Фарестон таблетки: инструкция по применению

Одна таблетка содержит:

активное вещество: торемифена цитрат 29,5 мг или 88,5 мг (эквивалентно торемифену 20 мг или 60 мг);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки по 20 мг: белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с кодом ТО 20 на одной стороне.

Таблетки по 60 мг: белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с пометкой ТО 60 на одной стороне.

Фармакологические свойства

Противоопухолевые средства. Антиэстрогены. Код ATX: L02BA02.

Фармакодинамика

Торемифен является нестероидным производным трифенилэтилена. Также как и другие представители этого класса, например, тамоксифен и кломифен, торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или оба) эффекта, в зависимости от длительности лечения, вида животного, пола, органа-мишени и прочих особенностей. В целом, нестероидные производные трифенилэтилена главным образом оказывают антиэстрогенный эффект у людей и крыс, и эстрогеноподобный эффект у мышей.

При лечении торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение общего уровня сывороточного холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, и ингибирует эстрогенопосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточную репликацию. На некоторых экспериментальных моделях рака и/или при применении высоких доз, торемифен оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.

Противоопухолевый эффект торемифена на рак молочной железы главным образом опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут быть вовлечены в противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь торемифен быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме определяются через 3 (в пределах 2-5) часа. Прием пищи не влияет на продолжительность абсорбции, но может продлить достижение пиковых концентраций на 1,5-2 часа. Изменения, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.

Распределение

Кривая сывороточной концентрации описывается биэкспоненциальным уравнением. Период полувыведения в первой фазе (распределение) составляет 4 (в пределах 2-12) часа, во второй (элиминация) - 5 (в пределах 2-10) суток. Основные параметры распределения (CL и V) не оценивались из-за отсутствия исследований внутривенных инфузий. Более 99,5% торемифена связывается с протеинами плазмы, в основном с альбуминами. Кинетика торемифена в плазме при приеме внутрь от 11 до 680 мг в сутки имеет линейный характер. Средняя равновесная концентрация торемифена при приеме рекомендуемой дозы 60 мг в сутки составляет 0,9 (в пределах 0,6-1,3) мкг/мл.

Метаболизм

Торемифен активно метаболизируется. В сыворотке основным метаболитом является N-диметилторемифен со средним периодом полувыведения 11 (в пределах 4-20) суток. Равновесная концентрация метаболита N-диметилторемифена в два раза превышает равновесную концентрацию исходного лекарственного средства. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако, несколько меньшей противоопухолевой активностью, чем исходное лекарственное средство.

Метаболит (N-диметилторемифен) сильнее связывается с белками плазмы, чем торемифен, связанная с белками фракция составляет более 99,9%. Три менее значимых метаболита обнаружены в сыворотке: (деаминогидрокси) торемифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Несмотря на то, что они имеют гормональные эффекты, их концентрации при лечении торемифеном слишком низкие, чтобы иметь какое-либо значимое биологическое значение.

Элиминация

Торемифен элиминируется с калом в основном в виде метаболитов. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% примененной дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Из-за медленной элиминации, равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 4-6 недель.

Характеристики у пациентов

Клиническая противоопухолевая эффективность и сывороточные концентрации не обнаруживают положительной корреляции при приеме рекомендуемой дозы 60 мг/сутки.

Данные о полиморфном метаболизме отсутствуют. За метаболизм торемифена у людей отвечает цитохром Р450-зависимая печеночная оксидаза смешанной функции. Основной путь метаболизма - N-деметилирование, опосредовано CYP 3А.

Фармакокинетика торемифена изучалась в открытом исследовании на 4-х параллельных группах с 10 индивидами: здоровые индивиды, пациенты с недостаточной (среднее ACT 57 U/L - среднее АЛТ 76 U/L - среднее гамма ГТ 329 U/L) или активированной функцией печени (среднее ACT 25 U/L - среднее АЛТ 30 U/L - среднее гамма ГТ 91 U/L - пациенты, принимающие антиэпилептические средства), а также пациенты с почечной недостаточностью (креатинин: 176 µмоль/л). В этом исследовании кинетика торемифена у пациентов с почечной недостаточностью не имела значительных отличий по сравнению со здоровыми индивидами. Элиминация торемифена и его метаболитов была значительно ускорена у пациентов с активированной функцией печени, и замедлена при печеночной недостаточности.

Доклинические данные по безопасности

Торемифен обладает низкой острой токсичностью. ЛД-50 у крыс и мышей составила более 2000 мг/кг. При повторных исследованиях токсичности причиной смерти крыс было расширение желудка. При острых и хронических исследованиях основные находки были связаны с гормональными влияниями торемифена. Другие находки не были токсикологически значимыми. Торемифен не оказывал генотоксического действия и канцерогенных влияний на крыс. У мышей эстрогены индуцировали развитие опухолей яичек и яичников, а также гиперостоза и остеосаркомы. Торемифен имеет эстрогеноподобный видозависимый эффект у мышей и вызывает подобные опухоли. Эти данные имеют малую значимость по безопасности для людей, которым торемифен оказывает преимущественно антиэстрогенный эффект.

В доклинических in vitro и in vivo исследованиях была потверждена способность торемифена и его метаболитов продлить реполяризацию сердца и это может относиться к блокаде hERG каналов.

In vivo, высокая концентрация в плазме крови у обезьян вызвало удлинение QTc на 24%, что соответствует находкам QTc у людей.

Также следует отметить, что Сmах у обезьян (1800 нг/мл) в два раза выше, чем средняя Сmах У людей при приеме дневной дозы 60 мг.

Исследования потенциала действия на изолированном сердце кролика показали, что торемифен вызывает электрофизиологические изменения в сердце при концентрации, которая в десять раз выше по сравнению с рассчитанной терапевтической концентрацией в плазме крови у людей.

Клиническая характеристика

Фарестон применяют как лекарственное средство первой линии для лечения гормонозависимого метастатического рака молочной железы в постменопаузе.

Фарестон не рекомендуется пациентам с эстроген-рецептор негативными опухолями.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Дозы

Рекомендованная доза 60 мг в сутки (по 20 мг 3 раза в день или по 60 мг один раз в день).

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью в корректировке дозы не нуждаются.

Печеночная недостаточность

Торемифен должен назначаться с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел Фармакокинетика).

Применение у детей

Отсутствуют показания для назначения лекарственного средства Фарестон детям.

Побочные действия

Фарестон, как и другие лекарственные средства, может вызвать побочные действия, которые проявляются не у всех пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями являются приливы чувства жара, повышенная потливость, маточные кровотечения, слизистые выделения из влагалища белого или желтоватого цвета, повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение и депрессия. Обычно эти побочные реакции выражены в легкой форме и вызваны гормональным действием торемифена.

Классификация нежелательных побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота проявления не известна (невозможно определить по доступным данным).

Система органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Очень редко

Неизвестно

Доброкачествен ные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

рак эндометрия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, анемия и лейкопения

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

потеря аппетита

Нарушения психики

депрессия

бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

головокружение

головная боль

Нарушения со стороны органа зрения

Кратковременное помутнение роговицы

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

вертиго

Нарушения со стороны сосудов

приливы чувства жара

Тромбоэмболические явления

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

одышка

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

тошнота, рвота

запор

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

повышение уровня трансаминаз

желтуха

гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

потение

сыпь, зуд

алопеция (выпадение волос)

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

маточные кровотечения, слизистые выделения из влагалища белого или желтоватого цвета

гипертрофия эндометрия

полипы эндометрия

гиперплазия эндометрия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

усталость, отек

увеличение массы тела

К тромбоэмболическим явлениям относятся тромбоз глубоких вен, тромбофлебит и легочная эмболия (см. также раздел Меры предосторожности).

Лечение торемифеном было связано с изменением уровней печеночных ферментов (повышение трансаминаз), а в очень редких случаях с более тяжелыми отклонениями функции печени (желтуха).

Сообщалось о нескольких случаях гиперкальциемии у пациентов с метастазами в костных тканях в начале лечения торемифеном.

Во время лечения из-за частичного эстрогенного эффекта торемифена может развиться гипертрофия эндометрия. Существует риск повышенных изменений эндометрия, в том числе гиперплазия, полипы и рак. Это может быть связано с лежащими в основе механизмами / эстрогенной стимуляцией (см. также раздел Меры предосторожности). Фарестон в зависимости от дозы удлиняет интервал QT (см. также раздел Меры предосторожности).