Инструкция
Качественный и количественный состав
Один флакон концентрата 40 мл содержит 1 000 мг обинутузумаба, что соответствует концентрации 25 мг/мл до разведения.
Обинутузумаб - это гуманизированное моноклональное анти-СЭ20 антитело II типа подкласса IgGl, полученное путем гуманизации родительского B-Lyl антитела мыши и с помощью рекомбинантной ДНК-технологии клеточной линии яичников китайского хомячка.
Клинические данные
Показания к применению
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
Препарат Газива® показан в комбинации с хлорамбуцилом для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), ранее не получавших лечения и имеющих сопутствующие заболевания, не позволяющие провести терапию с полноценными дозами флударабина.
Фолликулярная лимфома (ФЛ)
Препарат Газива® показан в комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® у пациентов, достигших ответа, с ранее нелеченой распространенной фолликулярной лимфомой (см. раздел 5.1).
Препарат Газива® показан в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), не ответивших на лечение ри- туксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения такого лечения.
Режим дозирования и способ применения
Препарат Газива® должен назначаться под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где незамедлительно могут быть проведены реанимационные мероприятия.
Дозирование
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)
Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (> 25 × 109/л), и/или почечной недостаточностью (КК < 70 мл/мин) находятся в группе риска развития СЛО и должны получать профилактику. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола) или других альтернативных препаратов, таких как уратоксидаза (например, расбуриказа), за 12-24 часа перед инфузией препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой. Если представляетсянеобходимым, то пациенты должны получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией.
Премедикация и профилактика инфузионных реакций (ИР)
Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии (см. Таблицу 1). Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить, как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.
Таблица 1. Премедикация, которую необходимо провести до инфузии препарата Газива®, для снижения риска ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ
| День цикла лечения | Пациенты, требующие премедикации | Премедикация | Введение |
| Цикл 1: День 1 для ХЛЛ и ФЛ | Все пациенты | Кортикостероид внутривенно1,4 (в обязательном порядке для ХЛЛ, рекомендуется для ФЛ) | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® |
| Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® | ||
| Антигистаминный препарат3 | |||
| Цикл 1: День 2 только для ХЛЛ | Все пациенты | Кортикостероид внутривенно1 (в обязательном порядке) | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® |
| Анальгетик / жаропонижающее средство перорально2 | Не менее чем за 30 минут до начала ин- фузии препарата Газива® | ||
| Антигистаминный препарат3 | |||
| Все последующие инфузии для ХЛЛ и ФЛ | Пациенты без ИР при предшествующей инфузии | Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® |
| Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии | Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2Антигистаминный препарат3 | ||
| Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии ИЛИ пациенты с числом лимфоцитов > 25˟109/л перед проведением инфузии | Кортикостероид внутривенно1,4 | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® | |
| Анальгетик/жаропонижающее средство перорально2Антигистаминный препарат3 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® |
1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона.
Не следует использовать гидрокортизон по причине отсутствия эффективности в отношении снижения риска ИР.
Например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола. Например, 50 мг дифенгидрамина. Если курс химиотерапии, содержащий кортикостероид вводится, в тот же день, что и препарат Газива®, кортикостероид можно вводить в виде перорального препарата, по меньшей мере, за 60 минут до препарата Газива®, то в этом случае дополнительный в/в кортикостероид в качестве премедикации не требуется.Дозы
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) в комбинации с хлорамбуцилом1
Для пациентов с ХЛЛ рекомендуемая доза препарата Газива® отображена в Таблице 2.
Цикл 1
Рекомендуемая доза лекарственного средства Газивк® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, вводится в День 1 и День 2 (или в День 1 непрерывной длительной инфузии), а также в День 8 и День 15 первых 28 дней цикла лечения. В День 1 и День 2 должны быть заготовлены два инфузионных пакета (100 мг для Дня 1 и 900 мг для Дня 2). Если введение первого пакета не сопровождалось изменениями скорости введения или прерыванием введения лекарственного средства, второй пакет может быть использован в этот же день (нет необходимости в приостановке лечения, повторной премедикации) при условии, что для инфузии выбрано подходящее время, соблюдены надлежащие условия и введение контролируется медицинским персоналом. Если же в процессе введения первых 100 мг скорость введения лекарственного средства была изменена либо имело место прерывание терапии, инфузия второго пакета должна быть назначена на следующий день.
Циклы 2-6
Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг и вводится в День 1 каждого цикла.
Таблица 2. Доза препарата Газива® в течение 6 циклов лечения, каждый продолжительностью в 28 дней для пациентов с ХЛЛ
| Цикл | День лечения | Доза Газива® |
| Цикл 1 | День 1 | 100 мг |
| День 2 (или продолжать в День 1) | 900 мг | |
| День 8 | 1000 мг | |
| День 15 | 1000 мг | |
| Циклы 2-6 | День 1 | 1000 мг |
' См. раздел по режиму дозирования хлорамбуцила.
Продолжительность лечения
Шесть циклов лечения, каждый продолжительностью в 28 дней.
Отложенный или пропущенный прием препарата
Если запланированное введение препарата Газива® было пропущено, оно должно быть возобновлено как можно быстрее; не ждите следующей запланированной инфузии. Между введениями должен соблюдаться запланированный интервал.
Фолликулярная лимфома
Для пациентов с ФЛ рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с химиотерапией отображена в Таблице 3.
Пациенты с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой
Индукционная терапия (в комбинации с химиотерапией2)
Препарат Газива® следует назначать с химиотерапией следующим образом:
6 циклов по 28 дней в комбинации с бендамустином2 или, 6 циклов по 21 дню в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), а затем двумя дополнительными циклами только монотерапией препаратом Газива® или, 8 циклов по 21 дню в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном / преднизолоном / метилпреднизолоном (CVP).Поддерживающая терапия
Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию с помощью препарата Газива® в комбинации с химиотерапией (CHOP или CVP, или бендамустин), должны продолжить монотерапию препаратом Газива® по 1000 мг в качестве поддерживающей терапии каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб.
Индукционная терапия
Препарат Газива® должен быть назначен в течение 6 циклов по 28 дней в комбинировании с бендамустином2.
Поддерживающая терапия
Пациенты, достигшие полного или частичного ответа на индукционную терапию (начальные 6 циклов) препаратом Газива® в комбинации с бендамустином, или имеющие стабильный контроль заболевания, должны продолжать монотерапию препаратом Газива® по 1000 мг в качестве поддерживающей терапии каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Таблица 3. Фолликулярная лимфома: доза препарата Газива® для индукционной терапии с
| последующей поддерживающей терапией | ||
| Цикл | День лечения | Доза препарата Газива® |
| Цикл 1 | День 1 | 1000 мг |
| День 8 | 1000 мг | |
| День 15 | 1000 мг | |
| Циклы 2-6 или 2-8 | День 1 | 1000 мг |
| Поддерживающая терапия | Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше) | 1000 мг |
2 См. раздел для получения информации о дозе бендамустина.
Длительность лечения
Индукционная терапия проводится приблизительно 6 месяцев (препарат Газива® 6 циклов по 28 дней в комбинации с бендамустином или препарат Газива® 8 циклов по 21 дню в комбинации с CHOP или CVP), с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).
Дозирование при позднем применении либо пропуске
В случае пропуска плановой дозы препарата Газива® ее необходимо назначить как можно скорее, нельзя исключать ее или ждать следующей плановой дозы.
При развитии токсичности до 8-го или 15-го дня Цикла 1 лечение должно быть отложено, эти дозы следует ввести после устранения симптомов токсичности. В таких случаях все последующие введения и начало Цикла 2 будут сдвинуты с учетом отсрочки в Цикле 1.
Во время поддерживающей терапии придерживаются исходного плана дозирования для последующих приемов.
Изменения дозы во время лечения (все показания)
Уменьшения дозы препарата Газива® не рекомендуется.
Для устранения симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции), см. разделы ниже (см. раздел «Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями»).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Корректировки дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Корректировки дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина [КК] 30-89 мл/мин) не требуется. Безопасность и эффективность препарата Газива® у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) установлены не были.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность препарата Газива® у пациентов с печеночной недостаточностью установлены не были. Специальных рекомендаций относительно дозы препарата.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Газива® у детей и подростков до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Препарат Газива® предназначен для внутривенной инфузии. Введение проводится путем отдельной внутривенной инфузии после разведения препарата. Препарат Газива® не должен вводиться внутривенно струйно.
Инструкции по скорости введения препарата указаны в Таблицах 4-5.
Таблица 4. Хронический лимфолейкоз: стандартная скорость введения при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае наличия инфузионных реакций во время предыдущей инфузии
| Цикл | День лечения | Скорость введенияСкорость инфузии может быть увеличена при условии хорошей переносимости. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел «Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями». |
| Цикл 1 | День 1 (100 мг) | 25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии. |
| День 2 (или продолжение в День 1) (900 мг) | Если во время предыдущей инфузии ИР не возникли, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.Если во время предыдущей инфузии возникли ИР начальная скорость инфузии составляет 25 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. | |
| День 8 (1000 мг) | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥ 100 мг/ч) ИР не возникли, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем посте- пенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.Если во время предыдущей инфузии возникли ИР начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. | |
| День 15 (1000 мг) | ||
| Циклы2-6 | День 1 (1000 мг) |
Таблица 5. Фолликулярная лимфома: стандартные значения скорости инфузии при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае наличия инфузионных реакций во время предыдущей инфузии
| Цикл | День лечения | Скорость инфузии Скорость инфузии может быть увеличена при условии хорошей переносимости. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел « Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями». |
| Цикл 1 | День 1(1000 мг) | 50 мг/ч. Скорость инфузии может бьггьувеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 8(1000 мг) | Если во время предыдущей инфузии(конечная скорость инфузии ≥ 100 мг/ч) | |
| День 15(1000 мг) | ИР не возникли, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч.Если во время предыдущей инфузии возникли ИР 2-й и выше степени тяжести начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость введения можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час. | |
| Циклы 2-6 или 2-8 | ||
| Поддерживающая терапия | Один раз в два месяца в течение двух лет либо до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше) |
Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями (все показания}
ИР могут потребовать прерывания, снижения скорости инфузии или прекращения лечения препаратом Газива®, как представлено ниже.
Степень 4 (жизнеугрожающая): инфузия должна быть остановлена и лечение должно быть навсегда прекращено. Степень 3 (тяжелая): инфузия должна быть временно приостановлена, необходимо проведение симптоматического лечения. После разрешения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью в 2 раза меньше предыдущей (скорости введения препарата до появления ИР) и, при отсутствии у пациента симптомов ИР, скорость введения препарата можно постепенно увеличивать в соответствии с вводимыми дозами (см. Таблицы 5 и 6). Для пациентов с ХЛЛ, получающих инфузию Дня 1 (Цикла 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии может быть снова увеличена до первоначальных 25 мг/час спустя 1 час, однако больше ее увеличивать нельзя. Если у пациента повторно возникают ИР степени 3, инфузия должна быть остановлена и лечение навсегда прекращено. Степень 1-2 (легкая - умеренная): Скорость инфузии следует уменьшить, провести симптоматическое лечение. После разрешения симптомов инфузию можно продолжить и, при отсутствии симптомов ИР, скорость введения препарата можно постепенно увеличить в соответствии с используемыми дозами (см. Таблицы 5 и 6). Для пациентов с ХЛЛ, получающих инфузию Дня 1 (Цикла 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии может быть снова увеличена до первоначальных 25 мг/час спустя 1 час, однако больше ее увеличивать нельзя. ПротивопоказанияГиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.
Особые указания и меры предосторожности
В целях улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств, в истории болезни пациента должно быть четко указано торговое название и номер серии назначенного препарата.
Основываясь на анализе подгруппы пациентов с фолликулярной лимфомой, ранее не получавших лечения, эффективность у пациентов с низким риском (0-1) FLIPI (Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы) в настоящее время неубедительна. Выбор терапии для этих пациентов должен тщательно учитывать общий профиль безопасности препарата Газива® плюс химиотерапию и конкретную ситуацию с пациентом.
Инфузионные реакции
Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов при лечении препаратом Газива® были ИР, возникавшие преимущественно во время инфузии первых 1000 мг. ИР могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, о котором также сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Газива®. У пациентов с ХЛЛ, получавших комплексные мероприятия по профилактике ИР (адекватная доза кортикостероидов, прием анальгетика/антигистаминного препарата перорально, отказ от антигипертензивных препаратов утром перед первой инфузией Цикла 1 Дня 1, введенной в течение 2 дней), частота возникновения ИР любой степени уменьшалась. Частота ИР 3-4 степени (что основано на относительно небольшом количестве пациентов) была схожей до и после того, как были предприняты меры по снижению риска. Следует предпринимать меры по снижению риска возникновения ИР (см. раздел 4.2). Удельный вес и тяжесть симптомов ИР существенно уменьшались после инфузии первых 1000 мг. Кроме того, у большинства пациентов во время последующих введений препарата Газива , ИР не развивались.
У большинства пациентов, независимо от показаний, имели место ИР легкой и средней степени тяжести, потребовавшие снижения скорости введения или временного прекращения первой инфузии, но также сообщалось о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, потребовавших проведения симптоматического лечения. ИР с клинической точки зрения могут быть неотличимы от аллергических реакций, опосредованных иммуноглобулинами Е (IgE) (например, от анафилаксии). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или большим количеством лимфоцитов в циркуляторном русле при ХЛЛ [выше 25 × 109/л] могут иметь повышенный риск развития ИР. Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) и пациенты с показателем суммарной оценки болезни (CIRS) более 6 и КК менее 70мл/мин находятся в группе более высокого риска развития ИР, в том числе тяжелых ИР. Для управления ИР, которые возникают во время инфузии, см. раздел «Режим дозирования и способ применения».
Препарат Газива® не должен вводиться, если имеют место:
острые жизнеугрожающие респираторные симптомы, инфузионные реакции степени 4 или, повторное проявление ИР степени 3 (затянувшиеся, рецидивные) после возобновления первой инфузии или во время последующей.Пациенты с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями должны находиться под пристальным наблюдением во время инфузии и в постинфузионный период. Во время внутривенных инфузий лекарственного средства Газива® может развиться гипотензия. Поэтому рекомендуется воздержаться от антигипертензивного лечения за 12 часов до проведения инфузии, во время каждой инфузии и в течение одного часа после введения.
Реакции гиперчувствительности
На фоне терапии препаратом Газива® отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или инфузионной реакции. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива® следует отменить и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива® противопоказана терапия данным препаратом.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
При применении препарата Газива® наблюдался синдром лизиса опухоли (СЛО). Пациенты с риском СЛО (например, пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25 × 109/л] и/или почечной недостаточностью [КК < 70 мл/мин]) должны получать соответствующую профилактику. Профилактика состоит из адекватного восполнения жидкости и приема урикостатических препаратов (например, аллопуринол), либо подходящих альтернативных веществ, таких как уратоксидаза (например, разбуриказа) за 12-24 часа до инфузии препарата Газива® согласно стандартной практике. Все пациенты с наличием риска должны подвергаться тщательному мониторингу во время первых дней лечения, с акцентом на контроль почечной функции, уровня калия и мочевой кислоты. Также необходимо соблюдать любые рекомендации в соответствии со стандартной практикой. Для лечения СЛО корректируют отклонения уровней электролитов, контролируют функцию почек и жидкостного баланса, а также назначают поддерживающую терапию, включая диализ по показаниям.
Нейтропения
При применении препарата Газива® были зарегистрированы случаи тяжелой и жизнеугрожающей нейтропении, в том числе лихорадки с нейтропенией. Пациенты с нейтропенией подлежат тщательному мониторингу лабораторных данных до восстановления показателей. Если лечение необходимо, оно должно быть назначено в соответствии с локальными методическими рекомендациями, а также следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). При проявлении любых признаков сопутствующей инфекции лечение должно быть проведено надлежащим образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении должен быть рассмотрен вариант отсроченного введения последующей дозы. У пациентов с тяжелой нейтропенией, продолжающейся более 1 недели, настоятельно рекомендуется проводить противомикробную профилактику во время лечения до тех пор, пока не произойдет регрессия до степени 1 или 2. Следует также рассмотреть возможность проведения противовирусной и противогрибковой профилактики (см. раздел 4.2). Может иметь место отсроченная нейтропения (через 28 дней после завершения терапии) или продолжительная нейтропения (длящаяся более 28 дней после завершения/прекращения терапии). Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) в большей степени подвержены риску развития нейтропении.
Т ромбоцитопения
Во время лечения препаратом Газива® были зарегистрированы случай тяжелой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе острой тромбоцитопении (появляющейся в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) в большей степени подвержены риску тромбоцитопении (см. раздел 4.8). Во время лечения препаратом Газива® в Цикле 1, были зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Четкой взаимосвязи между тромбоцитопенией и случаями кровотечений установлено не было.
Следует тщательно проводить мониторинг тромбоцитопении, особенно во время Цикла 1; должны проводиться регулярные тесты до регрессии симптомов, а в случае тяжелой и опасной для жизни формы тромбоцитопении следует рассмотреть вариант отсроченного введения последующей дозы. Переливание компонентов крови (например, тромбоцитарной массы) проводится на усмотрение лечащего врача в соответствии с установленной практикой. Следует также принимать во внимание возможность усугубления связанных с тромбоцитопенией событий, особенно в Цикле 1, на фоне сочетанного приема таких препаратов, как ингибиторов тромбоцитов и антикоагулянтов.
Ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при использовании препарата Газива® были зарегистрированы аритмии (такие как мерцательная аритмия и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (см. раздел 4.8). Эти нарушения могут являться частью ИР и могут привести к летальному исходу. Таким образом, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением. К тому же, у таких пациентов гидратацию следует проводить очень осторожно для предотвращения возможной гиперволемии.
Инфекции
Препарат Газива® не следует назначать при наличии активной инфекции и следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с хроническими рецидивирующими инфекциями. Серьезные бактериальные, грибковые и новые или рецидивирующие вирусные инфекции могут проявиться во время и после завершения лечения препаратом Газива®. Были зарегистрированы случаи инфекций с летальным исходом. Пациенты (ХЛЛ) с баллом кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS) > 6 и клиренсом креатинина (КК) < 70 мл/мин в большей степени подвержены риску развития инфекций, включая тяжелые формы инфекций. В исследованиях фолликулярной лимфомы высокая частота инфекций наблюдалась на всех этапах исследований, включая последующую терапию, причем наибольшая частота наблюдалась на этапе поддерживающей терапии. На этапе последующей терапии инфекции степени 3-5 наблюдались чаще у пациентов, получавших индукционную терапию препаратом Газива® плюс бендамустин.
Реактивация гепатита В
При использовании анти-СО20 антител, включая лекарственное средство Газива®, может наблюдаться реактивация вирусного гепатита В, в некоторых случаях с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и летального исхода. Скрининг на вирус гепатита В должен быть проведен у всех пациентов перед началом применения препарата Газива®. По меньшей мере он должен включать определение поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и антител к ядерному антигену вируса гепатита В (НВсАb). Они могут быть дополнены другими маркерами согласно локальным рекомендациям. Препарат Газива® не следует назначать пациентам с активным гепатитом В. Пациенты с положительным серологическим результатом на маркер гепатита В должны быть проконсультированы специалистами по заболеваниям печени перед началом лечения. Данные пациенты должны находиться под наблюдением с соблюдением локальных медицинских стандартов для предотвращения реактивации гепатита.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
При использовании препарата Газива® у пациентов были зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Диагноз ПМЛ следует подозревать у каждого пациента с впервые выявленными неврологическими проявлениями или с изменениями ранее нарушенного неврологического статуса. Симптомы ПМЛ неспецифичны и могут различаться в зависимости от пораженной области мозга. Двигательные симптомы вместе с симптомами корковоспинномозгового пирамидного пути (например, мышечная слабость, паралич, сенсорные расстройства), сенсорные нарушения, мозжечковые симптомы и выпадение поля зрения отмечались часто. Могут проявляться «кортикальные» симптомы (например, афазия или зрительная и пространственная дезориентация). Минимальный перечень для оценки ПМЛ включает консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию мозга (МРТ) и люмбальную пункцию (исследование цереброспинальной жидкости на предмет ДНК вируса Джонна Каннингхэма). При подозрении на ПМЛ от использования препарата Газива® стоит воздержаться, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ лечение следует навсегда прекратить. Также следует оценить необходимость прекращения или сокращения сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациент должен быть направлен к неврологу для оценки и лечения ПМЛ.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации с применением живых или ослабленных вирусных вакцин после лечения препаратом Газива® изучена не была. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления уровня В-клеток.
Воздействие обинутузумаба в период внутриутробного развития и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами
В связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива® во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом педиатром.
Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Формальные исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились, однако предпринимались ограниченные субисследования взаимодействия препарата Газива® с бендамустином, CHOP, флударабин и циклофосфамид (FC) и хлорамбуцилом.
Риск взаимодействия с иными сопутствующими лекарственными средствами нельзя исключить.
Фармакокинетические взаимодействия
Обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома Р450 (CYP450), ферментов уридин дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГГ) и транспортеров, таких как гликопротеин-Р. Таким образом, не ожидается фармакокинетического взаимодействия с известными препаратами, метаболизирующихся этими энзимными системами.
Совместное применение с препаратом Газива® не продемонстрировало воздействия на фармакокинетику бендамустина, FC, хлорамбуцила либо индивидуальных компонентов CHOP. В дополнение, заметного влияния бендамустина, FC, хлорамбуцила либо CHOP на фармакокинетику препарата Газива® обнаружено не было.
Фармакодинамические взаимодействия
Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления уровня В-клеток из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба.
Сочетание обинутузумаба с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может усугубить нейтропению.
Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста обязаны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 18 месяцев после использования препарата Газива®.
Беременность
Исследование репродуктивной функции на ямайских макаках не продемонстрировало доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенного действия, но выявило полное истощение В- лимфоцитов у потомства. Уровень В-клеток вернулся к физиологической норме у потомства, и иммунологическая функция была восстановлена в течение 6 месяцев после рождения. Сывороточная концентрация обинутузумаба у потомства была такой же, как и у матери на 28 день после родов, при этом концентрация в молоке матери в тот же день была очень низкой, таким образом, можно выдвинуть предположение, что обинутузумаб проникает через плаценту. Нет данных по использованию обинутузумаба у беременных. Препарат Газива® не должен назначаться беременным, если только возможная польза не превысит потенциальный риск.
Исходя из фармакологических свойств препарата можно ожидать истощения В-клеток у младенцев при применении его во время беременности. Следует рассмотреть отсрочку вакцинации живыми вакцинами у младенцев, рожденных матерями, получавшими препарат Газива® во время беременности, до момента восстановления нормального числа В-клеток у младенцев.
Грудное кормление
Исследования на животных продемонстрировали проникновение обинутузумаба в грудное молоко.
Так как человеческий иммуноглобулин G (IgG) проникает в грудное молоко человека, а степень всасывания и вредного воздействия на ребенка неизвестна, женщинам рекомендуется прекратить грудное кормление на время использования и в течение 18 месяцев после применения последней дозы препарата Газива®.
Репродуктивная функция
Специальных исследований на животных для оценки эффекта обинутузумаба на репродуктивную функцию не проводилось. При исследованиях токсичности многократных доз на яванских макаках отрицательного воздействия на репродуктивные органы самца и самки обнаружено не было.
Влияние на способность вождения транспортных средств и управления механизмами
Препарат Газива® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Во время первой инфузии препарата Газива® часто проявляются ИР и пациентам с симптомами, похожими на ИР, не рекомендуется вести транспортное средство или управлять механизмами до их затухания.
Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), описанные в этом разделе, были идентифицированы во время индукционной и последующей поддерживающей терапии у пациентов с диссеминированной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), включая ФЛ; лечения и последующего наблюдения пациентов с ХЛЛ в рамках трех базовых клинических исследований:
B021004/CLL11 (N=781): пациенты с ранее нелеченым ХЛЛ; BO21223/GALLIUM (N=1390): пациенты с ранее нелеченой иНХЛ (86 % пациентов имели ФЛ); GAO4753g/GADOLIN (N=392): пациенты с иНХЛ (81 % пациентов имели ФЛ), не ответившие на терапию ритуксимабом, или которые прогрессировали во время или в пределах 6 месяцев после терапии ритуксимабом или ритуксимаб-содержащим режимом терапии.В этих исследованиях изучали применение препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом при ХЛЛ, с бендамустином при иНХЛ), а также применение препарата Газива® в монотерапии в поддерживающем режиме (только при иНХЛ). Протоколы исследований BO21223/GALLIUM и GAO4753g определили пациентов с иНХЛ, включая ФЛ, как исследуемую популяцию. В этой связи, для предоставления наиболее полной информации по безопасности ниже представлены результаты анализа нежелательных реакций, наблюдавшихся во всей исследуемой популяции (т. е. пациентов с иНХЛ).
В Таблице 6 приведена сводная информация о базовых клинических исследованиях (B021004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN) с большей частотой (разница ≥ 2 %) по сравнению с соответствующей группой сравнения, по меньшей мере, одного основного исследования у:
пациентов с ХЛЛ, получавших препарат Газива® в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами из групп монотерапии хлорамбуцилом и комбинированной терапии «ритуксимаб + хлорамбуцил» (исследование B021004/CLL11); пациентов с ранее нелеченой иНХЛ,, получавших препарат Газива® в комбинации с химиотерапией (бендамустин, CHOP, CVP), и последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® у пациентов, ответивших на лечение в сравнении с терапией ритуксимабом в комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей терапией ритуксимабом у пациентов, ответивших на лечение (исследование ВО21223 / GALLIUM); пациентов с иНХЛ, не ответившие на терапию ритуксимабом, или которые прогрессировали во время или в пределах 6 месяцев после терапии ритуксимабом или ритуксимаб-содержащим режимом терапии (исследование GAO4753g/GADOLIN).Частота встречаемости, представленная в Таблице 6 (все степени и степени 3-5), является наибольшей частотой для той НЛР, о которой сообщалось в любом из трех исследований.
Частота возникновения классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 ООО, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
Таблица 6. Краткий перечень НЛР, проявляющихся с большей частотой (разница в > 2 % по сравнению с группой сравнения) у пациентов*, получавших препарат Газива® в комбинации с химиотерапией*
| Частота | Все степениГазива® + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ) с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® (иНХЛ) | Степени 3-5fГазива® + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ) с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® (иНХЛ) | |||
| Инфекции и инвазии | |||||
| Очень часто | Инфекции верхних дыхательных путей, синусит5, инфекции мочевыводящих путей5, пневмония5 опоясывающий герпес5 | ||||
| Часто | Герпес слизистой оболочки полости рта, ринит, фарингит, легочные инфекции, грипп, назофарингит | Инфекции мочевыводящих путей, пневмония, легочные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий герпес | |||
| Нечасто | Назофарингит, ринит, грипп, оральный герпес | ||||
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | |||||
| Часто | Плоскоклеточный рак кожи | Плоскоклеточный рак кожи | |||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||||
| Очень часто | Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения | Нейтропения, тромбоцитопения | |||
| Часто | Боль в лимфоузлах | Анемия, лейкопения | |||
| Нарушения метаболизма и питания | |||||
| Часто | Синдром лизиса опухоли, гиперу- рикемия, гипокалиемия | Синдром лизиса опухоли, гипокалиемия | |||
| Нечасто | Гиперурикемия | ||||
| Нарушения со стороны нервной системы | |||||
| Очень часто | Головная боль | ||||
| Нечасто | Головная боль | ||||
| Психические нарушения | |||||
| Очень часто | Бессонница | ||||
| Часто | Депрессия, тревожность | ||||
| Нечасто | Бессонница, депрессия, тревожность | ||||
| Нарушения со стороны органа зрения | |||||
| Часто | Гиперемия конъюнктивы глазного яблока | ||||
| Нарушения со стороны сердца | |||||
| Часто | Мерцательная аритмия, сердечная недостаточность | Мерцательная аритмия, сердечная недостаточность | |||
| Нечасто | Мерцательная аритмия | ||||
| Нарушения со стороны сосудов | |||||
| Часто | Гипертензия | Гипертензия | |||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||||
| Очень часто | Кашель | ||||
| Часто | Заложенность носа, ринорея, боль в ротоглотке | ||||
| Нечасто | Кашель, боль в ротоглотке | ||||
| Желудочно-кишечные нарушения | |||||
| Очень часто | Диарея, запор | ||||
| Часто | Диспепсия, колит, геморрой | Диарея, колит | |||
| Нечасто | Запор,геморрой | ||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||||
| Очень часто | Алопеция, зуд | ||||
| Часто | Ночная потливость, экзема | ||||
| Нечасто | Зуд, ночная потливость | ||||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |||||
| Очень часто | Артралгия, боли в спине | ||||
| Часто | Скелетно-мышечные боли в груди, боли в конечностях, боли в костях | Боли в конечностях | |||
| Нечасто | Артралгия, боли в спине, скелетно-мышечные боли в груди, боли в костях | ||||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |||||
| Часто | Дизурия, недержание мочи | ||||
| Нечасто | Дизурия, недержание мочи | ||||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||||
| Очень часто | Лихорадка, астения | ||||
| Часто | Боль в груди | Лихорадка, астения | |||
| Нечасто | Боль в груди | ||||
| Лабораторные и инструментальные данные | |||||
| Часто | Снижение уровня лейкоцитов в крови|, снижение уровня нейтрофилов, увеличение веса | Снижение уровня лейкоцитов в крови, снижение уровня нейтрофилов | |||
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | |||||
| Очень часто | ИР | ИР | |||
#С наибольшей частотой (разница ≥ 2 % между группами лечения). В отчет включена только наибольшая частота, наблюдаемая в рамках исследований (на основании исследований ВО2Ю04/ с пациентами с ХЛЛ, ранее не получавшими лечение, ВО21223/ с пациентами с ранее нелеченой иНХЛ и GAO4753g/ритуксимаб - рефракторная иНХЛ)
⸷ Не наблюдалось нежелательных реакций 5-й степени тяжести между группами лечения с различием ≥ 2 %
* Химиотерапия: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при иНХЛ, включая ФЛ
§ Наблюдались также при поддерживающей терапии, как минимум, на 2 % выше частоты встречаемости в группе Газива® (ВО21223)
В исследовании GAO4753g/GADOLIN пациенты группы бендамустина (В) получали только индукционную терапию в течение 6 месяцев, в то время как пациенты в группе Газива® плюс бендамустин (G+B) продолжали поддерживающую терапию препаратом Газива® после окончания индукционного периода.
Во время поддерживающего периода в исследовании GAO4753g/GADOLIN наиболее распространенные нежелательные реакции включали кашель (15 %), инфекции верхних дыхательных путей (12 %), нейтропению (11 %), синусит (10 %), диарею (8 %), ИР (8 %), тошноту (8 %), усталость (8 %), бронхит (7 %), артралгии (7 %), лихорадку (6 %), назофарингит (6 %), и инфекции мочевыводящих путей (6 %). Наиболее распространенные нежелательные реакции степени 3-5 включали нейтропению (10 %) и анемию, фебрильную нейтропению, тромбоцитопению, сепсис, инфекцию верхних дыхательных путей и инфекцию мочевыводящих путей (всего 1 %).
Профиль нежелательных реакций в подгруппах пациентов с ФЛ был сопоставим с профилем у всей популяции иНХЛ в обоих исследованиях.
Описание отдельных нежелательных реакций
Частота встречаемости, представленная в следующих разделах относительно иНХЛ, является
наибольшей частотой для той НЛР, о которой сообщалось в любом из трех исследований (ВО21223 / GALLIUM, GAO4753g / GADOLIN).
Инфузионные реакции
Наиболее часто отмеченные (≥ 5 %) симптомы, ассоциировавшиеся с ИР, включали тошноту, рвоту, диарею, головную боль, головокружение, усталость, озноб, лихорадку, гипотензию, приливы жара, гипертензию, тахикардию, одышку, дискомфорт в области грудной клетки. Также были описаны симптомы со стороны дыхательной системы, такие как бронхоспазм, раздражение гортани и глотки, свистящее дыхание, отек гортани и со стороны сердца, такие как фибрилляция предсердий.
Хронический лимфолейкоз
Частота инфузионных реакций была чаще в группе Газива® плюс хлорамбуцил в сравнении с группой ритуксимаб плюс хлорамбуцил. Частота инфузионных реакций составляла 65 % при введении первых 1000 мг препарата Газива® (у 20 % пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести). В целом у 7 % пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива®. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3 % после второй дозы препарата Газива® (1000 мг) и 1 % после введения последующих доз. Не сообщалось о ИР 3-5 степени тяжести после первой инфузии 1000 мг 1-го Цикла.
У пациентов, у которых применялась рекомендованная терапия для предотвращения ИР наблюдалось снижение частоты ИР всех степеней. Частота ИР степени 3-4 (которые наблюдались у относительно малого количества пациентов) была схожа после и до применения превентивных мер.
Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому
Инфузионные реакции 3-4 степени тяжести наблюдаются у 12 % пациентов. В рамках Цикла 1 общая частота ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива® в сочетании с химиотерапией по сравнению с группой сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива® в сочетании с химиотерапией, частота ИР была выше в День 1 и постепенно снижалась с последующими инфузиями. Эта тенденция к снижению продолжилась во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива. После 1-го Цикла частота ИР при последующих инфузиях была сопоставима между группой лечения препаратом Газива® и группой сравнения. В целом у 3 % пациентов наблюдались инфузионные реакции, в результате которых препарат Газива® был отменен.
Нейтропения и инфекции
Хронический лимфолейкоз
Частота возникновения нейтропении была выше в группе комбинации препарата Газива® и хлорамбуцила (41 %) по сравнению с группой ритуксимаба и хлорамбуцила, включая нейтропению, разрешающуюся самостоятельно или с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Частота возникновения инфекции в группе препарата Газива® плюс хлорамбуцил составила 38 %, в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил - 37 % (события степени 3-5 зарегистрированы в 12 % и 14 %, соответственно, о летальных исходах в обеих группах сообщалось в < 1 % случаев). Были также зарегистрированы случаи пролонгированной нейтропении (2 % в группе комбинации препарата Газива® и хлорамбуцила и 4 % в группе комбинации ритуксимаба и хлорамбуцила) и поздней нейтропении (16 % в группе препарата Газива® плюс хлорамбуцил и 12 % в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил).
Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому
В группе препарата Газива® в комбинации с химиотерапией частота развития нейтропении степени 1-4 (50 %) была выше по сравнению с группой компаратора, причем в большей степени в фазе индукционной терапии. Частота развития пролонгированной и поздней нейтропении составила 3 % и 7 %, соответственно. Частота развития инфекций составляла 81 % в группе комбинации препарата Газива® и химиотерапии (события степени 3-5 зарегистрированы у 22 % пациентов и о летальных исходах сообщалось у 3 % пациентов). Пациенты, получившие G-CSF-профилактику, имели более низкий показатель инфекций степени 3 (см. раздел 4.4).
Тромбоцитопения и геморрагические явления
Хронический лимфолейкоз
Частота тромбоцитопении была выше в группе препарат Газива® и хлорамбуцила (15 %) чем в группе ритуксимаба и хлорамбуцила, особенно во время 1-го Цикла. Острая тромбоцитопения имела место в 4 % случаев применения комбинации препарат Газива® с хлорамбуцилом (проявившаяся в течение 24 часов после инфузии препарата Газива®). Общая частота кровотечений в группе лечения препаратом Газива® была схожей с таковой в группе лечения ритуксимабом. Количество кровотечений с летальным исходом было пропорциональным в группах лечения; тем не менее, все летальные случаи при лечении препаратом Газива® произошли во время Цикла 1. Четкая связь между тромбоцитопенией и кровотечениями не была установлена.
Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому
Частота тромбоцитопении составила 14 %. Тромбоцитопения чаще встречалась в ходе Цикла 1 у пациентов в группе препарата Газива® в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, возникшая в ходе инфузии или в течение 24 часов после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов в группе препарата Газива® в комбинации с химиотерапией, чем в группе компаратора. Частота геморрагических событий была сопоставима в группах лечения. Геморрагические явления и геморрагические явления степени 3-5 имели место у 12 % и 5 % пациентов соответственно. При этом геморрагические явления с летальным исходом имели место менее чем у 1 % пациентов; не выявлено нежелательных явлений с летальным исходом в ходе Цикла 1.
Особые группы
Пациенты пожилого возраста
Хронический лимфолейкоз
В базовом исследовании B021004/CLL11 46 % (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, получавших комбинацию препарат Газива® и хлорамбуцил, возраст был 75 лет и старше (средний возраст - 74 года). У пациентов данной возрастной группы отмечались более серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, приведшие к смерти, по сравнению с пациентами младше 75 лет.
Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому
В базовых исследованиях (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) частота нежелательных явлений, в результате которых прекращалась терапия или наступала смерть, у пациентов в возрасте 65 лет и старше, была выше, чем у пациентов < 65 лет.
Пациенты с почечной недостаточностью
Хронический лимфолейкоз
В базовом исследовании B021004/CLL11 у 27 % (90 из 336) пациентов, получавших комбинацию препарата Газива® с хлорамбуцилом, имела место умеренная почечная недостаточность (КК < 50 мл/мин). У данной категории пациентов отмечались более серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, приведшие к смерти, чем у пациентов с КК >50 мл/мин. Пациенты с КК < 30 мл/мин были исключены из исследования.
Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому
В базовых исследованиях (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) при иНХЛ 5 % (35 из 698) и 8 % (15 из 194), соответственно, получавших лечение препаратом Газива®, имели умеренную степень почечной недостаточности (КК <50 мл/мин). У этой категории пациентов наблюдали более серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, приведшие к смертельному исходу, и нежелательные явления, приведшие к прекращению терапии, в сравнении с пациентами с КК ≥ 50 мл/мин. Пациенты с КК <40 мл/мин были исключены из исследований (см. раздел 5.1).
Дополнительная информация по безопасности из клинических исследований
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
При использовании лекарственного средства Газива® были зарегистрированы случаи ПМЛ.
Реактивация гепатита В
Сообщалось о реактивации гепатита В при использовании лекарственного средства Газива®.
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Случаи перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались у пациентов, получавших препарат Газива®, в основном у пациентов с иНХЛ. В базовых исследованиях с иНХЛ у пациентов перфорация желудочно-кишечного тракта наблюдалась до 1 %.
Ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний
При лечении препаратом Газива® сообщалось о случаях аритмий (таких как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности . Данные события могут быть проявлениями ИР и привести к летальному исходу.
Отклонение лабораторных показателей от нормы
Кратковременное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы [AST], аланиновой аминотрансферазы [ALT], щелочной фосфатазы) наблюдалось вскоре после первой инфузии лекарственного средства Газива®.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.
Передозировка
В клинических исследованиях случаев передозировки не отмечено. В клинических исследованиях препарат Газива® применялся в дозах от 50 мг до 2000 мг включительно на каждую инфузию. Частота и степень нежелательных реакций в этих исследованиях не были дозозависимыми.
В случае передозировки следует немедленно прекратить инфузию или снизить скорость ее введения. Данная категория пациентов должна находиться под пристальным наблюдением. Следует оценить необходимость регулярного контроля анализа крови, принимая во внимание повышенный риск инфекций в связи с истощением В-клеток.
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые средства, моноклональные антитела. АТХ код: L01XC15
Механизм действия
Обинутузумаб - это рекомбинантное моноклональное гуманизированное глико-инженерное анти-CD20 антитело II типа иммуноглобулина IgGl-изотипа. Он целенаправленно действует на внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности нормальных и злокачественных пре-В и зрелых В-лимфоцитов, но не на гемопоэтические стволовые клетки, про-В-клетки, нормальные плазмоциты или другую здоровую ткань. Гликоинжиниринг Fc-фрагмента обинутузумаба приводит к более прочному связыванию рецепторов FcyRIII с иммунными клетками-эффекторами, такими как клетки естественные киллеры (ЕК), макрофаги и моноциты посравнению с негликоинжениринговыми антителами.
В доклинических исследованиях обинутузумаб вызывает непосредственную гибель клеток и обусловливает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) за счет вовлечения FcyRIII позитивных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, in vivo обинутузумаб обусловливает низкую степень комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ). По сравнению с антителами типа I, обинутузумаб, антитело типа II, характеризуется усиленной стимуляцией непосредственной гибели клеток с одновременным снижением КЗЦ в эквивалентной дозе. Обинутузумаб, будучи гликоинжениринговым антителом, характеризуется усиленной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (АЗКЦ) и антителозависимым клеточным фагоцитозом (АЗКФ) по сравнению с негликоинжениринговыми антителами в эквивалентных дозах. В экспериментальных моделях на животных обинутузумаб обусловливает выраженное истощение В-клеток и противоопухолевую эффективность.
В базовом клиническом исследовании B021004/CLL11 у 91 % (40 из 44) оцениваемых пациентов, получавших лечение препаратом Газива®, имело место истощение количества В-клеток (определяется как число CD 19+ В-клеток < 0.07 × 109/л) к концу лечения и сохранение истощения В-клеток в течение последующих 6 месяцев. У 35 % пациентов (14 из 40) в последующие 12-18 месяцев наблюдалось восстановление В-клеток без прогрессирования заболевания и у 13 % (5 из 40) - с прогрессированием заболевания.
Клиническая эффективность и безопасность
Хронический лимфолейкоз
Международное, многоцентровое, открытое, рандомизированное, двухэтапное исследование (B021004/CLL11) фазы III было проведено с тремя параллельными группами для изучения эффективности и безопасности комбинации препарата Газива® и хлорамбуцила (ГХлб) в сравнении с ритуксимабом плюс хлорамбуцил (РХлб) или монотерапией хлорамбуцилом (Хлб). Данное исследование проводилось на пациентах, ранее не получавших лечения по поводу хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) с сопутствующими заболеваниями.
До включения необходимо было установить CD20+ ХЛЛ и иметь один или оба нижеприведенных сопутствующих состояния: количество баллов в системе оценки коморбидности (CIRS) свыше 6 или сниженная функция почек, КК < 70 мл/мин. Пациенты с нарушениями функции печени (Национальный институт онкологии - Общая терминология критериев нежелательных явлений степени 3 функциональных тестов печени (ACT, АЛТ > 5 × ВГН > 2 недель; билирубин > 3 × ВГН) и почек (КК < 30 мл/мин) были исключены из исследования. Пациенты с нарушением функции одного или более органа/системы органов и количеством баллов в системе коморбидности, равным 4, кроме таких органов как глаза, уши, нос, горло и гортань, были исключены.
В целом 781 пациент был распределен по группам случайным образом 2:2:1 для получения препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом, ритуксимаба и хлорамбуцила или монотерапии хлорамбуцилом. На этапе 1а у 356 пациентов сравнивалось действие комбинации препарата Газива® и хлорамбуцила с монотерапией хлорамбуцилом, а на этапе 2 у 663 пациентов сравнивалось действие препарата Газива® плюс хлорамбуцил с комбинацией ритуксимаба и хлорамбуцила. Результаты эффективности отображены в Таблице 8 и на Рисунках 1-3.
Большинству пациентов препарат Газива® был введен внутривенно в первоначальной дозе 1000 мг в День 1, День 8 и День 15 1-го Цикла лечения. Для уменьшения частоты возникновения ИР, была внесена поправка и 140 пациентов получили первую дозу препарата Газива® в течение 2 дней (День 1 [100 мг] и День 2 [900 мг] (см. разделы 4.2 и 4.4). В течение каждого последующего цикла лечения (Циклы 2-6) пациенты получали препарат Газива® в дозе 1000 мг только в День 1. Хлорамбуцил вводился перорально с расчетом 0.5 мг на 1 кг массы тела в День 1 и День 15 всех циклов лечения (с 1 по 6).
Группы были хорошо сбалансированы по демографическим данным и исходным характеристикам. Большинство пациентов были европеоидной расы (95 %) и мужского пола (61 %). Средний возраст составлял 73 года, возраст 44 % пациентов составлял 75 лет и старше. На исходном уровне 22 % пациентов имели стадию А по Бине, 42 % - стадию В по Бине и у 36 % была стадия С по Бине.
Среднее количество баллов в системе коморбидности составило8 у 76 % включенных пациентов - выше 6. Средний КК составил 62 мл/мин, у 66 % пациентов КК был < 70 мл/мин. У 42 % включенных пациентов КК был < 70 мл/мин и в то же время количество баллов коморбидности > 6. 34 % пациентов были включены только по коморбидному статусу, а 23 % - по сниженной почечной функции. Наиболее часто регистрируемыми в Медицинском словаре нормативно-правовой деятельности ко- морбидными состояниями (используя пограничное значение 30 % или выше) являются: сосудистые нарушения (73 %), нарушения со стороны сердца (46 %), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (38 %), нарушения со стороны обмена веществ и питания (40 %), нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (38 %), нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани (33 %).
Таблица 7. Краткие результаты эффективности в исследовании B021004/CLL11
| Этап 1а | Этап 2 | |||
| Газива® + хлорамбуцил N=238 | Ритуксимаб + хлорамбуцил N=330 | Газива® + хлорамбуцил N=238 | Ритуксимаб + хлорамбуцил N=330 | |
| средняя продолжительностьнаблюдения 22.8 месяца | средняя продолжительность наблюдения 18.7 месяца | |||
| Первичная конечная точка | ||||
| ВБП по оценке исследователей (ВБП- ИСС)а | - | |||
| Количество (%) пациентов с событием | 96 (81.4 %) | 93 (39.1 %) | 199 (60.3 %) | 104 (31.2 %) |
| Среднее время до наступления события (месяцы) | 111 | 26.7 | 15.2 | 26.7 |
| Отношение рисков (95 % CI) | 0.18 [0.13; 0.24] | 0.39 [0.31; 0.49] | ||
| p-значение (логранговый критерий, стратифицированный1’) | <0,0001 | < 0,0001 | ||
| Ключевые вторичные конечные точки | ||||
| ВБП по оценке НЭК (ВБП-НЭК) | ||||
| Количество пациентов с событием | 90 (76.3 %) | 89 (37.4 %) | 183(55.5 %) | 103 (30.9 %) |
| Среднее время до наступления события (месяцы) | 11.2 | 27.2 | 14.9 | 26.7 |
| Отношение рисков (95 % CI) | 0.19 [0.14; 0.27] | 0.42 [0.33; 0.54] | ||
| p-значение (логранговый критерий, стратифицированный11) | < 0.0001 | < 0.0001 | ||
| Уровень ответа в конце курса лечения | ||||
| Количество пациентов, включенных в анализ | 118 | 238 | 329 | 333 |
| Ответившие на лечение (%) | 37 (31.4 %) | 184 (77.3 %) | 214(65.0 %) | 261 (78.4 %) |
| Не ответившие на лечение (%) | 81 (68.6 %) | 54 (22.7 %) | 115(35.0 %) | 72 (21.6 %) |
| Разность в частоте ответа, (95 % CI) | 45.95 [35.6; 56.3] | 13.33 [6.4; 20.3] | ||
| p-значение (критерий со-гласия хи- квадрат) | < 0.0001 | 0.0001 | ||
| Количество пациентов с полным ответом6 (%) | 0 (0.0 %) | 53 (22.3 %) | 23 (7.0 %) | 69 (20.7 %) |
| Молекулярная ремиссия в конце лечения | ||||
| Количество пациентов, включенных в анализ | 90 | 168 | 244 | 239 |
| МОБ-отрицательный статус6 (%)МОБ-положительный статусг (%) | 0 (0 %)90 (100 %) | 45 (26.8 %)123 (73.2 %) | 6 (2.5 %)238 (97.5 %) | 61 (25.5 %)178 (74.5 %) |
| Разница между показателями МОБ, (95 % Cl) | 26.79 [19.5; 34.1] | 23.06 [17.0; 29.1] | ||
| Бессобытийная выживаемость | ||||
| Количество (%) пациентов с событием | 103 (87.3 %) | 104 (43.7 %) | 208 (63.0 %) | 118(35.4 %) |
| Медиана времени до наступления события | 10.8 | 26.1 | 14.3 | 26.1 |
| (месяцы)Отношение рисков (95 % Cl)p-значение (логранговый критерий, стратифицированный1’) | 0.19 [0.14; 0.25]< 0.0001 | в | 0,43 [0,34; 0.54]< 0.0001 | ||
| Время до новой антилейкемической тера- | |||||
| пии | |||||
| Количество пациентов (%) с событием | 65 (55.1 %) | 51 (21.4 %) | 86(26.1 %) | 55 (16.5 %) | |
| Среднее время до наступления события (месяцы) | 14.8 | - | 30.8 | - | |
| Отношение рисков (95 % Cl) | 0.24 [0.16; 0.35] | 0.59 [0.42; 0.82] | |||
| p-значение (логранговый критерий, стратифицированный6) | < 0.0001 | < 0.0018 | |||
| Общая выживаемость | |||||
| Количество пациентов (%) с событием | 24 (20.3 %) | 22 (9.2 %) | 41 (12.4 %) | 28 (8.4 %) | |
| Средняя продолжительность события (месяцы) | NR | NR | NR** : | NR** | |
| Отношение рисков (95 % Cl) | 0.41 [0.23; 0.74] | 0.66 [0.41; 1.06] | ** | ||
| p-значение (логранговый критерий, стратифицированный6) | 0.0022 | 0.0849** | |||
IRC: независимый наблюдательный комитет; ВБП: выживаемость без прогрессирования; HR: отношение рисков, CI: доверительный интервал, МОБ: минимальная остаточная болезнь.
а Определяется как время от момента рандомизации до первого появления прогрессирования, рецидива или смерти от любой причины по оценке исследователя.
b На исходном уровне стратифицировано по стадиям Бине.
с Включает 11 пациентов группы препарата Газива® и хлорамбуцила с полным ответом, с неполным восстановлением функций костного мозга.
d Кровь и костный мозг вместе.
е МОБ-отрицательный статус определяется как результат ниже 0.0001.
f Включает пациентов с МОБ-положительным статусом и пациентов, у которых зафиксированы прогрессирование или смерть до окончания лечения.
НД = Не достигнуто.
** Данные пока не готовы.
Общая выживаемость (ОВ) на этапе 1а представлена на Диаграмме 2. Данные по ОВ на этапе 2 отслеживаются и пока не готовы. Результаты анализа выживания без прогрессирования (ВБП) по подгруппам (по полу, возрасту, стадиям по Бине, КК, количеству баллов в системе оценки коморбидности, бета2-микроглобулину, статусу гена IGVH, хромосомным аберрациям, уровню лимфоцитов в крови на исходном уровне) согласовывались с полученными результатами в популяции всех пациентов, включенных в испытание. Риск прогрессирования болезни или смерти был меньше в группе ГХлб по сравнению с группой РХлб и Хлб во всех подгруппах, за исключением подгруппы пациентов с делецией хромосомы 17р. В немногочисленной подгруппе пациентов с делецией хромосомы 17р наблюдалась только положительная тенденция по сравнению с Хлб (HR=0.42, р=0.0892); по сравнению с РХлб преимущества не наблюдалось. В подгруппах снижение риска прогрессирования болезни или смерти варьировало от 92 % до 58 % для ГХлб по сравнению с Хлб и от 72 % до 29 % для ГХлб по сравнению с РХлб.
Рисунок 1. Кривая Каплан-Мейера ВБП по оценке исследователей на этапе 1а у пациентов с ХЛЛ (исследование B021004/CLL11)
Время (месяцы)
Количество пациентов в группе риска
| Clb | 118 | 101 | 89 | 68 | 36 | 18 | 11 | 6 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| G-Clb | 238 | 220 | 218 | 207 | 188 | 156 | 122 | 93 | 60 | 34 | 12 | 4 | 1 | 0 |
Cl - доверительный интервал
Clb - хлорамбуцил
G-Clb - препарат Газива® + хлорамбуцил
Рисунок 2. Кривая Каплан-Мейер ОВ на этапе 1а у пациентов с ХЛЛ (исследование B021004/CLL11)
Время (месяцы)
Количество пациентов в группе риска
| Clb | 118 | 109 | 105 | 103 | 102 | 94 | 70 | 56 | 44 | 29 | 15 | 5 | 0 | 0 |
| G-Clb | 238 | 226 | 223 | 221 | 215 | 211 | 170 | 144 | 115 | 71 | 34 | 14 | 2 | 0 |
CI - доверительный интервал; NR - не достигнуто Clb - хлорамбуцил
G-Clb - препарат Газива® + хлорамбуцил
Рисунок 3. Кривая Каплан-Мейера ВВП по оценке исследователей на этапе 2 у пациентов с ХЛЛ (исследование B021004/CLL11)
| R-Clb | G-CIb | |
| Медиана времени (мес.) | 15.2 | 26.7 |
| Отношение dhckob | 0.39 | |
| (95 % Cl) | (0.31-0.49) | |
| Логарифмическое р-значение | <0.0001 | |
Время (месяцы)
Количество пациентов в группе риска
| R-Clb | 330 | 317 | 309 | 259 | 163 | 114 | 72 | 49 | 31 | 14 | 5 | 2 | 0 | 0 |
| G-CIb | 333 | 307 | 302 | 278 | 213 | 156 | 122 | 93 | 60 | 34 | 12 | 4 | 1 | 0 |
CI - доверительный интервал; R-Clb - Ритуксимаб + хлорамбуцил; G-CIb - Газива® + хлорамбуцил
Качество жизни
Согласно данным опросников QLQC30 и QLQ-CLL-16, использовавшихся во время лечения, существенной разницы ни по одной из подшкал не наблюдалось. Данные, полученные во время наблюдения, особенно у группы пациентов при использовании хлорамбуцила, ограничены. Тем не менее, заметных различий в качестве жизни во время наблюдения на сегодняшний день определено не было. Оценка качества жизни, обусловленного здоровьем, во время лечения в отношении усталости не демонстрирует статистически значимой разницы, вследствие чего можно предполагать, что присоединение препарата Газива® к схеме приема хлорамбуцила не увеличивает усталость у пациентов.
Фолликулярная лимфома
Ранее нелеченая фолликулярная лимфома (исследование BO21223/GALLIUM)
В открытом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (ВО21223/GALLIUM) были оценены 1202 пациента с ранее нелеченой 1-3а степенью злокачественности (Стадия II с массивным поражением, Стадия III/IV) фолликулярной лимфомой. Пациенты с фолликулярной лимфомой 3b степени злокачественности были исключены из исследования.
Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 к получению лечения либо препаратом Газива® (n=601) либо ритуксимабом (n=601), в комбинации с химиотерапией (бендамустин, CHOP или CVP), с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® или ритуксимабом у пациентов с полным или частичным ответом.
Препарат Газива® вводили в виде в/в инфузий по 1000 мг в Дни 1,8 и 15 Цикла 1 и в День 1 последующих циклов. В общей сложности, шесть циклов препарата Газива® (каждые 28 дней) назначались в комбинации с шестью циклами бендамустина, или всего восемь циклов препарата Газива® (каждые 21 день) назначались в комбинации с шестью циклами CHOP или восемью циклами CVP.
Препарат Газива® вводили до начала химиотерапии. Бендамустин вводили внутривенно в Дни 1 и 2 каждого цикла лечения (Циклы 1-6) в дозе 90 мг/м2/день при назначении в комбинации с препаратом Газива®. Химиотерапия по схеме CHOP или CVP проводилась в соответствии со стандартными рекомендациями. После Циклов 6-8 в комбинации с химиотерапией, пациенты, достигшие ответа, получали поддерживающую терапию препаратом Газива® каждые 2 месяца вплоть до прогрессирования заболевания или в течение 2 лет.
Демографические данные и исходные характеристики популяции пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения; медиана возраста пациентов составила 59 лет, 81 % - кавказцы, 53 % - женщины, у 79 % показатель FLIPI (Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы) был > 2 и у 7 % наблюдалась Стадия II (массивное поражение), у 35 % наблюдалась Стадия III и у 57 % - Стадия IV болезни, у 44 % была массивное поражение (> 7 см), у 34 % пациентов присутствовал хотя бы один В-симптом на исходном уровне, у 97 % функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составил 0-1 в начале исследования. Пятьдесят семь процентов получали бендамустин, 33 % получали CHOP и 10 % получали химиотерапию CVP.
Результаты эффективности лечения для пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой приведены в Таблице 8. Кривые Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) показаны на Диаграмме 4.
Таблица 8. Краткие результаты эффективности у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой в исследовании ВО21223/ GALLIUM
| Ритуксимаб + Химиотерапия с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом N=601 | Препарат Газива® + Химиотерапия с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива®N=601 | |
| Медиана длительности наблюдения34 месяца | Медиана длительности наблюдения35 месяца | |
| Первичная конечная точка | ||
| Оцениваемый исследователем показатель ВБП§ (ВБП-ИСС)Пациенты с событием (%)ОР [95 %-ный ДИ]Значение р (стратифицированный логарифмический ранговый критерий*)Доля пациентов с 3-летней выживаемостью без событий, %[95 %-ный ДИ] | 144 (24.0 %)0.66 [0.11-0.85]0.001273.380.0[68.8, 77.2][75.9, 83.6] | |
| Ключевая конечная точка | ||
| Оцениваемый НКК показатель ВБП (ВБГ1- НКК)Пациенты с событием, п (%)ОР [95 %-ный ДИ]Значение р (стратифицированный логарифмический ранговый критерий*) | 125(20.8 %)93(15.5 %)0.71 [0.54, 0.93]0.0138 | |
| Время до начала нового лечения лимфомы*Пациенты с событием, п (%)ОР [95 %-ный ДИ]Значение р (стратифицированный логарифмический ранговый критерий*) | 111(18.5 %)80(13.3 %)0.68 [0.51, 0.91]0.0094 | |
| Общая выживаемость*Пациенты с событием, n (%)ОР [95 %-ный ДИ]Значение р (стратифицированный логарифмический ранговый критерий*) | 46 (7.7 %)35 (5.8 %)0.75 [0.49, 1.17]¶0.21¶ | |
| Общий процент пациентов с объективным ответом** после завершения индукционной терапии⁑ (по оценке ИСС, КТ) # | |||
| Общий ответ (%) (ПО, ЧО) | 522 (86.9 %) | 532 (88.5 %) | |
| Разница в частоте ответа, % [95 %-ный ДИ] | 1.7 % [-2.1 %, 5.5 %] | ||
| значение р (критерий Кохрана-Мантеля- Хензеля) | 0.33 | ||
| Полный ответ (ПО) | 143 (23.8 %) | 117(19.5 %) | |
| Частичный ответ (ЧО) | 379(63.1 %) | 415(69.1 %) |
НКК: независимый наблюдательный комитет; ВБП: выживаемость без прогрессирования; ОР: отношение рисков; ДИ: доверительный интервал
Факторами стратификации являлись химиотерапия и группа риска по классификации FLIPI/IPI для фолликулярной лимфомы, географический регион§ Уровень значимости при промежуточном анализе эффективности: 0.012
¶ Данные не готовы. Медиана не была достигнута во время анализа
#без поправок на множественность
** Оценено в соответствии с модифицированными критериями Cheson 2007
⁑Окончание периода индукционной терапии = завершение индукционной терапии, не включает поддерживающую монотерапию
Результаты анализа подгрупп
Результаты анализов подгрупп (не скорректированные на множественность) в целом соответствовали результатам, наблюдаемым в популяции FL, обеспечивая надежность общего результата. Оцениваемые подгруппы включали IPI (Международный прогностический индекс), FLIPI, Bulky Disease (массивное поражение), В Симптомы на исходном уровне, стадирование по Анн Арбор (Ann Arbor Stage) и ECOG на исходном уровне. У пациентов с показателем FLIPI 0-1 (низкий риск) не наблюдалось никакой разницы между препаратом Газива® плюс химиотерапия и Ритуксимабом плюс химиотерапия (INV-оценка PFS HR 1.17 (95 % CI 0.63; 2.19, осложнения 40 PFS). Эта подгруппа составляла 21 % (253/1202) популяции FL ITT, в ней наблюдалось 16.3 % (40/245) осложнений PFS. Кроме того, исследования PFS диагностической подгруппы по курсам химиотерапии (бендамустин, CHOP и СVP) соответствовали результатам в популяции препарата Газива® плюс химиотерапия. Наблюдаемые HRs по подгруппе химиотерапии были следующими: CHOP (n = 398): HR 0.77 (95 % Cl: 0.50, 1.20), CVP (n = 118): HR 0.63 (95 % Cl: 0.32, 1.21), и бендамустин (n = 686): HR 0.61 (95 % Cl: 0.43, 0.86).
Итоговые отчеты о пациентах
На базе опроса FACT-Lym (Функциональная оценка терапии рака лимфома), проведенного в период лечения и последующих этапов, у пациентов обеих групп лечения наблюдались клинически значимые улучшения в отношении симптомов, связанных с лимфомой, с учетом увеличения показателя на ≥ 3 по сравнению с исходным уровнем в подшкале лимфомы, увеличения показателя ≥ 6 по сравнению с исходным уровнем в FACT Lym TOI (показатель результата исследования) и увеличения показателя ≥ 7 по сравнению с исходным уровнем в FACT Lym Total score (общий показатель). Показатели общего состояния здоровья Европейского опросника качества жизни EQ-5D были схожими на исходном уровне, во время лечения и наблюдения. Никаких значимых различий между группами HRQOL (Связанное с состоянием здоровья качество жизни) или мерами по улучшению состояния здоровья не наблюдалось.
В связи с открытым характером исследования, итоговые отчеты о пациентах необходимо толковать с осторожностью.
Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб (исследование GAO4753g/GADOLIN).
Были оценены результаты открытого, многоцентрового, рандомизированного, клинического исследования фазы III, (GAO4753g (GADOLIN)) с участием 396 пациентов с иНХЛ, которые не ответили на лечение либо у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба либо схемы лечения, содержащей ритуксимаб (включая монотерапию ритуксимабом как часть индукционной терапии и поддерживающего лечения). Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения бендамустина (В) (число пациентов = 202) либо препарат Газива® в комбинации с бендамустином (G+B) (число пациентов = 194) в течение 6 циклов длительностью 28 дней каждый. Пациенты в группе G+B, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания (т.е. пациенты с полным ответом (ПО), частичным ответом (ЧО) либо стабильно протекающим заболеванием (СПЗ)) в конце индукционной терапии продолжали получать поддерживающую терапию препаратом Газива® один раз в два месяца в течение двух лет либо до момента начала прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Пациентов стратифицировали по области поражения, подтипу иНХЛ (фолликулярная протир нефолликулярной), ритуксимаб-рефрактерному типу (рефрактерный к монотерапии ритуксимабом либо терапии ритуксимабом в комбинации с химиотерапией) и по количеству предшествующих терапий (≤ 2 против ≥ 2). Демографические данные и характеристики исходного уровня были сбалансированы между группами лечения (средний возраст 63 года, большинство пациентов составляли европейцы [88 %] мужского пола [58 %]). Большинство пациентов имели фолликулярную лимфому (81 %). Средняя продолжительность периода от постановки первичного диагноза составила 3 года, и среднее количество предыдущих терапий составило 2 (диапазон от 1 до 10); 44 % пациентов прошли 1 курс лечения и 34 % пациентов - 2 курса терапии.
Препарат Газива® вводили посредством внутривенной инфузии в дозе 1000 мг в Дни 1, 8 и 15 Цикла
1, в День 1 Цикла 2-6, и пациентам, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, один раз в два месяца в течение двух лет либо до начала прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Бендамустин вводили внутривенно в Дни 1 и 2 в течение всех циклов лечения (Циклы 1-6) с дозировкой 90 мг/м2/день в комбинации с препаратом Газива® либо 120 мг/м2/день при монотерапии. 79.4 % пациентов, получавших G+B, прошли все шесть циклов лечения по сравнению с 66.7 % пациентов группы В.
Первичный анализ основывался на оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), которая продемонстрировала статистически значимое (-45 %) снижение риска прогрессирования заболевания либо летального исхода у пациентов с иНХЛ, получавших G+B с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива®, по сравнению с пациентами, получавшими только бендамустин. Снижение риска прогрессирования заболевания либо летального исхода, наблюдавшееся в популяции иНХЛ, отмечалось в основном за счет пациентов с ФЛ.
Большинство пациентов исследования GAO4753g имели фолликулярную лимфому (ФЛ) (81.1 %). Результаты эффективности в популяции с ФЛ представлены в Таблице 9.
6 % пациентов имели лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ) и 7,1 % имели мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ).Таблица 9. Обзор эффективности у пациентов с ФЛ# в исследовании GAO4753g/GADOLIN
| Бендамустин Число пациентов = 166 | Газива + Бендамустин с поддерживающей терапией препаратом Газива® Число пациентов = 155 | ||
| Среднее время наблюдения: 20 месяцев | Среднее время наблюдения: 22 месяца | ||
| Первичная конечная точка в популяции ФЛ | |||
| Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке ННК | |||
| Количество (%) пациентов с событием | 90(54.2 %) | 54 (34.8 %) | |
| Средняя продолжительность до событияВБП (месяцев, 95 % ДИ)СО (95 % ДИ)Значение р (логранговый критерий, стратифицированный*) | 13.8(11.4-16.2) | 0.48 (0.34-0.68)< 0.0001 | НД(22.5 -) |
| Вторичные конечные точки Выживаемость без прогрессирования (ВБП) | |||
| по оценке исследователя | |||
| Количество (%) пациентов с событием | 102 (61.4 %) | 62 (40.0 %) | |
| Средняя продолжительность до события ВБП (месяцев, 95 % ДИ) | 13.7 (11.0-15.5) | 0.48 (0.35-0.67) | 29.2 (17.5 -) |
| СО (95 % ДИ) | |||
| Значение р (логранговый критерий, стратифицированный*) | |||
| < 0.0001 | |||
| Наилучший общий ответ (НОО) (оценка | |||
| НКК)§ | |||
| Количество пациентов, включенных в анализ Пациентов, ответивших на лечение (%) | 161 | ||
| (ПОЛЮ) | 124 (77.0 %) | 122 (79.7 %) | |
| Разница по количеству ответов (95 % ДИ) | 2.72 (-6.74-12.18) | ||
| Значение р (критерий Кохрана-Мантеля- Хензеля)Полный ответ (%) | 31 (19.3 %) | 0.6142 | 24(15.7 %) |
| Частичный ответ (%) | 93 (57.8 %) | 98(64.1 %) | |
| Стабильное течение заболевания (%) | 18(11.2 %) | 13 (8.5 %) | |
| Длительность ответа (ДО) (оценка НКК) Количество пациентов, включенных в анализ | 127 | 122 | |
| Количество (%) пациентов с событием Средняя продолжительность (месяцев) ДО | 74 (58.3 %) | 36 (29.5 %) | |
| (95 % ДИ) СО (95 % ДИ) | 11.9 (8.8-13.6) | 0.36 (0.24-0.54) | НД(25.4 -) |
| Общая выживаемость (Данные не окончательные) | |||
| Количество (%) пациентов с событием Средний период до наступления события | 36(21.7 %) | 25(16.1 %) | |
| (месяцев)ВР (95 % ДИ)Значение р (логранговый критерий, стратифицированный *) | НД | 0.71 (0.43-1,19) | НД |
| 0.1976 | |||
ННК - независимый наблюдательный комитет; ВБП - выживаемость без прогрессирования; СО - соотношение рисков; ДИ - доверительные интервалы.
НД = не достигнуто
# Пациенты с ФЛ, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб ♦Факторами стратификации для анализа были рефрактерный тип (монотерапия ритуксимабом против ритуксимаб + химиотерапия) и предыдущие терапии (<2 против >2). Фолликулярная против нефолликулярной также являлась фактором стратификации для исследования, однако не применим в анализе подгрупп пациентов с ФЛ.
§ Наилучший ответ в течение 12 месяцев после начала лечения.
В популяции без ФЛ СО для ВБП по оценке ННК составила 0.94 [95 % ДИ 0.49-1.90].
Не представляется возможным сделать определенные заключения в отношении эффективности у подпопуляций с ЛМЗ и МЛЛ.
Рисунок 5. Кривая Каплана-Мейера ВБП по оценке НКК у пациентов с ФЛ# (исследование GAO4753g/GADOLIN)
G-B
В
Количество пациентов в группе риска
В 166 12266
G-B 155 12079
29
61
17
38
7
20
НД - не достигнуто; СО - соотношение рисков; ДИ - доверительный интервал; ВБП - выживаемость без прогрессирования; В - бендамустин; G-B - обинутузумаб плюс бендамустин.
# Пациенты с ФЛ, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб
# Пациенты с ФЛ, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессивное заболевание во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб
Ретроспективный анализ выполнялся по прошествии 8 месяцев после прекращения сбора данных первичного анализа. Со средним периодом наблюдения 24.1 месяца для пациентов с ФЛ, 48 пациентов (28.1 %) в группе В и 30 пациентов (18.3 %) в группе G+B скончались. Наблюдаемое улучшение ОВ при применении G+B подтверждалось стратифицированным СО для ОВ 0.62 (95 % ДИ 0.39-0.98) в рамках данного ретроспективного анализа. Медиана ОВ не была достигнута ни для одной из групп. Результаты ВВП в рамках ретроспективного анализа сопоставимы с первичным анализом и его значимость остается неизменной, а профиль безопасности соответствует первичному анализу.
Результаты анализов по подгруппам
Результаты анализов по подгруппам были в целом сопоставимы с результатами, наблюдаемыми для популяции с ФЛ, подтверждая стабильность общих результатов.
Рисунок 6. ВВП по оценке НКК по подгруппе пациентов с ФЛ*#(исследование GAO4753g/GADOLIN)
,
Таблица соответствий:
| п | Количество |
| Baseline Factors | Исходные факторы |
| Total | Всего |
| Events | События |
| 1 year | 1 год |
| KM rate | Значение КМ |
| HR | СО |
| 95 % Wald CI | 95 % Вальд ДИ |
| Favours | Положительное влияние |
| All patients | Все пациенты |
| Sex | Пол |
| Male | Мужчины |
| Female | Женщины |
| Bulky disease at BL (6 cm threshold) | Массивное поражение на ИУ (порог 6 см) |
| Yes | Да* |
| No | Нет |
| В symptoms at BL | Симптомы в ИТ |
| ECOG at BL | ECOG статус в ИТ |
| No. of prior therapies | Количество предыдущих терапий |
| Refractory toR-monoR-chemo inductionR-maintenance after chemo induction | Рефракторный кR-mohoR- химио индукционная терапия R-поддерживающая терапия после химиоиндукционной терапии |
| Double refractory status | Двойной рефрактерный статус |
| Unstratified HR is displayed. X-axis with logarithmic scale.B, Bendamustine: BL, baseline, chemo, chemotherapy, CI, confidence interval; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group;G+B, obinutuzumab+btndamustine; HR, hazard ratio;KM, Kaplan-Meier; R-chemo, rituximab+chemotherapy;R-maintenance, rituximab maintenance; R-mono, rituximab - monotherapy | Отражено нестратифицированное СО. Ось X с логарифмической шкалой.В - бендамустин; ИТ - исходная точка, химиотерапия, ДИ - доверительный интервал; ECOG - Восточная объединенная группа онкологов;G+B - обинутузумаб плюс бендамустин; СО - соотношение рисков, КМ - Каплан-Мейер, R -химиотерапия; Ритуксимаб+химиотерапия;R-поддерживающая терапия, Ритуксимаб- поддерживающая терапия, R-моно, монотерапия ритуксимабом. |
’Анализы по заранее предусмотренным переменным, выполнявшиеся для популяции назначенного лечения (ITT), повторяли для популяции с ФЛ; анализ двойного рефрактерного статуса (т.е. пациенты, не ответившие на схему лечения с алкилирующим средством либо с прогрессированием заболевания во время лечения или пределах шести месяцев после последней дозы) носил исследовательский характер.
# Пациенты с ФЛ, которые не ответили на лечение или у которых развилось прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб.
Результаты, предоставленные пациентами
На основании анкеты функциональной оценки терапии рака-лимфомы (FACT-Lym) и значений шкалы EQ-5D, собранных во время лечения и в течение периодов наблюдения, качество жизни в отношении здоровья в целом поддерживалось в рамках регистрационного исследования и не имело значимых отличий между группами. Однако у пациентов с ФЛ добавление препарата Газива® к бендамустину отсрочило период наступления ухудшения качества жизни в отношении здоровья согласно результатам FACT-Lym на 2.2 месяца (среднее значение 5.6 против 7.8 месяца для В и G+B, соответственно СО = 0.83; 95 % ДИ 0.60-1.13).
Иммуногенность
Оценка иммуногенности в большой степени зависит от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию, уровень резистентности к препарату Газива®, обработку образцов, время забора образцов, сопутствующие препараты и сопутствующее заболевание. Исходя из этого, сравнение частот образования антител к данному и к другим препаратам может быть неверным.
Пациенты с ХЛЛ в ключевом исследовании B021004/CLL11 были многократно протестированы в различных временных точках на предмет обнаружения анти-терапевтических антител (АТА) к препарату Газива®. Из пациентов, получавших лечение препаратом Газива®, у 8 из 140 пациентов в фазе рандомизации и у 2 из 6 в активной фазе были позитивными в отношении АТА на момент 12 месяцев периода последующего наблюдения. Ни у одного из этих пациентов не развились анафилактические реакции или реакции гиперчувствительности, которые бы могли рассматриваться как связанные с АТА, а также не было отрицательного влияния на клинический ответ на лечение.
У пациентов с иНХЛ, получавших лечение в исследовании GAO4753g/GADOLIN, НАНА (Антитела человека к антителам человека) после исходного уровня не наблюдалось. В исследовании BO21223/GALLIUM у пациента 1/565 (0.2 % пациентов с оценкой после исходного уровня) был обнаружен НАНА при завершении индукции. Несмотря на то, что клиническая значимость НАНА неизвестна, нельзя исключить потенциальную корреляцию между НАНА и клиническим течением.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало обязательство предоставлять результаты исследований лекарственного средства Газива® у всех групп детей с ХЛЛ и ФЛ.
Фармакокинетические свойства
Популяционная фармакокинетическая (ФК) модель была разработана на основании анализа ФК данных 469 пациентов с иНХЛ, 342 пациентов с ХЛЛ и 130 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), которые получали обинутузумаб в монотерапии или в комбинации с химиотерапией в исследованиях фазы I, фазы II и фазы III.
Всасывание
Обинутузумаб вводится внутривенно, поэтому термин абсорбция в данном случае применим. Исследований по другим способам введения не проводилось. Основываясь на данных популяционной ФК модели, после инфузии в День 1 Цикла 6 у пациентов с ХЛЛ медиана Cmах составила 465.7 мкг/мл и значение AUC(τ) составило 8961 мкг*день/мл и у пациентов с иНХЛ расчетное значение медианы Cmах было 539.3 мкг/мл и значение AUC(τ) было 10956 мкг»день/мл.
Распределение
После внутривенного введения препарата центральный объем распределения (2.98 л у пациентов с ХЛЛ и 2.97 у пациентов с иНХЛ), приближенно равен объему сыворотки крови, что указывает на значительное его ограничение объемами плазмы и интерстициальной жидкости.
Биотрансформация
Метаболизм обинутузумаба не изучался. Антитела в основном выводятся путем катаболизма.
Выведение
Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/день с медианой периода полувыведения t1/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба включает в себя два параллельных пути, которые описывают клиренс: путь линейного клиренса и путь нелинейного клиренса, который изменяется в зависимости от периода. Во время начального лечения, нелинейный путь клиренса с вариацией по времени является доминирующим и, следовательно, главным путем клиренса. По мере продолжения лечения влияние данного пути ослабевает и доминирующим становится линейный путь клиренса. Это указывает на мишень опосредованное распределение препарата (МОРП), при котором первичное обилие CD20 клеток приводит к удалению обинутузумаба из кровотока. Однако большинство CD20 клеток связываются с обинутузумабом, и влияние МОРП на ФК минимизируется.
Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики
В популяционном ФК анализе было показано, что пол является ковариантной, что объясняет вариабельность у некоторых пациентов и увеличение клиренса в стационарном состоянии (CLss) и объема распределения у мужчин на 22 % и 19 %, соответственно. Однако, результаты популяционного анализа выявили, что разница в концентрации незначительна (с расчетной средней AUC и Cmах у пациентов с ХЛЛ в 11282 мкг*день/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг*день/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин, соответственно, на цикле 6), и AUC и Cmах у пациентов с иНХЛ в 13172 мкг*день/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг*день/мл и 481.3 7 мкг/мл у мужчин, соответственно), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы по гендерным соображениям.
Пациенты пожилого возраста
Популяционный ФК анализ обинутузумаба продемонстрировал, что возраст не влияет на ФК свойства обинутузумаба. Не было обнаружено значительной разницы в ФК обинутузумаба у пациентов моложе 65 лет (n=375), пациентов 65-75 лет (n=265) и пациентов старше 75 лет (n=171).
Дети
Исследований у детей по изучению ФК обинутузумаба не проводилось.
Пациенты с почечной недостаточностью
Популяционный ФК анализ обинутузумаба продемонстрировал, что клиренс креатинина не влияет на ФК обинутузумаба. ФК обинутузумаба у пациентов с легкой (КК 50-89 мл/мин, n=464) или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин, n=106) была сходной с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин и выше, n=383). Данные по ФК у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (КК 15-29 мл/мин) ограничены (n=8), поэтому рекомендации по дозированию даны быть не могут.
Пациенты с печеночной недостаточностью
ФК исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Доклинические данные по безопасности
Исследований по установлению канцерогенного потенциала обинутузумаба не проводилось.
Целевых исследований на животных по оценке влияния обинутузумаба на фертильность не проводилось. В исследованиях токсичности многократных доз на яванских макаках обинутузумаб не вызывал нежелательных явлений со стороны репродуктивных органов самок и самцов.
Углубленное изучение токсичности препарата в пре- и постнатальном периоде развития на беременных яванских макаках не выявило тератогенных эффектов. Тем не менее, еженедельное применение обинутузумаба с 20 дня после оплодотворения до родов обусловило полное истощение В-клеток у младенцев обезьян при внутривенном введении обинутузумаба в дозах 25 и 50 мг/кг еженедельно (в 2-5 раз выше клинической концентрации, основанной на Сгаах и AUC). Уровень концентрации у потомства на 28 день после родов наводит на мысль о том, что обинутузумаб может пересекать гемато-плацентарный барьер. Уровень концентрации в сыворотке крови ребенка на 28 день после родов был в пределах концентрации в материнской сыворотке, в то время как концентрация в молоке в этот же день была очень низкой (менее 0.5 % от соответствующего уровня в материнской сыворотке), наводя таким образом на мысль, что воздействие на детей, должно быть, произошло в утробе. Количество В-клеток вернулось к нормальному уровню, а иммунологическая функция была восстановлена в течение 6 месяцев после родов.
При изучении у 26-недельной яванской макаки были отмечены реакции гиперчувствительности, что было обусловлено распознаванием у яванских макак гуманизированного антитела как чужеродного (в 0.7-6 раз больше клинической концентрации, основанной на Сгаах и AUC в равновесном состоянии после введения 5, 25 и 50 мг/кг еженедельно). Полученные данные включали острые анафилактические и анафилактоидные реакции и повышенную распространенность системного воспаления и инфильтрации, указывающих на реакции гиперчувствительности, опосредованные иммунным комплексом, такие как артериит, периартериит, гломерулонефрит, серозное/интерстициальное воспаление. Эти реакции привели к преждевременному прекращению введения обинутузумаба во время лечения и на стадии выздоровления у 6 из 36 животных; эти изменения были частично обратимы. Причинно- следственной связи между нефротоксичностью и приемом обинутузумаба у людей выявлено не было.
Фармацевтические свойства
Перечень вспомогательных веществ
L-гистидин
L-гистидина гидрохлорида моногидрат
Трегалозы дигидрат
Полоксамер 188
Вода для инъекций
Несовместимость
Данное лекарственное средство не должно смешиваться с другими препаратами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
Срок годностиНевскрытый флакон
3 года.
После разведения
После разведения химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0.9 %) для инъекций с концентрацией от 0.4 мг/мл до 20 мг/мл на протяжении 24 часов при температуре 2-8°С с последующей температурой < 30°С на протяжении 48 часов (включая время инфузии).
С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор должен быть использован незамедлительно. Если он не используется сразу же, то сроки и условия хранения до использования являются ответственностью использующего и не должны превышать 24 часа при температуре 2- 8°С, если только раствор не был разведен в контролируемых и абсолютно стерильных условиях.
Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Форма выпуска
По 40 мл (1000 мг/40 мл) препарата во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренные крышкой из бутилкаучука.
Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Особые указания по применению и меры предосторожности
Инструкции по разведению
Препарат Газива® должен быть подготовлен к введению работником здравоохранения с использованием асептической техники.
Не встряхивайте флакон.
Для ХЛЛ в Циклах 2-6 и для всех циклов ФЛ
Извлечь 40 мл концентрата из флакона и развести в поливинилхлоридном (ПВХ) или не-ПВХ полиолефиновом инфузионном пакете, содержащем раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0.9 %) для инъекций. Только для ХЛЛ - Цикл 1
Чтобы обозначить разницу между двумя инфузионными пакетами для начальной дозы 1000 мг, рекомендуется использовать пакеты разных размеров, чтобы различать дозу 100 мг для Дня 1 Цикла 1 и дозу 900 мг для Дня 1 Цикла 1 (продолжающегося) или Дня 2. Чтобы приготовить 2 инфузионных пакета, следует извлечь 40 мл концентрата из флакона и развести 4 мл в 100 мл ПВХ или не-ПВХ полиолефиновом инфузионном пакете, а оставшиеся 36 мл в 250 мл ПВХ или не-ПВХ полиолефиновом инфузионном пакете, содержащем раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0.9 %) для инъекций. Целесообразно пометить каждый инфузионный пакет.
| Вводимая доза препарата Газива® | Требуемое количество концентрата Газива® | Размер ПВХ и не-ПВХ полиолефинового инфузионного пакета |
| 100 мг | 4 мл | 100 мл |
| 900 мг | 36 мл | 250 мл |
| 1000 мг | 40 мл | 250 мл |
Не используйте другие средства для разведения, такие как раствор глюкозы (5 %) (см. раздел 6.2).
Для смешивания раствора пакет необходимо аккуратно перевернуть, избегая чрезмерного количества пены. Разведенный раствор нельзя трясти или замораживать.
До введения парентеральные медицинские препараты должны быть осмотрены на наличие твердых частиц или обесцвечивание.
Не наблюдалось несовместимости между препаратом Газива® в концентрациях от 0.4 мг/мл до 20 мг/мл после его разведения раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0.9 %) для инъекций, и:
ПВХ, полиэтиленовым (ПЭ), полипропиленовым и полиолефиновым пакетом, ПВХ, полиуретановыми (ПУР) или ПЭ инфузионными системами, дополнительными встроенными фильтрами с поверхностью, контактирующей с продуктом из полиэфирсульфона (ПЭС), трехходовым краном для инфузионной системы из поликарбоната (ПК) и катетерами из полиэфиуретана (ПЭУ).Утилизация
Любой неиспользованный медицинский продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.
Владелец регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland
Производитель
Рош Диагностике ГмбХ, Германия
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany
В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продакте Лимитед»
220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.
Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.
Email:
