Торендо ку-таб таблетки: инструкция по применению

1 таблетка для рассасывания содержит

Активное вещество: рисперидон 0,5 мг, 1 мг, 2 мг

Вспомогательные вещества: маннит, бутилированный метакрилата сополимер основной, повидон К25, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная LH-21, аспартам, кросповидон, железа оксид красный, ароматизаторы мята колосковая и мята перечная, кальция силикат, магния стеарат.

Таблетки для рассасывания 0,5 мг, 1 мг, 2 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки розового цвета с видимыми вкраплениями и/или мраморностью.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Код ATX: N05AX08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом, обладающим уникальными свойствами. Он обладает высоким аффинитетом по отношению к серотонинергическим 5-НТ2 и дофаминергическим D2 рецепторам. Рисперидон также связывается с альфа1-адренорецепторами и, несколько слабее, с H1-гистаминергическими и альфа2-адренорецепторами. Рисперидон не обладает тропностью к холинергическим рецепторам.

Несмотря на то, что рисперидон является мощным D2-антагонистом, который уменьшает продуктивную симптоматику шизофрении, он реже вызывает подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотические препараты. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к развитию экстрапирамидных нарушений и расширить терапевтическое действие с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.

Фармакодинамические эффекты

Клиническая эффективность

Шизофрения

Эффективность рисперидона при краткосрочном лечении шизофрении была установлена в четырех исследованиях продолжительностью от 4 до 8 недель, в которые были включены 2500 пациентов, соответствовавших критериям DSM-IV для шизофрении. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с титрованием доз рисперидона вплоть до 10 мг/сут., принимаемых дважды в сутки, рисперидон превосходил плацебо по общей балльной оценке по Краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS). В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем использование четырех фиксированных доз рисперидона (2, 6, 10 и 16 мг/сут., при приеме дважды в сутки), все четыре группы рисперидона превосходили плацебо по общей оценке по Шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS). В 8-недельном испытании со сравнением доз, включавшем использование пяти фиксированных доз рисперидона (1,4, 8, 12 и 16 мг/сут при введении дважды в сутки) группы пациентов, принимавших рисперидон в дозах 4, 8 и 16 мг/сут, по общей оценке PANSS превосходили группу, принимавшую рисперидон в дозе 1 мг. В 4-недельном плацебо-контролируемом испытании со сравнением доз, включавшем использование двух фиксированных доз рисперидона (4 и 8 мг/сут при введении один раз в сутки), обе группы рисперидона превосходили группу плацебо по нескольким параметрам PANSS, в том числе по общей оценке PANSS и степени ответа (> 20% снижение общей оценки PANSS). В долгосрочном исследовании взрослые пациенты на амбулаторном лечении, преимущественно отвечающие критериям DSM-IV для шизофрении и клинически стабильные в течение не менее 4 недель на фоне приема антипсихотического лекарственного препарата, были рандомизированы для лечения рисперидоном в дозе 2-8 мг/сут или галоперидолом для наблюдения на предмет развития рецидива в течение 1-2 лет.

У пациентов, получавших рисперидон в течение этого периода времени, наблюдалось значительно более длительное время до развития рецидива по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол.

Маниакальные состояния при биполярном расстройстве

Эффективность монотерапии рисперидоном при остром лечении маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, была продемонстрирована в рамках трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований монотерапии с участием около 820 пациентов с биполярным расстройством I типа по критериям DSM-IV. В трех исследованиях было показано, что рисперидон в дозе 1-6 мг/сутки (начальная доза 3 мг в двух исследованиях и 2 мг в одном исследовании) значительно превосходил плацебо по заранее определенной первичной конечной точке, а именно изменение по сравнению с началом исследования общей оценки по Шкале Янга для оценки мании у детей на Неделе 3.

Вторичные клинические исходы для оценки эффективности, в целом, согласуются с результатами для первичного клинического исхода. Процент пациентов со снижением на ≥ 50% общей оценки YMRS к конечной точке на Неделе 3 относительно исходного показателя был значительно выше для рисперидона, чем для плацебо. Одно из трех исследований включало группу лечения галоперидолом и 9-недельную двойную слепую поддерживающую фазу. Эффективность поддерживалась на протяжении всего 9-недельного периода поддерживающей терапии.

Изменение YMRS, по сравнению с началом исследования, в целом, продемонстрировало длительное улучшение и было сопоставимо между рисперидоном и галоперидолом на Неделе 12.

Эффективность рисперидона в дополнение к нормотимикам при лечении острой мании была продемонстрирована в одном из двух 3-недельных двойных слепых исследований с участием около 300 пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В одном 3-недельном исследовании рисперидон в дозе 1-6 мг/сут с начальной дозой 2 мг/сут в дополнение к литию или вальпроату превосходил монотерапию литием или вальпроатом по заранее определенной первичной конечной точке, а именно, изменению относительно исходного показателя общей оценки YMRS на Неделе 3. Во втором 3-недельном исследовании рисперидон в дозе 1-6 мг/сут с начальной дозой 2 мг/сут в комбинации с литием, вальпроатом или карбамазепином не превосходил монотерапию литием, вальпроатом или карбамазепином в плане снижения общей оценки YMRS. Возможным объяснением неудачного результата данного исследования было индуцирование клиренса рисперидона и 9-гидроксирисперидона карбамазепином, что привело к субтерапевтическим уровням рисперидона и 9-гидроксирисперидона.

При исключении карбамазепиновой группы в ретроспективном анализе рисперидон в сочетании с литием или вальпроатом превосходил монотерапию литием или вальпроатом в плане снижения общей оценки YMRS.

Стойкая агрессия при деменции

Эффективность рисперидона в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции (BPSD), которые включают такие поведенческие расстройства как агрессивность, возбуждение, психоз, нарушение активности и аффективные расстройства, была продемонстрирована в трех двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных с участием 1150 пациентов пожилого возраста с умеренной или тяжелой деменцией. Одно исследование включало использование фиксированных доз рисперидона 0,5, 1 и 2 мг/сут. Два исследования с использованием вариабельных доз включали группы лечения рисперидоном дозами в диапазоне 0,5-4 мг/сут и 0,5-2 мг/сут соответственно. Рисперидон показал статистически и клинически значимую эффективность при лечении агрессии и в меньшей степени при лечении тревожного возбуждения и психоза у пациентов пожилого возраста с деменцией (при оценке по Шкале опенки патологии поведения при болезни Альцгеймера [BEHAVE-AD] и опроснику Коген-Мансфилда для возбуждения [CMAI]). Эффект лечения рисперидона не зависел от оценки согласно Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) (и, следовательно, степени тяжести деменции); седативных свойств рисперидона; наличия или отсутствия психоза; и типа деменции - болезни Альцгеймера - сосудистой или смешанной.

Популяция пациентов детского возраста

Расстройство поведения

Эффективность рисперидона в краткосрочном лечении расстройства социального поведения была продемонстрирована в рамках двух двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с участием около 240 пациентов в возрасте 5-12 лет с диагнозом DSM-IV расстройств социального поведения (DBD) и пограничной умственной деятельности или умственного отставания/нарушения способности к обучению слабой или умеренной степени. В этих двух исследованиях рисперидон в дозах от 0,02 до 0,06 мг/кг/сут. значительно превосходил плацебо в заранее установленной первичной конечной точке, а именно, в изменении относительно исходного уровня оценки по поведенческой подшкале Низонжеровского опросника оценки поведения детей (N-CBRF) к Неделе 6.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь рисперидон полностью всасывается, достигая максимальных концентраций в плазме через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность рисперидона после приема внутрь составляет 70% (CV=25%). Относительная биодоступность рисперидона после приема внутрь в форме таблеток составляет 94% (CV=10%), по сравнению с приемом рисперидона в форме раствора. Пища не оказывает влияния на абсорбцию, поэтому рисперидон можно принимать независимо от приема пищи. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесное состояние 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4-5 суток после приема дозы.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа1-гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 90%, 9-гидроксирисперидона - 77%.

Метаболизм и выведение

Рисперидон метаболизируется посредством изофермента CYP2D6 до основного метаболита 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон с 9-гидроксирисперидоном образуют активную антипсихотическую фракцию. Изофермент CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У интенсивных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6 происходит быстрое превращение рисперидона в 9-гидроксирисперидон, в то время как у слабых метаболизаторов данное преобразование происходит намного медленнее. Хотя у пациентов с интенсивным метаболизмом концентрация рисперидона в плазме крови более низкая, а концентрация 9-гидроксирисперидона более высокая, чем у пациентов со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона после приема одной и нескольких доз сходна у интенсивных и слабых метаболизаторов CYP2D6.

Другим путем метаболизма рисперидона является N-деалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях, в целом, не ингибирует метаболизм лекарственных средств, подвергающихся метаболизму изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Через неделю после начала приема препарата 70% дозы выводится с мочой и 14% с калом. Содержание в моче рисперидона совместно с 9-гидроксирисперидоном составляет 35-45% от пероральной дозы. Остальное количество - неактивные метаболиты. После перорального приема у пациентов с психозом рисперидон выводится из организма с периодом полувыведения около 3 часов. Период полувыведения 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа.

Линейность/нелинейность

Концентрация рисперидона в плазме пропорциональна принимаемой дозе в терапевтическом диапазоне доз.

Пожилые пациенты, пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

Исследование фармакокинетики после однократного перорального приема рисперидона показало, что у пожилых пациентов концентрации активной антипсихотической фракции в плазме были в среднем на 43% выше, период полувыведения длился на 38% дольше, а клиренс активной антипсихотической фракции уменьшался на 30%. У взрослых пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени клиренс активного остатка составлял ~ 48% от клиренса у молодых здоровых взрослых пациентов. У взрослых пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени клиренс активного остатка составлял ~ 31% от клиренса у молодых здоровых взрослых пациентов. Период полувыведения активного остатка составлял 16,7 ч у молодых взрослых пациентов, 24,9 ч у взрослых пациентов с умеренной почечной недостаточностью (или ~ в 1,5 раза больше, чем у молодых взрослых пациентов) и 28,8 ч у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (или ~ в 1,7 раза больше, чем у молодых взрослых пациентов). Концентрации рисперидона в плазме у пациентов с печеночной недостаточностью не изменялись, но средняя концентрация свободной фракции рисперидона в плазме повышалась на 37,1%. Клиренс и период полувыведения, а также концентрация активного остатка рисперидона при приеме внутрь у взрослых пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью существенно не отличались от этих параметров у молодых здоровых взрослых пациентов.

Популяция пациентов детского возраста

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сходна с таковой у взрослых.

Влияние пола, расы и курения

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции.