Леналидомид-тф: инструкция по применению

1 капсула 5 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 5,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (E460i), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

1 капсула 10 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 10,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (E460i), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель индигокармин (Е132).

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

1 капсула 15 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 15,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (Е4601), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b);

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171);

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель индигокармин (Е132);

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

1 капсула 25 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 25,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (E460i), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы №4 с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «5 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок. Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы №2 с крышечкой бледно-зеленого цвета и корпусом бледно-желтого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «10 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок.

Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы №1 с крышечкой голубого цвета и корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «15 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок.

Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы №0 с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «25 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок.

Прочие иммунодепрессанты.

Код ATX: L04AX04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтиче- скими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гемопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гемопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками- естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Эффективность и безопасность леналидомида изучали в пяти исследованиях III фазы впервые диагностированной ММ, двух исследованиях III фазы рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном исследовании III фазы и одном исследовании II фазы по изучению миелодиспластических синдромов (МДС) и в одном исследовании II фазы мантийноклеточной лимфомы (МКЛ).

По результатам всех проведенных клинических испытаний леналидомид продемонстрировал улучшение общей выживаемости у пациентов с впервые диагностированной/нелеченой лимфомой, особенно в сочетании с дексаметазоном. Проходя поддерживающую терапию леналидомидом, пациенты достигают длительной ремиссии, лекарственное средство существенно увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(–) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Всасывание

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом Сmax достигается через 0,5–2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение леналидомида имеет линейный характер – Сmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы леналидомида не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Сmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и,при повторном приеме леналидомида.

По данным популяционного анализа фармакокинетики скорость всасывания леналидомида после приема внутрь одинакова у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема лекарственного средства.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и лекарственных средств, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, клинически значимые лекарственные взаимодействия при одновременном назначении леналидомида с субстратами этих изоферментов маловероятны.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов ОСТ1 и ОСТ2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов МАТЕ1 и переносчиков органических катионов OCTN1 и OCTN2.

По данным исследований in vitro леналидомид не оказывает ингибирующего эффекта на экспортирующую помпу желчных кислот BSEP, BCRP, MRP2, ОAT1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%. 4% леналидомида выводится с калом. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от выводимой дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер.

При приеме в дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы лекарственного средства и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Сmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней, тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышается приблизительно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Около 30% лекарственного средства выводится из организма в течение одного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (N = 16, общий билирубин > 1 и <1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или ACT > ВГН) указывает на то, что нарушение функции печени легкой степени не оказывает влияния на клиренс леналидомида (концентрацию в плазме). Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени данные отсутствуют.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные о безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сутки у грызунов. Доза лекарственного средства, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сутки, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сутки в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сутки в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сутки, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния лекарственного средства на генетическом или хромосомном уровне.

1. Множественная миелома (ММ):

– в виде монотерапии показан для поддерживающего лечения после трансплантации аутологичных стволовых клеток у взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ;

– в виде комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов ММ, не подлежащих трансплантации аутологичных стволовых клеток;

– в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

2. Миелодиспластический синдром (МДС):

– в качестве монотерапии показан взрослым пациентам с трансфузионно-зависимой анемией в следствие МДС низкого или промежуточного-1 риска, обусловленного цитогенетической аномалией (5q изолированной делецией), при недостаточной эффективности или неприемлемости иных вариантов лечения.

3. Мантийноклеточная лимфома (МКЛ):

– в виде монотерапии показан взрослым пациентам с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ.