной литературе.

Введение Иритена не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов 1000/мкл крови и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи, или другой негематологической токсичности 3-4 степени, последующие дозы Иритена и при необходимости 5-фторурацила следует снизить на 15-20%.

Больные с нарушением функции печени. При уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН не более чем в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана при монотерапии - 350 мг/м2; в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у пациента. При уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН от 1,5 до 3 раз, рекомендуемая доза иринотекана при монотерапии - 200 мг/м2. У пациентов с уровнем билирубина, превышающим более чем в 3 раза ВГН использование иринотекана противопоказано.

Больные с нарушением функции почек. Лечение Иритеном проводить не рекомендуется, так как данных по применению иринотекана у этой категории пациентов отсутствуют.

Больные пожилого возраста. Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор препарата Иритен должен готовиться в асептических условиях.

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. После растворения препарат может быть использован в течение 12 часов (включая время инфузии) в случае хранения при комнатной температуре и в течение 24 часов после вскрытия флакона с концентратом при хранении при температуре 2°С-8 °C в защищенном от света месте.

Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя.

Приготовление раствора иринотекана, как и других противоопухолевых препаратов, и обращение с ним требует осторожности. Необходимо применять средства защиты такие, как очки, маска и перчатка. При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой.

Неиспользованный раствор препарата и все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Перечисленные ниже побочные реакции были отмечены при применении иринотекана в дозе 350 мг/м2 при монотерапии или при использовании иринотекана в дозе 180 мг/м2 в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолината.

Частота встречаемости побочных реакций представлена по следующей классификации: очень часто - ≥ 1/10; часто - ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто - ≥ 1/1000 до < 1/100; редко - >≥ 1/10000 до < 1/1000; очень редко - < 1/10000.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - тромбоцитопения с образованием антитромбоцитарных антител (описан один случай).

Нейтропения наблюдается в среднем у 80% больных, в том числе у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток в 1 мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается в среднем у 60% больных, тромбоцитопения - у 7% пациентов.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - отсроченная диарея, тошнота и рвота (при монотерапии иринотеканом); часто - тошнота и рвота (при комбинированной терапии), обезвоживание на фоне рвоты и/или диареи, запор; нечасто - развитие почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности; редко - боли в животе, анорексия, мукозиты.

Поздняя диарея, возникающая более чем через 24 часа (в среднем через 5 дней) после введения препарата является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается приблизительно у 87% пациентов, при этом тяжелой степени - у 38 %. Тошнота и рвота возникают обычно в первый день введения или спустя 24 часа у 85% пациентов. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень редко с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - острый холинергический синдром. Острый холинэргический синдром наблюдается у 9% больных в течение первых 24 часов после введения препарата и проявляется диареей, болями в животе, усиленным потоотделением, миозом, расстройством зрения, слезотечением, слюнотечением, снижением артериального давления, головокружением, ознобом и общим недомоганием.

Со стороны центральной нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь и очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: алопеция, лихорадка, нарушение речи, местные реакции, транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрация билирубина и креатинина в сыворотке крови. В редких случаях наблюдалось развитие почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой или у пациентов с сепсисом.

Сообщалось о случаях передозировки препаратом иринотекана при использовании доз более чем в два раза превышающих рекомендованные терапевтические. Основными проявлениями передозировки являлись тяжелые нейтропения и диарея.

Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами. При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместное использование иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.

Совместный прием иринотекана с атаназавиром, ингибтором ферментов CYP3A4 и UGT1A1, а также с кето коназолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

Лечение Иритеном следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих Иритен, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.

Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата, обычно отмечается не ранее 24 часов после введения Иритена (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг в первый прием и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия.

Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Иритена.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥ 38°С и количество нейтрофилов ≤ 1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Острый холинергический синдром обычно возникающий во время введения препарата или в первые 24 часа после введения быстро и эффективно купируется подкожным введением 0,25 мг атропина (соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой).

Перед началом приема препарата и перед каждым циклом терапии пациентам должны быть выполнены функциональные пробы печени. Пациентам, у которых уровень билирубина в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы ВГН в 1,5-3 раза, требуется проводить еженедельный полный анализ крови, так как снижение клиренса иринотекана у этих пациентов связано с увеличением риска развития гематотоксичности. В отношении пациентов с уровнем билирубина, более чем в 3 раза превышающим верхний предел нормального диапазона, см. раздел «Противопоказания».

Перед каждым циклом терапии препаратом Иритен® рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Пациентов, у которых на фоне отсроченной диареи развивается рвота, следует немедленно госпитализировать для соответствующего лечения.

Во время лечения иринотеканом состояния, сопровождающиеся образованием легочных инфильтратов, что указывало на развитие интерстициального поражения легких, отмечались нечасто. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, которые могут быть связаны с развитием интерстициальной болезни легких, относятся использование токсичных для легких препаратов, лучевой терапии и факторов роста клеток. До начала и во время терапии иринотеканом следует тщательно контролировать состояние пациентов с факторами риска для своевременного обнаружения респираторных симптомов.

Лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Иритен нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

В период лечения Иритеном не следует принимать препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол, которые изменяют клиренс иринотекана.

Во время лечения Иритеном и, по крайней мере, в течение трех месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции.

При попадании раствора Иритена или инфузионного раствора на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки просто водой.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Иритеном головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата.

Беременность и лактация

Нет данных по использованию иринотекана беременными женщинами. В исследованиях на животных (кролики, крысы) доказано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Иринотекан не следует применять во время беременности.

Нет данных о проникновении иринотекана в грудное молоко. В исследованиях на животных с помощью С14-меченного иринотекана показано, что препарат обнаруживается в молоке лактирующих крыс. В связи с возможностью проявления неблагоприятных реакций у грудных детей, необходимо прекратить кормление грудью на период лечения иринотеканом.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с опасными механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Иритеном головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения Иритена. Применение Иритена может спровоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100 мг/5 мл и 40 мг/2 мл во флаконах темного стекла.

По одному флакону с прилагаемой инструкцией по применению в картонной пачке.

По 5 или 10 флаконов с инструкцией по применению в картонной пачке с перегородками или специальными гнездами.

В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

До вскрытия флакона

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

После вскрытия флакона

Содержимое флакона должно быть использовано сразу же после вскрытия.

После разведения

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики раствор можно хранить при комнатной температуре в течение 12 часов или при температуре 2- 8°С в течение 24 часов.

Если раствор не используется немедленно, ответственность за сроки и условия хранения несет пользователь.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

ООО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Юридический адрес: 601125, Владимирская область, Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.

Адрес производства: 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120.

Тел.: (49243) 7-17-53.