Джакави : инструкция по применению

Общая характеристика, состав

Описание

Таблетки 5 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, от белого до почти белого цвета, с тиснением "NVR" с одной стороны и "L5" с другой стороны.

Таблетки 15 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, от белого до почти белого цвета, с тиснением "NVR" с одной стороны и "L15" с другой стороны.

Таблетки 20 мг – продолговатые двояковыпуклые таблетки , от белого до почти белого цвета, с тиснением "NVR" с одной стороны и "L20" с другой стороны.

Действующее вещество: руксолитиниб.

1 таблетка содержит руксолитиниба фосфат в количестве, эквивалентном 5 мг, 15 мг или 20 мг руксолитиниба.

Вспомогательные вещества:

Микрокристаллическая целлюлоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон.

В одной таблетке 5 мг содержится 71,45 мг лактозы моногидрата.

В одной таблетке 15 мг содержится 214,35 мг лактозы моногидрата.

В одной таблетке 20 мг содержится 285,80 мг лактозы моногидрата.

Показания

Миелофиброз (МФ)

Джакави показан для лечения спленомегалии, связанной с заболеванием, или симптомов у взрослых пациентов с первичным миелофиброзом (также известным как хронический идиопатический миелофиброз), миелофиброзом, развившимся на фоне истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии.

Истинная полицитемия (ИГГ)

Джакави показан для лечения взрослых пациентов с истинной полицитемией при резистентности к гидроксимочевине или при ее непереносимости.

Дозирование и способ применения

Лечение препаратом Джакави должен начинать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед началом применения Джакави следует выполнить клинический анализ крови с определением числа форменных элементов, включая лейкоцитарную формулу.

Клинический анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, необходимо выполнять один раз в 2-4 недели до установления стабильного дозирования Джакави. Далее такой анализ выполняют при наличии клинических показаний (см. раздел 6 Меры предосторожности).

Дозирование

Начальная доза

При МФ у пациентов с числом тромбоцитов от 100 000/мм до 200 000/мм рекомендуемая начальная доза Джакави составляет 15 мг два раза в сутки, а у пациентов с числом тромбоцитов >200 000/мм3 - 20 мг два раза в сутки. При ИП рекомендуемая начальная доза Джакави составляет 10 мг два раза в сутки.

Нет достаточной информации для рекомендаций в отношении начальной дозы у пациентов с числом тромбоцитов от 50 000/мм3 до <100 000/мм3. Максимальная рекомендуемая начальная доза для данной категории пациентов составляет 5 мг два раза в сутки; титровать дозу у таких пациентов следует с осторожностью.

Корректировка дозы

Дозу можно титровать с учетом безопасности и эффективности. Если число тромбоцитов составляет менее 50 000/мм3 или абсолютное число нейтрофилов менее 500/мм3, лечение препаратом следует прекратить. При ИП лечение следует также прервать, если уровень гемоглобина составляет менее 80 г/л. После восстановления показателей анализа крови выше указанных пределов применение препарата можно возобновить в дозе 5 мг два раза в сутки и постепенно повышать дозу, ориентируясь на результаты клинического анализа крови, включая лейкоцитарную формулу.

При снижении числа тромбоцитов менее 100 000/мм3 следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, чтобы избежать прерывания терапии из-за развития тромбоцитопении. При ИП следует также рассмотреть возможность снижения дозы при снижении уровня гемоглобина ниже 120 г/л, а при уровне гемоглобина ниже 100 г/л снижение дозы рекомендуется.

Если эффективность препарата признается недостаточной, а показатели анализа крови находятся на адекватном уровне, дозу можно увеличивать не более чем на 5 мг два раза в сутки вплоть до максимальной дозы 25 мг два раза в сутки.

В течение первых четырех недель терапии не следует повышать начальную дозу препарата, далее дозу можно повышать не чаще чем один раз в 2 недели.

Максимальная доза Джакави составляет 25 мг два раза в сутки.

Корректировка дозы при сопутствующем применении сильных ингибиторов CYP3A4 или флуконазола

При одновременном применении Джакави в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, ингибирующими одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4 (напр., флуконазол), разовые дозы Джакави, принимаемые два раза в сутки, следует уменьшить примерно на 50%. Следует избегать одновременного применения Джакави и флуконазола в дозе более 200 мг в сутки (см. раздел 8 Взаимодействия).

При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 или препаратов, ингибирующих одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4, рекомендован более частый контроль (например, два раза в неделю) гематологических показателей и клинических признаков и симптомов нежелательных реакций, связанных с приемом Джакави.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести нет необходимости коррекции дозы.

У пациентов с МФ при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу, рассчитанную в зависимости от числа тромбоцитов, следует снизить примерно на 50% и принимать два раза в сутки. У пациентов с ИП при тяжелом нарушении функции почек рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении безопасности и эффективности терапии Джакави.

Данные для определения наилучшего варианта дозирования у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе, ограничены. Согласно имеющейся информации для данной группы пациентов, начальная доза у пациентов с МФ при ТСПН, находящихся на гемодиализе, принимается однократно после окончания каждого сеанса диализа (только в день проведения диализа) и составляет 15 или 20 мг. Однократная доза 15 мг рекомендуется для пациентов с числом тромбоцитов от 100 000/мм3 до 200 000/мм3, а однократная доза 20 мг – для пациентов с числом тромбоцитов >200 000/мм3. Последующие дозы препарата принимаются один раз в день сразу после окончания сеанса гемодиализа и только в день проведения диализа.

Пациентам с ИП при ТСПН, находящимся на гемодиализе, рекомендуется принимать 10 мг Джакави однократно после окончания каждого сеанса диализа (только в день проведения диализа). Рекомендации основаны на данных моделирования, и любое изменение дозы при ТСПН должно сопровождаться тщательным контролем безопасности и эффективности. Нет данных о дозировании у пациентов на перитонеальном диализе или на непрерывной веновенозной гемофильтрации (см. раздел 11 Клиническая фармакология).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени любой степени тяжести рекомендуемую начальную дозу, рассчитанную в зависимости от числа тромбоцитов, следует снизить примерно на 50% и принимать два раза в сутки. Последующие дозы должны подбираться по результатам тщательного контроля безопасности и эффективности. Если у пациентов выявляют нарушения функции печени на фоне терапии Джакави, необходимо повторять развернутый анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, не реже 1 раза в 1 -2 недели в течение первых 6 недель после начала терапии Джакави, а затем при стабилизации функции печени и нормализации показателей крови проводить контроль по клиническим показаниям. Дозу Джакави можно титровать с целью снижения риска цитопении.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

У пожилых пациентов дополнительной корректировки дозы не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность Джакави при лечении детей в возрасте до 18 лет не установлена, данные отсутствуют (см. раздел 11 Клиническая фармакология).

Прекращение лечения

Лечение следует продолжать до тех пор, пока соотношение польза-риск остается положительным. Однако лечение препаратом следует прекратить, если через 6 месяцев терапии не происходит уменьшение размеров селезенки или не наступает улучшения симптоматики по сравнению с началом терапии.

У пациентов, продемонстрировавших определенное клиническое улучшение, терапию руксолитинибом рекомендуется отменить, если у них сохраняется увеличение продольного размера селезенки на 40% в сравнении с исходным размером (что примерно соответствует увеличению объема селезенки на 25%) и нет дальнейшего заметного улучшения симптоматики заболевания.

Способ применения

Джакави принимается внутрь как во время еды, так и вне приема пищи.

Пропуск очередной дозы препарата не следует компенсировать приемом дополнительной дозы, следующую дозу необходимо принять согласно режиму назначения.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность. Период грудного вскармливания.

Снижение числа форменных элементов крови

Джакави может вызвать гематологические нежелательные реакции, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый общий анализ крови (указания о частоте проведения контрольных исследований представлены в разделе 4 Дозирование и способ применения).

Было отмечено, что у пациентов с низким числом тромбоцитов на момент начала терапии (<200 000/мм3) имеется большая вероятность развития тромбоцитопении в ходе самого лечения.

В большинстве случаев тромбоцитопения была обратимой и обычно купировалась путем снижения дозы или временной отмены Джакави. Тем не менее, по клиническим показаниям может возникнуть необходимость переливания тромбоцитарной массы (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 7 Нежелательные реакции).

Пациентам, у которых развилась анемия, может потребоваться проведение переливания крови. Также, для пациентов, у которых развилась анемия, можно рассмотреть возможность изменения дозы препарата или перерыва в лечении.

Пациенты с уровнем гемоглобина ниже 100 г/л в начале лечения имеют более высокий риск снижения уровня гемоглобина ниже 80 г/л в ходе лечения по сравнению с пациентами с более высоким исходным уровнем гемоглобина (79,3% по сравнению с 30,1%). Для пациентов с исходным уровнем ниже 100 г/л рекомендуется более частый контроль гематологических параметров и клинических проявлений нежелательных реакций, связанных с применением препарата Джакави.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мм3) в целом имела обратимый характер и купировалась при временном прекращении применения Джакави (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 7 Нежелательные реакции).

При наличии клинических показаний необходимо контролировать результаты развернутого анализа крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 7 Нежелательные реакции).

Инфекции

Серьезные бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции имели место у пациентов, принимавших Джакави. У пациентов необходимо оценивать риск развития серьезных инфекций. Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами, принимающими Джакави, и выявлять симптоматику инфекций, по поводу которых необходимо незамедлительно начинать соответствующее лечение. Имеются сообщения о туберкулезе у пациентов, принимавших Джакави по поводу миелофиброза. Перед началом лечения, пациенты должны быть обследованы на наличие активного или неактивного («латентного») туберкулеза в соответствии с местными рекомендациями.

У пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В (ВГВ), принимавших Джакави, сообщалось об увеличении вирусной нагрузки (титра ДНК ВГВ), что в ряде случаев сопровождалось увеличением АЛТ и ACT. Влияние Джакави на репликацию вируса у пациентов с хронической инфекцией ВГВ неизвестно. Таких пациентов следует лечить и наблюдать согласно клиническим рекомендациям.

Опоясывающий герпес

Врачи должны рассказать пациентам о ранних симптомах развития опоясывающего герпеса, при котором необходимо как можно ранее обратиться за лечебной помощью.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Имеются сообщения о прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при лечении руксолитинибом. Необходима настороженность врачей в отношении нейропсихиатрических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. Если подозревается ПМЛ, дальнейшее дозирование должно быть прекращено до тех пор, пока ПМЛ не будет исключен.

Немеланомный рак кожи

Имеются сообщения о развитии немеланомного рака кожи (НМРК), включая базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и карциному Меркеля, у пациентов, принимавших Джакави. У большинства этих пациентов в анамнезе было продолжительное лечение гидроксимочевиной и наличие предшествующего НМРК или предраковых поражений кожи. Не было установлено причинно-следственной связи с руксолитинибом. У пациентов в группе повышенного риска развития рака кожи рекомендуется периодическое обследование кожных покровов.

Липидные аномалии/ Элевации

Лечение Джакави было связано с увеличением параметров липидов, включая общий холестерин, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (LDL) холестерина и триглицеридов. Рекомендуется мониторинг липидов и лечение дислипидемии в соответствии с клиническими рекомендациями.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции почек начальная доза Джакави должна быть уменьшена. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, начальная доза при лечении МФ (миелофиброза) должна рассчитываться в зависимости от числа тромбоцитов, а при лечении ИП (истинной полицитемии) начальная доза составляет 10 мг в один прием. Последующие дозы следует принимать только в дни гемодиализа после каждого сеанса диализа. Дальнейшие корректировки доз должны основываться на данных о безопасности и эффективности препарата (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 11 Клиническая фармакология, особые группы пациентов).

Нарушение функции печени

Для лечения пациентов с нарушением функции печени начальная доза Джакави должна быть уменьшена. Дальнейшие корректировки доз должны основываться на данных о безопасности и эффективности препарата (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 11 Клиническая фармакология, особые группы пациентов).

Взаимодействия

Если Джакави необходимо назначить совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 или с препаратами, ингибирующими одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4 (напр., флуконазол), дозу Джакави необходимо снизить примерно на 50% (информация о частоте контрольных исследований представлена в разделе 4 Дозирование и способ применения и разделе 8 Взаимодействия).

Эффекты отмены препарата

После перерыва в приеме Джакави или отмены препарата симптомы миелофиброза могут возобновиться в течение примерно одной недели. Среди пациентов, прервавших прием препарата Джакави, наблюдались случаи развития более тяжелых проявлений, особенно при наличии острых сопутствующих заболеваний. Не установлено, способствует ли резкое прекращение приема препарата Джакави развитию этих явлений. Кроме случаев, когда необходимо резкое прекращение применения препарата, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы Джакави, хотя польза постепенного снижения дозы не доказана.

Вспомогательные вещества

Джакави содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозо-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности Джакави оценивался у 855 пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией в исследованиях 2 и 3 фазы.

Миелофиброз

При первичном анализе рандомизированного периода двух базовых исследований COMFORT-I и COMFORT-II медиана длительности применения Джакави составила 10,8 месяцев (варьировала от 0,3 до 23,5 месяцев). Большинство пациентов (68,4%) получало лечение в течение не менее 9 месяцев. У 111 пациентов из 301 (36,9%) исходное число тромбоцитов находилось в пределах от 100 000/мм3 до 200 000/мм3, и у 190 пациентов (63,1%) исходное число тромбоцитов составляло >200 000/мм3.

В этих клинических исследованиях прекращение приема из-занежелательных реакций, независимо от наличия причинно-следственной связи, наблюдалось у 11,3% пациентов. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по классификации СТСАЕ) включали анемию (82,4%), тромбоцитопению (69,8%) и нейтропению (16,6 %).

Анемия, тромбоцитопения и нейтропении являются эффектами, зависящими от величины дозы.

Тремя наиболее частыми негематологическими нежелательными реакциями были образование кровоподтеков (21,6%), головокружение (15,3%) и головная боль (14,0%).

Тремя наиболее частыми негематологическими нарушениями в лабораторных анализах были повышение уровня АЛТ (27,2%), повышение ACT (18,6%) и гиперхолестеринемия (16,9%).

Безопасность при длительном применении

Долгосрочные данные по безопасности от двух ключевых исследований фазы 3, оценивающих 457 пациентов с миелофиброзом, принимающих руксолитиниб, включая данные пациентов, первоначально рандомизированы в ruxolitinib (n = 301; облучение от 0,3 до 68,1 месяцев, медиана воздействие 33,4 месяцев) и у пациентов, принимавших руксолитиниб, после пересечения сверх от процедур контроля (n = 156; экспозиции: от 0,5 до 59,8 месяцев, медиана воздействия 25,0 месяцев): совокупная частота нежелательных реакций увеличивается пропорционально увеличению последующего времени. С помощью этих обновленных данных, наблюдалась отмена терапии из-за неблагоприятных событий в 27,4% пациентов, принимавших руксолитиниб.

Истинная полицитемия

Безопасность Джакави оценивалась у 110 пациентов с ИП в открытом рандомизированном контролируемом исследовании 3 фазы RESPONSE. Приведенные ниже нежелательные реакции отражают начальный период исследования (до 32 недели) с эквивалентной экспозицией руксолитиниба и наилучшей доступной терапии, соответствующей медианной продолжительности экспозиции Джакави 7,8 мес. Средний возраст пациентов, принимавших Джакави, составил около 60 лет.

Из-за нежелательных явлений вне зависимости от причинно-следственной связи лечение прекратили 3,6% пациентов на Джакави и 1,8% пациентов на наилучшей доступной терапии.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по СТСАЕ) включали анемию (43,6%) и тромбоцитопению (24,5%). Анемия и тромбоцитопения 3 и 4 степени сообщалась у 1,8% и 5,4%. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции включали головокружение (15,5%), запор (8,2%) и опоясывающий герпес (6,4%).

Три наиболее частые негематологические нарушения лабораторных показателей (любой степени по СТСАЕ) включали гиперхолистеринемию (30,0%), увеличение АЛТ (22,7%) и увеличение ACT (20,9%). За исключением одного повышения АЛТ 3 степени, все они были 1-2 степени.

Безопасность при длительном применении

Медиана продолжительности экспозиции у пациентов составила 25,6 месяцев (0,3-43,5 месяцев). При более длительной экспозиции кумулятивная частота нежелательных явлений возрастала, однако новых данных по безопасности выявлено не было. С поправкой на экспозицию частота нежелательных явлений в целом была сопоставима с таковой в начальном периоде исследования.

Сводная таблица нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), наблюдаемые в клинических исследованиях (Таблица 7-1), перечислены в соответствии с системно-органными классами MedDRA. В рамках каждого системно-органного класса НЛР распределены в зависимости от частоты их возникновения, начиная с самых частых. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой НЛР определяется следующим образом (CIOMS III): очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, <1/10); нечастые (≥ 1/1 000, <1/100); редкие (≥ 1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000).

В программе клинических исследований тяжесть НЛР оценивали на основании Общих критериев терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, СТСАЕ), согласно которым 1 степень – легкая степень тяжести, 2 степень – умеренная степень тяжести, 3 степень – тяжелая реакция, 4 степень – угрожающая жизни или инвалидизирующая реакция.

Таблица 7-1 Частота нежелательных реакций в клинических исследованиях1

После отмены препарата у пациентов могли возобновляться симптомы миелофиброза, такие как утомляемость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела. В клинических исследованиях суммарный балл выраженности симптомов миелофиброза постепенно восстанавливался до исходных значений в течение 7 суток после отмены препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

Анемия

В клинических исследованиях 3 фазы при МФ медиана времени до развития первых признаков анемии 2 степени тяжести по СТСАЕ и выше составляло 1,5 месяца. Один пациент (0,3%) прекратил терапию по причине возникшей анемии.

Среди пациентов, получающих Джакави, средние показатели снижения гемоглобина достигали минимальных значений, которые были на 15-20 г/л ниже исходного значения по прошествии 8-12 недель терапии, а затем постепенно восстанавливались, достигая новое равновесное значение, которое было примерно на 10 г/л меньшим, чем исходное значение. Такая динамика наблюдалась среди пациентов независимо от того, выполнялась им трансфузия во время терапии или нет.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (COMFORT-I) 59,4% пациентов, получавших Джакави, и 37,1% пациентов, получавшим плацебо, была выполнена трансфузия эритроцитов в периоде рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT-II частота переливаний эритроцитарной массы составила 51,4% среди пациентов, получавших Джакави, и 38,4% среди пациентов, получавших наилучшую доступную терапию. На протяжении периода рандомизации в ключевых исследованиях анемия встречалась реже у пациентов с ИП (43,6%) по сравнению с пациентами с МФ (82.4%). Нежелательные реакции 3 и 4 степени по СТСАЕ сообщались у 1,8% пациентов с ИП, а при МФ частота составила 42,5%.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях 3 фазы среди пациентов с МФ, у которых развилась тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести, медиана времени до развития этого явления составила примерно 8 недель. Тромбоцитопения в целом имела обратимый характер, при условии снижения дозы препарата или прерывания его применения. Медиана времени до восстановления числа тромбоцитов более 50 000/мм3 составила 14 суток. В течение рандомизированного периода переливание тромбоцитов проводилось у 4,5% пациентов, получавших Джакави, и у 5,8% пациентов, получавших контрольные режимы терапии. Прекращение лечения по причине тромбоцитопении наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших Джакави, и у 0,9% пациентов, получавших контрольные режимы. Среди пациентов с числом тромбоцитов в пределах от 100 000/мм3 до 200 000/мм3 до начала приема Джакави наблюдалась более высокая частота тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести по сравнению с пациентами с числом тромбоцитов >200 000/мм3 (64,2% в сравнении с 35,4%).

На протяжении периода рандомизации в ключевых исследованиях тромбоцитопения встречалась реже у пациентов с ИП (24,5%) по сравнению с пациентами с МФ (69.8%). Тяжелые нежелательные реакции (3 и 4 степени по СТСАЕ) были реже у пациентов с ИП (5,5%) по сравнению с пациентами с МФ (11,6%).

Нейтропения

В клинических исследованиях 3 фазы среди пациентов с МФ, у которых развилась нейтропения 3 или 4 степени тяжести, медиана времени до развития этого явления составила примерно 12 недель. В течение рандомизированного периода исследований временная отмена препарата или снижение его дозы по причине нейтропении наблюдалась у 1,3% пациентов, при этом 0,3% пациентов прекратили терапию по причине нейтропении.

На протяжении периода рандомизации в ключевом исследовании у пациентов с ИП нейтропения наблюдалась у 2 пациентов (1,8%), в т. ч. у одного – 4 степени по СТСАЕ.

Кровотечение

В основных клинических испытаниях 3 фазы при МФ кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния и другие проявления кровоточивости) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 23,2% пациентов, получавших сравнительное лечение (плацебо либо наилучшую доступную терапию). Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших Джакави и сравнительное лечение (соответственно 4,7% и 3,1%). У большинства пациентов с явлениями кровоточивости отмечены случаи развития подкожных гематом (65,3%). Появление гематом зарегистрировано чаще у пациентов, получавших Джакави, чем у получавших сравнительное лечение (21,3% и 11,6%). Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, получавших Джакави, и у 0,9% получавших сравнительное лечение. Желудочно-кишечные кровотечения встречались у 5,0% пациентов, получавших Джакави, в сравнении с 3,1% у получавших сравнительное лечение. Кровотечения вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационное кровотечение и гематурия) зарегистрированы у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 10,3% пациентов, получавших сравнительную терапию.

В рандомизированный период основных клинических испытаний у пациентов с ИП случаи кровотечений (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния и другие проявления кровоточивости) были зарегистрированы у 20% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 15,3% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию. Гематомы встречались в группах Джакави и сравнительной терапии с близкой частотой (10,9% и 8,1%). Не было зарегистрировано случаев внутричерепных кровоизлияний или желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших Джакави. Один пациент, получавший Джакави, перенес кровотечение 3 степени тяжести (послеоперационное кровотечение); кровотечений 4 степени не было. Другие случаи кровотечений (в том числе носовое кровотечение, послеоперационное кровотечение, кровоточивость десен) были зарегистрированы у 11,8% пациентов, получавших Джакави и у 6,3% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.

Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях 3 фазы при МФ инфекции мочевыводящих путей 3 или 4 степени тяжести наблюдались у 1,0% пациентов. Уросепсис наблюдался у 1,0% пациентов, а инфекция почек у 1 пациента.

На протяжении периода рандомизации в ключевом исследовании у 1 (0,9%) пациента с ИП наблюдалась инфекция мочевыводящих путей 3-4 степени.

Повышение систолического артериального давления (АД)

В основных клинических испытаниях 3 фазы при МФ увеличение систолического АД на 20 мм рт. ст. и более от исходного уровня наблюдалось у 31,5% пациентов по крайней мере при одном посещении по сравнению с 19,5% у пациентов, получавших контрольное лечение. В исследовании COMFORT-I (пациенты с МФ) среднее увеличение систолического АД от исходного уровня составило 0-2 мм рт.ст. в группе Джакави против уменьшения на 2-5 мм рт.ст. в группе плацебо. В исследовании COMFORT-П средние значения у пациентов с МФ, получавшими руксолитиниб и контрольное лечение, мало различались.

В рандомизированный период основных клинических испытаний у пациентов с ИП среднее систолическое артериальное давление увеличилась на 0,65 мм рт.ст. в группе Джакави против уменьшения на 2 мм рт.ст. в группе пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.

Опоясывающий герпес

Частота опоясывающего герпеса была несколько выше у пациентов с ИП (6,4%) по сравнению с пациентами с МФ (4,0%). Имелось 1 сообщение о герпетической невралгии 3-4 степени у пациента с ИП.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Изучение взаимодействий проводилось только среди взрослых пациентов.

Руксолитиниб выводится посредством цепочки метаболических реакций, катализаторами в которых являются ферменты CYP3A4 и CYP2C9. Поэтому лекарственные средства, способные ингибировать эти ферменты, могут привести к усилению эффекта Руксолитиниба.

Взаимодействия, послужившие причиной уменьшения дозы препарата

Сильные ингибиторы CYP3A4: у здоровых лиц, принимавших кетоконазол (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг два раза в сутки на протяжении четырех дней, AUC руксолитиниба возрастал примерно на 91%, а период полувыведения возрастал примерно с 3,7 часов до 6,0 часов.

При применении Джакави в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4 суммарную суточную дозу Джакави необходимо снижать примерно на 50%.

Пациенты должны находится под тщательным наблюдением на предмет развития нейтропении, а дозы препарата повышать с учетом эффективности и безопасности (см. раздел 4 Дозирование и способ применения).

Другие взаимодействия, которые необходимо учитывать

Слабые или умеренные ингибиторы активности CYP3A4: у здоровых лиц, получающих эритромицин, который является умеренным ингибитором активности CYP3A4, в дозе 500 мг два раза в сутки на протяжении четырех дней, наблюдалось 27%- ное увеличение AUC руксолитиниба.

При одновременном применении Джакави с легкими и умеренными ингибиторами активности CYP3A4 (например, эритромицина) нет необходимости корректировать дозу Джакави. При начале терапии препаратами, являющимися умеренными ингибиторами активности CYP3A4, за пациентами необходимо осуществлять тщательный контроль на предмет развития цитопений.

Препараты, ингибирующие одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4 (напр., флуконазол): По данным компьютерного моделирования при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг и 400 мг можно ожидать увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза, соответственно. При применении препаратов, ингибирующих одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4, следует рассмотреть 50% снижение дозы руксолитиниба. Следует избегать одновременного применения Джакави и флуконазола в дозе более 200 мг в сутки.

Индукторы CYP3A4: В начале применения индуктора CYP3A4 нет необходимости в корректировке доз Джакави. Если на фоне применения индуктора CYP3A4 наблюдается снижение эффективности терапии, можно постепенно повысить дозу Джакави.

У здоровых лиц, принимавших рифампин (сильный индуктор активности CYP3A4) в дозе 600 мг один раз в сутки на протяжении десяти дней, AUC руксолитиниба после его однократного приема снижался примерно на 71%, а период полувыведения уменьшался примерно с 3,3 часов до 1,7 часов. Относительное количество активных метаболитов по сравнению с исходным веществом возрастало.

Р-гликопротеин и другие переносчики: При одновременном применении Джакави с веществами, способными взаимодействовать с Р-гликопротеином и другими переносчиками, нет необходимости корректировать дозу Джакави.

Прочие изученные взаимодействия

Субстраты CYP3A4: Исследование фармакокинетики у здоровых добровольцев показало, что Джакави не проявляет клинически значимого взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4).

Пероральные контрапептивы: Исследование фармакокинетики у здоровых добровольцев показало, что Джакави не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому не ожидается, что эффективность контрацепции с помощью этой комбинации может быть снижена при совместном применении с руксолитинибом.

Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание и фертильность

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контацепции во избежание наступления беременности в период терапии препаратом.

При наступлении беременности необходимо в индивидуальном порядке оценить соотношение риск/польза, ознакомившись с современными данными о потенциальном риске в отношении плода.

Беременность

Достоверных и хорошо контролируемых исследований с применением Джакави у беременных женщин не проводилось.

В исследованиях токсичности руксолитиниба в отношении развития эмбриона и плода на крысах и кроликах тератогенности препарата выявлено не было. Руксолитиниб у крыс оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое воздействие (увеличение постимплангационнных потерь и снижение массы плодов).

Потенциальный риск для человека не установлен. Применение Джакави во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

При лечении препаратом Джакави женщинам нельзя осуществлять грудное вскармливание.

У крыс в период лактации руксолитиниб и/или его метаболиты проникали в грудное молоко в концентрациях, которые в 13 раз превышали соответствующие концентрации в плазме крови материнской особи. Неизвестно, экскретируется ли Джакави в грудное молоко у человека.

Фертильность

Данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека не получено. В исследованиях на животных, влияний препарата на фертильность или репродуктивную систему самцов и самок крыс не выявлено. В пре- и постнатальном исследовании на крысах руксолитиниб также не оказывал влияния на фертильность особей потомства первого поколения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Джакави может вызывать незначительный седативный эффект. Тем не менее, пациентам, испытывающим головокружение после приема Джакави, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Известных антидотов при передозировке Джакави нет. Однократные дозы до 200 мг переносились удовлетворительно. При применении многократных доз, превышающих рекомендуемые, наблюдается более сильная миелосупрессия, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. При этом необходимо оказывать надлежащее поддерживающее лечение.

Считается, что гемодиализ не усиливает выведение Джакави.

Клиническая фармакология

Фармакотерапевтическая группа, код АТХ

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX: L01XE18.

Механизм действия

Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (для ферментов JAK1 и JAK2 величины IC50 составляют соответственно 3,3 нМ и 2,8 нМ). Эти ферменты участвуют в сигнальных путях целого ряда цитокинов и ростовых факторов, которые важны для кроветворения и функционирования иммунной системы. В сигнальном пути JAK участвуют STAT (переносчики сигнала и активаторы транскрипции) цитокиновых рецепторов — они активируются и затем локализуются в ядре, что приводит к модуляции экспрессии генов. Нарушение регуляции сигнального пути JAK-STAT сопровождается развитием злокачественных новообразований и усиленной пролиферацией и выживаемостью злокачественных клеток.

Миелофиброз (МФ, MF) и истинная полицитемия (ИП, PV) представляет собой миелопролиферативные новообразования (МПН, MPN), которые ассоциируются с нарушением регуляции сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагается, основой для нарушения регуляции является повышенный уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют сигнальный путь JAK-STAT, мутаций, приводящих к усилению определенных функций, таких как JAK2V617F, и подавлением стабилизирующих регуляторных механизмов. У пациентов, страдающих МФ, отмечается нарушение регуляции сигнального пути JAK, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации в JAK2 (V617F или экзон 12) обнаруживаются у >95% пациентов с ИП.

Руксолитиниб подавляет сигнальный путь JAK-STAT и клеточную пролиферацию цитокин-зависимых клеточных моделей гематологических злокачественных новообразований, а также подавляет пролиферацию клеток Ba/F3, которые являются цитокин-независимыми вследствие экспрессии мутантного белка JAK2V617F. При этом показатели IC50 препарата варьируют от 80 до 320 нМ. В модели JAK2V617F- положительного МПН на мышах пероральное введение руксолитиниба препятствовало развитию спленомегалии, избирательно снижало количество мутантных клеток JAK2V617F в селезенке, снижало количество циркулирующих воспалительных цитокинов (например, ФНО-альфа, ИЛ-6) и приводило к значительному увеличению выживаемости среди мышей при применении доз, не вызывающих миелосупрессивных эффектов.

Фармакодинамика

В цельной крови здоровых лиц и пациентов с МФ и с ИП руксолитиниб подавляет индуцированное цитокинами фосфорилирование STAT3. Руксолитиниб обеспечивал максимальное ингибирование фосфорилирования STAT3 через 2 часа после приема. При этом, как у здоровых лиц, так и у пациентов с МФ примерно через 8 часов показатель фосфорилирования возвращался практически к исходному значению, что указывало на отсутствие накопления как исходного препарата, так и его активных метаболитов.

У пациентов с МФ после лечения руксолитинибом наблюдалось снижение исходно повышенных уровней воспалительных маркеров, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и С-РБ, ассоциированных с генерализованными симптомами. У пациентов с МФ с течением времени не развивалась рефрактерность к фармакодинамическому действию руксолитиниба. Аналогично, у пациентов с ИП также наблюдались исходно повышенные уровни воспалительных маркеров, эти уровни снижались при лечении руксолитинибом.

В исчерпывающем исследовании QT у здоровых добровольцев не наблюдалось никаких признаков удлинения QT/QTc при приеме руксолитиниба в однократных дозах 200 мг (что намного выше терапевтической), это указывает на отсутствие влияния руксолитиниба на сердечную реполяризацию.

Фармакокинетика

Абсорбции

Руксолитиниб, согласно биофармацевтической классификационной системе, является соединением класса 1, обладающим высокой проникающей способностью, высокой способностью к растворению и высокой скоростью растворения. В клинических исследованиях руксолитиниб после приема внутрь быстро всасывался, при этом максимальные плазменные концентрации (Сmax) достигались примерно через 1 час после приема дозы. Основываясь на исследовании баланса веществ у человека, было установлено, что всасывание руксолитиниба при пероральном приеме составляет 95% и более. Среднее значение Сmax для руксолитиниба и общая экспозиция (AUC) возрастали пропорционально величине однократно принимаемой дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. При приеме совместно с пищей с высоким содержанием жиров клинически значимых изменений фармакокинетических показателей руксолитиниба не наблюдалось. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров среднее значение Сmax умеренно снижалось (24%), тогда как среднее значение AUC практически не изменялось (увеличивалось на 4%).

Распределение

У пациентов с МФ с межсубъектной вариабельностью 29,4% средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 72 л 75 л - у пациентов с ИП с межсубъектной вариабельностью 22,6%. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба, связывание с белками плазмы крови в условиях in vitro составляет примерно 97%, главным образом, с альбумином. Исследование на крысах с проведением ауторадиографии цельного тела животных показало, что руксолитиниб не проникает через гемато-энцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

Исследования in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм руксолитиниба. 60% циркулирующего в организме человека препарата представлено исходным веществом. В плазме крови здоровых людей обнаружено два основных и активных метаболита, которые составляют 25% и 11% от показателя AUC исходного вещества. Эти метаболиты в отношении JAK обладают активностью, которая по силе составляет половину или одну пятую активности исходного соединения. В своей совокупности все активные метаболиты обеспечивают 18% от общей фармакодинамики руксолитиниба. Основываясь на результатах исследований in vitro можно утверждать, что в клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, и не является сильным индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Элиминация

После однократного перорального приема 14С-меченного руксолитиниба здоровыми взрослыми лицами выведение препарата осуществлялось главным образом посредством метаболизма, при этом 74% радиоактивности выделялось с мочой и 22% выделялось с калом. Неизмененный препарат составлял менее 1% от общей выделяемой радиоактивности. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет примерно 3 часа.

Линейность/нелинейность доз

В исследованиях с однократным и многократным применением препарата была продемонстрирована пропорциональность доз.

Особые группы пациентов

Влияние возраста, пола и расы

У здоровых лиц различных возрастов и рас значительных различий между фармакокинетическими показателями руксолитиниба не наблюдалось. В популяционных фармакокинетических исследованиях с участием пациентов с МФ взаимосвязи между пероральным клиренсом и возрастом или расой пациентов не наблюдалось. У женщин клиренс составлял 17,7 л/час, а у мужчин - 22,1 л/час, при этом вариабельность между пациентами составила 39%.

У пациентов с ИП клиренс составлял 12,7 л/час, вариабельность между пациентами 42%, в этой группе пациентов не отмечалось взаимосвязи между пероральным клиренсом и полом, возрастом или расой пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность Джакави при применении у пациентов педиатрического профиля в настоящее время не установлена.

Почечная недостаточность

После приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести и у пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетические показатели были одинаковы. Тем не менее, величины показателей AUC в плазме крови для метаболитов руксолитиниба имели тенденцию к росту по мере увеличения степени тяжести почечной недостаточности, что было наиболее выражено у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Руксолитиниб путем гемодиализа из организма не выводится. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуется корректировать дозу препарата. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется подбирать режим дозирования (см. раздел 4 Дозирование и способ применения).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические и фармакодинамические показатели руксолитиниба оценивали в условиях приема однократной дозы руксолитиниба 25 мг у пациентов с различной степенью нарушения функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести среднее значение AUC для руксолитиниба возрастало, соответственно, на 87%, 28% и 65%, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, указывая на отсутствие четкой взаимосвязи со степенью нарушения функции печени, оцениваемой по классификации Child-Pugh . У пациентов с печеночной недостаточностью терминальный период полувыведения увеличивался по сравнению со здоровыми контрольными пациентами (4,1-5,0 часа в сравнении с 2,8 часа). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижать дозу препарата (см. раздел 4 Дозирование и способ применения).

По 14 таблеток в блистере из алюминия/ПВХ/ПТФХЭ, по 4 блистера в картонной коробке.

Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаусерштрассе, СН-4332 Штейн, Швейцария.