Состав
В 1 мл раствора содержится: активное вещество: глатирамера ацетат 40,0 мг; вспомогательные вещества: маннитол 40,0 мг, вода для инъекций до 1 мл.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие иммуностимуляторы. Код ATX. L03AX13.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия глатирамера ацетата у пациентов с рассеянным склерозом не до конца изучен. Полагают, что глатирамера ацетат действует путем модификации иммунных процессов, предположительно ответственных за патогенез рассеянного склероза. Данная гипотеза подтверждается результатами исследований, проведенных с целью изучения патогенеза экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ). ЭАЭ часто используют в качестве экспериментальной модели рассеянного склероза. Исследования, проведенные на животных и с участием пациентов с рассеянным склерозом, показали, что введение глатирамера ацетата вызывает периферическую индукцию и активацию глатирамера ацетат-специфических супрессорных Т-лимфоцитов.
Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз
Результаты 12-месячного плацебо-контролируемого исследования подтвердили эффективность препарата Копаксон® 40 в дозировке 40 мг/мл при подкожном введении три раза в неделю в отношении снижения частоты обострений.
При проведении регистрационного клинического исследования критериями включения пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом были по меньшей мере одно документально подтвержденное клиническое обострение за последние 12 месяцев, или два обострения за последние 24 месяца, или одно обострение за последние 12-24 месяца при наличии по меньшей мере одного очага, накапливающего контраст (Gd+) и визуализируемого на Т1-взвешенных МРТ изображениях за последние 12 месяцев.
Первичной целью исследования было определение общего количества подтвержденных обострений. Вторичной целью - определение совокупного числа новых/увеличившихся очагов, выявляемых на Т2-взвешенных МРТ изображениях, и совокупное число очагов, накапливающих контраст и визуализируемых на Т1-взвешенных изображениях на 6-м и 12-м месяце исследования.
В исследование было рандомизировано 1404 пациента в соотношении 2:1 в группу, получавшую лечение препаратом Копаксон® 40 в дозе 40 мг/мл (n = 943) или в группу плацебо (n = 461) соответственно. Обе группы были сопоставимы по исходным демографическим показателям, особенностям течения рассеянного склероза и МРТ параметрам. Пациенты имели в среднем 2.0 обострения заболевания в течение 2-х лет до скрининга.
По сравнению с группой плацебо у пациентов, получавшіе препарат Копаксон® 40 в дозе 40 мг/мл три раза в неделю, наблюдалось статистически значимое снижение по параметрам первичной и вторичной целей исследования, что соответствует терапевтическому эффекту препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл при его ежедневном введении.
В следующей таблице представлены значения первичной и вторичной целей исследования
для популяции пациентов, включенных в исследование:
| Результаты исследования | Скорректированные средние значения | Значение Р | |
| Копаксон 40 (40 мг/мл) (N = 943) | Плацебо (N = 461) | ||
| Ежегодная частота рецидивов | 0,331 | 0,505 | р < 0,0001 |
| Абсолютная разность рисков * (95% доверительные интервалы) | - 0,174 [от - 0,2841 до -0,0639] | ||
| Совокупное число новых /увеличившихся очагов, выявляемых на Т2-взвешенных МРТ изображениях на 6-м и 12-м месяце исследования | 3,650 | 5,592 | р <0,0001 |
| Относительный риск ** (95% доверительные интервалы) | 0,653 [0,546-0,780] | ||
| Совокупное число очагов, накапливающих контраст и визуализируемых на Т1-взвешенных изображениях на 6-м и 12-м месяце исследования | 0,905 | 1,639 | р <0,0001 |
| Относительный риск ** (95% доверительные интервалы) | 0,552 [0,436-0,699] | ||
* Абсолютная разность рисков определяется между скорректированными средними значениями ежегодной частоты рецидивов в группе глатирамера ацетата (Копаксон® 40) и в группе плацебо.
** Относительный риск определяется как соотношение между скорректированными средними показателями в группе глатирамера ацетата (Копаксон® 40) и в группе плацебо Прямой сравнительный анализ эффективности и безопасности между препаратом Копаксон®-Тева в дозе 20 мг/мл (при ежедневном введении) и препаратом Копаксон® 40 в дозе 40 мг/мл (при 3-кратном введении в течение недели) в рамках данного исследования не проводился.
По результатам данного 12-месячного исследования не получено доказательств влияния глатирамера ацетата (Копаксон® 40) на прогрессирование инвалидизации или на длительность обострений.
В настоящее время отсутствуют доказательства для применения глатирамера ацетата (Копаксон® 40) у пациентов с первично или вторично прогрессирующими формами рассеянного склероза.
Фармакокинетика
Исследований фармакокинетики у пациентов не проводилось. Данные in vitro, а также ограниченные данные, полученные при участии здоровых добровольцев показывают, что при подкожном введении активное вещество быстро абсорбируется, при этом большая часть его распадается на мелкие фрагменты в подкожной клетчатке.
Данные доклинических исследований
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, репродуктивной токсичности, генотоксичности или канцерогенности, не указывают на наличие особых вредных факторов для человека, кроме данных, уже включенных в разделы данной инструкции по медицинскому применению препарата. В виду отсутствия данных по фармакокинетике, невозможно определить допустимые пределы концентрации у человека в сравнении с животным.
У небольшого количества крыс и обезьян, которым вводили препарат по меньшей мере в течение 6 месяцев, отмечалось отложение иммунных комплексов в почечных клубочках. В 2-летнем исследовании на крысах не наблюдалось отложения иммунных комплексов в почечных клубочках.
У сенсибилизированных животных (морских свинок и мышей) после введения препарата отмечалась анафилаксия. Актуальность этих данных для человека не известна.
Токсическое действие в месте инъекции после повторного введения препарата животным относится к распространенным реакциям.
Показания к применению
Копаксон® 40 показан для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (см. также раздел «Фармакодинамика» для информации о группах пациентов, для которых установлена эффективность).
Копаксон® 40 не показан при первично или вторично прогрессирующих формах рассеянного склероза.
Противопоказания
Гиперчувствительность к глатирамера ацетату или маннитолу; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Предрасположенность к развитию аллергических реакций, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек.
Применение во время беременности и в период лактации
Исследования на животных не показали репродуктивной токсичности (см. данные доклинических исследований).
Имеющиеся на данный момент данные о применении глатирамера ацетата (Копаксон®-Тева) у беременных женщин не показали мальформационной, фетальной или неонатальной токсичности. Данные об использовании Копаксон® 40 согласуются с этими результатами. На данный момент соответствующие эпидемиологические данные отсутствуют. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения глатирамера ацетата (Копаксон®-Тева) во время беременности, кроме случаев, когда польза для матери превышает риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли глатирамера ацетат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Копаксон® 40 в период лактации следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для ребенка.
Способ применения и дозы
В виде подкожных инъекций по 40 мг препарата Копаксон® 40 (один заполненный раствором препарата шприц для инъекций) 3 раза в неделю, минимальный интервал между инъекциями - 48 часов. Препарат не предназначен для внутривенного или внутримышечного введения.
В настоящее время данные о длительности курса лечения отсутствуют. Решение о назначении длительного курса лечения должен принимать лечащий врач в каждом конкретном случае.
Пациенты должны пройти обучение по технике самостоятельного проведения инъекций.
В первое время, когда пациенты делают себе инъекцию, во время процедуры и в течение 30 минут после инъекции за ними должен наблюдать лечащий врач. Для снижения риска появления раздражения или боли в области инъекции каждый раз необходимо менять зону для введения инъекции.
Каждый шприц с препаратом Копаксон® 40 предназначен только для однократного применения.
Пациенты пожилого возраста
Применение глатирамера ацетата у пациентов пожилого возраста не изучено.
Пациенты с нарушением функции почек
Эффективность и безопасность препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.
Детский возраст
Препарат не рекомендован к применению у пациентов до 18 лет, поскольку клинические исследования у этих возрастных групп не проводились.
Рекомендации для пациентов по применению препарата
Убедитесь в том, что у Вас есть все необходимое для инъекции: одноразовый шприц, заполненный раствором препарата Копаксон® 40, контейнер для использованных шприцев, ватный тампон, смоченный спиртом.
Перед инъекцией извлеките одноразовый шприц из контурной ячейковой упаковки, удалив защитную бумажную полоску.
Выдержите шприц с раствором при комнатной температуре не менее 20 минут.
Перед введением препарата Копаксон® 40 тщательно вымойте руки с мылом.
Внимательно осмотрите раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменений цвета раствора его не следует применять.
Выберите место для инъекции. Возможные зоны для самостоятельных инъекций обозначены на рис.1: руки, бедра, ягодицы, живот (примерно 5 см вокруг пупка). Не следует проводить инъекцию в болезненные места, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками. Внутри каждой инъекционной зоны достаточно места для нескольких инъекций. Рекомендуется составить схему мест инъекций и иметь ее при себе. Для инъекций на ягодицах и руках Вам может потребоваться помощь другого человека.
Снимите защитный колпачок с иглы.
Предварительно обработав место инъекции ватной салфеткой, смоченной спиртовым раствором, слегка соберите кожу в складку большим и указательным пальцами (рис.2).
Располагая иглу шприца перпендикулярно месту инъекции (рис. 3), проколите кожу и, равномерно надавливая на поршень шприца, введите его содержимое в место инъекции.
Удалите иглу движением шприца перпендикулярно месту инъекции.
Поместите шприц в контейнер для использованных шприцев.
Если Вы забыли ввести препарат Копаксон® 40, сделайте инъекцию немедленно, как только вспомнили об этом. Нельзя вводить двойную дозу препарата.
Побочное действие
Большинство данных по безопасности применения препарата Копаксон® 40 были накоплены на основании использования препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл в виде ежедневных инъекций. В этом разделе представлены данные, накопленные за время проведения 4-х плацебо-контролируемых клинических исследований по применению препарата Копаксон®-Тева в виде п/к инъекций в дозе 20 мг/мл 1 раз в день и 1 плацебо- контролируемого исследования применения препарата Копаксон® 40 в виде п/к инъекций в дозе 40 мг/мл 3 раза в неделю.
Копаксон®-Тева 20 мг/мл (применяется ежедневно)
Наиболее часто в ходе клинических исследований препарата Копаксон®-Тева отмечались реакции в месте инъекции. Проведенные плацебо контролируемые исследования показали, что доля пациентов, сообщивших о данных нежелательных явлениях, минимум один раз составляла 70% для препарата Копаксон®-Тева и 37% для плацебо. Чаще всего наблюдались покраснение, боль, уплотнение, зуд, отек, воспаление и гиперчувствительность.
Реакция, ассоциированная, по крайней мере, с одним или более симптомов (вазодилатация, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение или тахикардия), которая проявляется через несколько минут после инъекции, называется немедленной постинъекционной реакцией. По крайней мере один из симптомов указанной реакции наблюдался минимум один раз у 31% пациентов получавших препарат Копаксон®-Тева, по сравнению с 13% пациентов с плацебо.
Все нежелательные реакции наиболее часто наблюдаемые у пациентов, получавших препарат Копаксон®-Тева по сравнению с группой плацебо, представлены ниже. Эти данные были получены в ходе четырех регистрационных, двойных-слепых, плацебо контролируемых исследований с участием 512 пациентов, получавших Копаксон®-Тева ежедневно и 509 пациентов, получавших плацебо в течение 36 месяцев. В трех исследованиях участвовали 269 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, которые получали препарат Копаксон®-Тева ежедневно в течение 35 месяцев и 271 пациент из группы плацебо. В четвертом исследовании участвовали 243 пациента (группа Копаксон®-Тева) с первым клиническим эпизодом заболевания у которых был установлен высокий риск развития клинически подтвержденного рассеянного склероза и 238 пациентов получавших плацебо. Продолжительность исследования составляла 36 месяцев.
Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000).
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, грипп; часто - бронхит, гастроэнтерит, средний отит, Herpes simplex, ринит, периодонтальный абсцесс, вагинальный кандидоз*; нечасто - абсцесс, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фурункулез, пиелонефрит, Herpes zoster.
Новообразования, включая полипы и кисты: часто - доброкачественные новообразования кожи, новообразования; нечасто - рак кожи.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: часто - лимфаденопатия*, нечасто - лейкоцитоз, лейкопения, спленомегалия, тромбоцитопения, изменение морфологии лимфоцитов.
Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности,
Со стороны эндокринной системы: нечасто - зоб, гипертиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, увеличение массы тела*; нечасто - непереносимость алкоголя, подагра, гиперлипидемия, гипернатриемия, снижение концентрации ферритина в сыворотке крови.
Нарушение психики: очень часто - тревога*, депрессия; часто - нервозность; нечасто - необычные сновидения, психоз, эйфория, галлюцинации, агрессивность, мания, расстройства личности, суицидальные попытки.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - извращение вкуса, гипертонус мышц, мигрень, нарушения речи, обмороки, тремор*; нечасто - туннельный синдром запястья, когнитивные расстройства, судороги, дисграфия, дислексия, дистония, нарушения моторных функций, миоклонус, неврит, нейромышечная блокада, нистагм, паралич, паралич малоберцового нерва, ступор, дефект полей зрения.
Со стороны органов зрения: часто - диплопия, нарушение зрения*; нечасто - катаракта, повреждение роговицы, сухость склеры и роговицы, кровоизлияние в глаз, птоз век, мидриаз, атрофия зрительного нерва.
Со стороны органов слуха и равновесия: часто - нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - вазодилатация*; часто - ощущение сердцебиения*, тахикардия*; нечасто - экстрасистолия, синусовая брадикардия, пароксизмальная тахикардия, варикозное расширение вен.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка*; часто - кашель, сезонный ринит; нечасто - апноэ, ощущение удушья, носовое кровотечение, гипервентиляция легких, ларингоспазм, легочные нарушения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота*; часто - аноректальные нарушения, запор, кариес, диспепсия, дисфагия, недержание каловых масс, рвота*; нечасто - колит, энтероколит, полипоз толстой кишки, отрыжка, язвенная болезнь пищевода, периодонтит, ректальное кровотечение, увеличение слюнных желез.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение показателей печеночных проб; нечасто - желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь*; часто - экхимоз, гипергидроз, кожный зуд, заболевания кожи*, крапивница; нечасто - ангионевротический отек, контактный дерматит, узловая эритема, кожные узелки.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине*; часто - боль в шее; нечасто – артрит, бурсит, боль в боку, мышечная атрофия, остеоартрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - императивные позывы, поллакиурия, задержка мочи; нечасто - гематурия, нефролитиаз, заболевания мочевыделительного тракта, отклонения от лабораторных норм анализа мочи.
Беременность, послеродовое и перинатальное состояния: нечасто - самопроизвольный аборт.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нагрубание молочных желез, эректильная дисфункция, пролапс тазовых органов, приапизм, заболевания простаты, отклонение лабораторных показателей в мазках из канала шейки матки, нарушение функции яичек, вагинальное кровотечение, вульво-вагинальные нарушения.
Прочие: очень часто - астения, боль в груди*, реакции в месте инъекции* и **, боль*; часто - озноб*, отек лица*, атрофия в месте инъекции***, местные реакции*, периферический отек, отек, лихорадка; нечасто - гипотермия, немедленная постинъекционная реакция, воспаление, киста, похмельный синдром, заболевания слизистых оболочек, поствакцинальный синдром, некроз в месте инъекции.
* Вероятность возникновения таких случаев у пациентов принимавших Копаксон®-Тева составляет более 2% (> 2/100) по сравнению с группой плацебо. Нежелательная реакция без знака «*» указывает на разницу, меньшую или равную 2%.
** «Реакции в месте инъекции» (различные виды) включает любые нежелательные явления, возникающие в месте инъекции, за исключением атрофии и некроза, которые приведены отдельно.
*** Относится к локализованной липоатрофии в месте инъекции.
В ходе четвертого клинического исследования, указанного выше, после плацебо- контролируемой фазы следовала «открытая» фаза исследования, которая длилась 5 лет. В течение этого исследования не было выявлено изменений установленного ранее профиля безопасности препарата Копаксон®-Тева.
У пациентов с рассеянным склерозом, получавших Копаксон®-Тева при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также в период постмаркетингового применения, были зафиксированы редкие (≥ 1/10 000, но < 1/1000) случаи анафилактоидных реакций.
Копаксон® 40 в дозировке 40 мг/мл (применяется три раза в неделю)
В ходе двойного слепого, плацебо контролируемого исследования, которое длилось 12 месяцев, оценивалась безопасность препарата Копаксон® 40 у 943 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз в сравнении с группой плацебо, включавшей 461 пациента.
В целом у пациентов, которые принимали препарат Копаксон® 40 три раза в неделю, нежелательные реакции были подобны тем, которые были отмечены при ежедневном введении препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл.
В частности, реакции в месте инъекции (РМИ) и немедленные постинъекционные реакции (НПИР) при введении препарата Копаксон® 40 три раза в неделю наблюдались реже, чем при ежедневных инъекциях препарата Копаксон®-Тева (35,5% по сравнению с 70% для РМИ и 7,8% по сравнению с 31% для НПИР соответственно).
У 36% пациентов при применении препарата Копаксон® 40 по сравнению с 5% пациентов на фоне приема плацебо наблюдались РМИ. У 8% пациентов, получавших препарат Копаксон® 40 по сравнению с 2% пациентов, принимавших плацебо, были выявлены НПИР.
При этом были отмечены несколько специфических нежелательных реакций:
- у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат Копаксон®-Тева 20 мг/мл при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также по результатам постмаркетингового опыта применения в редких случаях (≥ 1/10 000, но < 1/1000) наблюдалась анафилактическая реакция. У пациентов, принимавших препарат Копаксон® 40, таких случаев было 0,3% (нечасто: ≥ 1/1000, но < 1/100);
ни одного случая некроза в месте инъекции выявлено не было;
у 2,1% пациентов, получавших препарат Копаксон® 40 (часто: ≥ 1/100, но < 1/10), наблюдались случаи покраснения кожи и боли в конечностях, которые не выявлялись в случае применения препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл;
у одного пациента (0,1%), получавшего препарат Копаксон® 40 (нечасто: ≥ 1/1000, но < 1/100), наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени и токсический гепатит, которые также редко встречались у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших препарат Копаксон®-Тева 20 мг/мл в период постмаркетингового наблюдения.
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе не указанных в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу.
Передозировка
Получено несколько сообщений о передозировке (до 300 мг глатирамера ацетата). Никаких побочных реакций, кроме перечисленных в разделе Побочное действие, при этом не наблюдалось.
В случае передозировки показано тщательное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Взаимодействие между препаратом Копаксон® 40 и другими лекарственными препаратами отдельно не оценивалось. Нет данных о взаимодействии с интерфероном бета.
Выявлено увеличение случаев реакций в месте инъекций при одновременном введении препарата Копаксон® 40 с глюкокортикостероидами.
В исследовании in vitro было сделано предположение, что глатирамера ацетат имеет высокий уровень связи с белками плазмы крови и не вытесняется из связи с белком плазмы крови самостоятельно, а также фенитоином или карбамазепином. Тем не менее, поскольку глатирамера ацетат обладает потенциальным воздействием на протеинсвязывающие вещества, необходимо контролировать его одновременное применение с другими лекарственными препаратами.
Особые указания
Глатирамера ацетат (Копаксон® 40) следует вводить только подкожно. Глатирамера ацетат (Копаксон® 40) нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.
Начало лечения глатирамера ацетатом должно проводиться под контролем невролога или врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Препарат не показан при первично или вторично прогрессирующих формах рассеянного склероза. Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления побочных реакций, в том числе возникающих непосредственно после инъекции глатирамера ацетата. В течение нескольких минут после инъекции глатирамера ацетата может развиться одна и более из следующих реакций: вазодилатация, боль в груди, одышка, ощущение сердцебиения или тахикардия. Большинство из этих расстройств кратковременные и спонтанно разрешаются без последствий. При развитии серьезных побочных реакций следует немедленно прекратить терапию и обратиться к лечащему врачу или вызвать скорую медицинскую помощь. Решение о применении симптоматической терапии принимает врач.
Нет доказательств того, что определенные группы пациентов в большей степени подвержены риску возникновения таких реакций. Тем не менее, пациенты с сердечнососудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением врача на протяжении всего периода лечения.
Было выявлено несколько случаев судорог и/или анафилактоидных или аллергических реакций. Также могут редко встречаться серьезные реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, анафилактическая реакция или крапивница). В случае тяжелых реакций необходимо назначить соответствующее лечение и отменить прием препарата.
В сыворотке крови пациентов, получавших ежедневно длительное время глатирамера ацетат, были обнаружены антитела к глатирамера ацетату. После курса лечения средней продолжительностью 3-4 месяца была зафиксирована их максимальная концентрация, которая впоследствии снижалась и стабилизировалась на уровне, чуть выше базового.
Нет данных, что антитела к глатирамера ацетату обладают нейтрализующим действием или оказывают влияние на клиническую эффективность препарата.
У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек. Пока отсутствуют доказательства отложения иммунных комплексов в почечных клубочках у пациентов, но эту возможность исключить нельзя.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Форма выпуска
Раствор для подкожного введения 40 мг/мл.
По 1 мл раствора препарата в одноразовом шприце из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм.) с пластиковым поршнем и резиновым уплотнителем поршня, с фиксированной иглой, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой и внешней твердой пластиковой частей.
По 3 шприца в контурной ячейковой упаковке из ПВХ; по 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
