Метотрексат порошок 1 г: инструкция по применению

Пористая масса или порошок от желтого, оранжевого до желто-коричневого цвета неоднородной окраски, гигроскопичен.

Каждый флакон/бутылка содержит: активное вещество: метотрексат – 1000 мг.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Код АТС: L01BA01.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Фармакокинетика

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения – 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4-0,8 л/кг (40-80 % массы тела). Связь с белками плазмы составляет около 50 %.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в ликворе достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется преимущественно в клетках печени с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при введении обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при введении высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Период полувыведения (Т_1/2) у больных, получающих менее 30 мг/м² препарата, в начальной фазе составляет 2-4 часа. Конечный период полувыведения носит дозозависимый характер и составляет 3-10 ч при введении низких (менее 30 мг/м²) и 8-15 ч – высоких доз метотрексата (80 мг/м² и более). Период полувыведения у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную полость может увеличиться в 4 раза. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч, с желчью выводится менее 10 %. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов. При хронической почечной недостаточности выведение препарата значительно замедлено.

Метотрексат в высокой дозе (разовая доза > 1000 мг/м² площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний:

– острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ);

– неходжкинские лимфомы, локализованные преимущественно в центральной нервной системе (до радиотерапии);

– в комбинации с кальция фолинатом и другими химиотерапевтическими агентами применяется для увеличения продолжительности безрецидивной выживаемости у пациентов с неметастатической остеосаркомой, которые подверглись хирургической резекции или ампутации первичной опухоли.

Внутривенно взрослым и детям старше 3 лет (струйно или капельно).

Содержимое флакона или бутылки разводят стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Допускается лишь одноразовый отбор лекарственного средства из флакона или бутылки. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Дозу для взрослых рассчитывают исходя из массы тела или площади поверхности тела. Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатическими лекарственными средствами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами.

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и особенностями его действия. Доза метотрексата в составе комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей или гематологических новообразований устанавливается индивидуально в зависимости от показаний с учетом клинической картины и переносимости метотрексата.

Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно различаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (более 150 мг/м²) назначается фолинат кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия лекарственного средства. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от дозы, скорости элиминации и сывороточного уровня метотрексата.

Высокодозная схема лечения метотрексатом:

Метотрексат в дозе 1,5-15 г/м² в виде 4-6-часовой внутривенной инфузии 1-2%-ного раствора с интервалом в 1-5 недель. Терапия высокими дозами метотрексата всегда должна сопровождаться введением кальция фолината (см. раздел «Рекомендации по режиму дозирования кальция фолината при высокодозной терапии метотрексатом»).

Первичная неходжкинская лимфома, локализованная в центральной нервной системе

Для терапии лимфом, локализованных в центральной нервной системе (ЦНС), схема лечения и график дозирования могут быть едиными. В исследованиях была доказана эффективность разовых доз от 1500 мг/м² до 4000 мг/м², введенных внутривенно в течение нескольких циклов в виде монотерапии либо в комбинации с лучевой терапией или другими химиотерапевтическими препаратами. Терапия данного типа лимфом у пациентов с иммуносупрессией (например, вследствие ВИЧ-инфекции) описана в специализированных источниках.

Острый лимфоцитарный лейкоз

Для взрослых разовая доза составляет 1500 мг/м² в рамках комбинированных схем лечения. Для детей и подростков обычная разовая доза от 1000 мг/м² до 5000 мг/м² (в составе комбинированной схемы лечения).

Неметастатическая остеогенная саркома

Остеосаркома. Эффективная адъювантная химиотерапия требует введения нескольких цитотоксических химиотерапевтических препаратов. В дополнение к высоким дозам метотрексата под защитой кальция фолината этими препаратами могут быть доксорубицин, цисплатин и комбинация блеомицина, циклофосфамида и дактиномицина (BCD), дозы и график показаны в приведенной ниже таблице. Начальная доза метотрексата при лечении высокими дозами составляет 12 г/м². Если эта доза не является достаточной для получения пиков концентрации метотрексата в сыворотке 10-3 ммоль/л в конце инфузии, доза может быть увеличена до 15 г/м² в последующем лечении. Если у больного есть рвота или он не в состоянии переносить пероральные препараты, кальция фолинат дается внутривенно или внутримышечно в той же дозе и режиме.

При введении высоких доз Метотрексата, необходимо соблюдать следующие меры безопасности.

Руководство по терапии метотрексатом под прикрытием кальция фолината

1. Применение метотрексата должно быть отложено до выздоровления, если:

• количество лейкоцитов меньше чем 1500/мкл;

• число нейтрофилов меньше чем 200/мкл;

• количество тромбоцитов менее 75 000/мкл;

• уровень сывороточного билирубина более 1,2 мг/дл;

• уровень АЛТ превышает 450 U;

• наличие мукозита, пока не будет доказательств выздоровления;

• наличие стойкого плеврального выпота. Необходимо провести дренирование до инфузии.

2. Нормальная функция почек должна быть клинически подтверждена:

а. Креатинин сыворотки должен быть нормальным и клиренс креатинина должен быть больше 60 мл/мин до начала терапии.

б. Креатинин сыворотки должен быть измерен до каждого последующего курса терапии.

3. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и должны получить бикарбонат натрия для подщелачивания мочи.

4. Необходимо повторить оценку сывороточного креатинина сыворотки и метотрексата в течение 24 часов после начала терапии метотрексатом и по крайней мере один раз в день, пока уровень метотрексата станет не ниже 5×10^-8 моль/л (0,05 микромолей).

У пациентов, страдающих задержкой выведения метотрексата, будет развиваться необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к соответствующей терапии кальция фолинатом, эти пациенты требуют постоянной гидратации, подщелачивания мочи и тщательного контроля водно-электролитного баланса, пока уровень сывороточного метотрексата не упадет ниже 0,05 микромолей и почечная недостаточность не разрешится. При необходимости, острый, кратковременный гемодиализ с высоким потоком диализатора также может быть полезен этим пациентам.

Некоторые пациенты имеют отклонения в выведении метотрексата или нарушения функции почек после введения метотрексата, которые являются значительными. Эти нарушения могут или не могут быть связаны со значительной клинической токсичностью. Если значительная токсичность не наблюдается, терапия кальция фолинатом должна быть продлена еще на 24 часа (всего 14 доз в течение 84 часов) в последующих курсах терапии. Возможность того, что пациент принимает другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарства, которые могут помешать связыванию метотрексата с сывороточным альбумином) всегда должна быть предусмотрена, даже если отклонений в лабораторных исследованиях не наблюдается.

ВНИМАНИЕ: НЕ ПРИМЕНЯТЬ КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Рекомендации по режиму дозирования кальция фолината при высокодозной терапии метотрексатом

Доза кальция фолината зависит от дозы, скорости элиминации и сывороточного уровня метотрексата. Контроль сывороточных уровней осуществляется по меньшей мере через 24, 48 и 72 часа от начала терапии метотрексатом и при необходимости, выполняется дополнительно для уточнения продолжительности терапии фолинатом кальция.

Обычно при назначении кальция фолината в сочетании с высокими дозами метотрексата (1,5-15 г/м²) введение начинают через 24 часа после окончания лечения метотрексатом в дозе 10 мг/м² каждые 6 часов в течение 60-72 часов

Лечение пациентов с нарушением функции почек

Метотрексат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек. Дозы корректируют в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости; при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушением функции печени

Метотрексат необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголя). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

В случае гематологических нарушений и нарушений функции печени или почек дозы лекарственного средства необходимо уменьшать. Дозы метотрексата более 100 мг обычно вводят путем внутривенных вливаний продолжительностью не более 24 часа. Часть дозы может быть введена путем первоначальной быстрой внутривенной инъекции.

Дети и подростки. При применении метотрексата у детей и подростков необходимо соблюдать осторожность и следовать соответствующим протоколам лечения. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после введения метотрексата в дозе 1 г/м² отмечалась тяжелая нейротоксичность (поражение нервной системы), которая проявлялась в виде генерализованных и фокальных приступов эпилепсии. У симптоматических пациентов при диагностической визуализации наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.

Приготовление раствора 1-2 % концентрации

Содержимое флакона или бутылки восстанавливают в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида. Концентрация метотрексата в полученном растворе составляет 20 мг/мл (~2%-ный раствор).

Для получения 1%-ного раствора: полученный после восстановления в 50 мл лиофилизированного порошка раствор с концентрацией 20 мг/мл (~2%-ный раствор), следует разбавить изотоническим раствором натрия хлорида (0,9 %) в соотношении 1:1.

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, дизартрия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез, парез, в отдельных случаях – утомление, слабость, транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность, необычная краниальная чувствительность, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома, конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении.

Со стороны респираторной системы: редко – интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций, дыхательная недостаточность, альвеолит, ХОБЛ.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, гематемезис, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, протеинурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, гибель плода, аномалии развития плода.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко – оппортунистические инфекции (в т. ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т. ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т. ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т. ч. диссеминированный), остеопороз, остеонекроз, переломы, артралгия, миалгия, васкулит, сахарный диабет, лимфома (в т. ч. обратимая), синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть.

При лечении ревматоидного артрита: более 10 % – повышение активности «печеночных» трансаминаз, тошнота, рвота; 3-10 % – стоматит, тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); 1-3 % – кожная сыпь, зуд, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (менее 3000/мкл), панцитопения, головокружение, интерстициальный пневмонит; прочие – снижение гематокрита, головная боль, инфекции (в т. ч. верхних дыхательных путей), анорексия, артралгия, боль в грудной клетке, кашель, дизурия, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, лихорадка, повышенная потливость, звон в ушах, вагинальные выделения. При лечении псориаза: алопеция, фоточувствительность, ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.