Нувик: инструкция по применению

1.Симоктоког альфа

Описание: Белый сгусток. Возможно небольшое количество белого порошка

2. Растворитель (вода для инъекций)

Описание: Прозрачная, бесцветная жидкость, не содержащая видимых частиц

Каждый флакон номинально содержит 250/500/1000/2000 ME фактора свертывания крови VIII человеческого (рекомбинантной ДНК), симоктоког альфа.

Нувик после разведения содержит приблизительно 100/200/400/800 МЕ/мл фактора свертывания крови VIII человеческого (рекомбинантной ДНК), симоктоког альфа.

Активность (ME) определяется при использовании хромогенного анализа согласно Европейской Фармакопее. Специфическая активность препарата Нувик составляет приблизительно 9500 МЕ/мг белка.

Симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий (рекомбинантной ДНК)) является очищенным белком, содержащим 1440 аминокислот. Последовательность аминокислот сопоставима с формой плазматического человеческого фактора VIII с массой 90+80 кДа (т.е. с удаленным В-доменом). Нувик производится посредством технологии рекомбинантной ДНК в генетически модифицированных клетках мезонефроса человека (НЕК) 293F. Процесс производства лекарственного средства состоит из ряда этапов, которые включают в себя посев клеточной культуры, культивирование, экстракцию, серию стадий хроматографической очистки, вирусную инактивацию (сольвент/детергент), последующую хроматографическую очистку, вторую специализированную стадию по удалению вирусов - нанофильтрацию, и окончательной шаг очистки методом эксклюзионной хроматографии. Во время производственного процесса вплоть до получения готового лекарственного средства исключается добавление каких-либо материалов животного или человеческого происхождения.

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид, сахароза, L-аргинина гидрохлорид, кальция хлорида дигидрат, полоксамер 188, натрия цитрата дигидрат

Растворитель:

Вода для инъекций

Гемостатические средства: фактор свертывания крови VIII.

Код АТХ

B02BD02

Фармакодинамика

Комплекс фактора VII/фактора фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. В случаях введения пациенту с гемофилией фактор VIII связывается с фактором фон Виллебранда в кровотоке пациента.

Активированный фактор VIII (ФVIIIa) действует в качестве кофактора для активированного фактора IX (ФIХа), ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X (ФХа).

Активированный фактор X преобразует протромбин в тромбин. Тромбин затем преобразует фибриноген в фибрин, и образуется сгусток крови. Гемофилия А является сцепленным с полом наследственным заболеванием свертывания крови вследствие сниженных уровней фактора VIII:C и приводит к обильным кровотечениям в суставы, мышцы , или внутренние, органы, самопроизвольно или в результате случайного повреждения или оперативного вмешательства. При заместительной терапии плазменные уровни ФVIII повышаются, тем самым обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора VIII и коррекцию тенденций к кровотечениям.

Иммуногенность препарата Нувик оценивалась во время клинических испытаний у 135 ранее леченных пациентов с тяжелой гемофилией А (74 взрослых и 61 педиатрический пациент). Ни у одного из пациентов не развилось образование ингибиторов.

При клиническом исследовании у 32 взрослых пациентов с тяжелой гемофилией А средний объем потребления препарата Нувик для профилактики составил 468,7 МЕ/кг/месяц. Средняя доза для лечения эпизодов кровотечения составила 33,0 МЕ/кг у пациентов, находящихся на профилактике. В другом клиническом исследовании 22 взрослых пациента находились на лечении по необходимости. В совокупности в 986-ти эпизодах кровотечений лечение проводилось с применением средней дозы, составляющей 30,9 МЕ/кг. В большинстве случаев при незначительных кровотечениях требовались дозы немного ниже, а при более интенсивных кровотечениях требовались дозы до трех раз выше средних.

Педиатрическая популяция

Данные были получены в отношении 29 ранее леченных детей в возрасте от 2-х до 5-ти лет, 31 ребенка в возрасте от 6-ти до 12-ти лет и одного подростка в возрасте 14-ти лет. Средняя доза профилактической инфузии составила 37,8 МЕ/кг. Двадцати пациентам потребовались средние дозы более 45 МЕ/кг. Среднее ежемесячное потребление препарата Нувик для профилактического лечения составило 521,9 МЕ/кг. Более высокая средняя доза препарата Нувик требовалась для лечения кровотечений у детей (43,9 МЕ/кг), нежели у взрослых (33,0 МЕ/кг), и более высокая средняя доза требовалась для лечения от умеренных до обширных кровотечений в сравнении с незначительными кровотечениями (78,2 МЕ/кг в сравнении с 41,7 МЕ/кг). Детям младшего возраста в большинстве случаев необходимы более высокие средние дозы (6-12 лет: 43,9 МЕ/кг; 2-5 лет: 52,6 МЕ/кг).

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по представлению результатов исследований в отношении препарата Нувик в одном или более подклассах педиатрической популяции при лечении гемофилии А (врожденный дефицит фактора VIII) (см. раздел «Способ примение и дозировка» для получения информации об использовании у детей).

Фармакокинетика

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Нувик (Доза: 50 МЕ/кг) у взрослых, ранее леченных пациентов (возраст 18-65 лет) с тяжелой гемофилией А (кол-во=20)

Фармакокинетический параметр	Хромогенный анализ	Одностадийный анализ коагулирующей активности
	Среднее значение ± СО	Среднее значение ± СО
ППК (кол-во часов* МЕ/мл)	22,6±8,0	18,0±5,6
T1/2 (кол-во часов)	14,7+10,4	17,0±11,8
ПВЖО (%/МЕ/кг)	2,5±0,4	2,2±0,3
В (мл/кол-во часов/кг)	3,0±1,2	2,9±1,0

ППК = площадь под кривой (ФVIII:С), T_1/2 = конечный период полувыведения, ПВЖО = постепенное восстановление в живом организме, В = выведение, СО = стандартное отклонение

Таблица 2. Фармакокинетические параметры препарата Нквик (Доза: 50 МЕ/кг) у ранее леченных детей в возрасте 6-12 лет с тяжелой гемофилией А (кол-во=12)

Фармакокинетический параметр	Хромогенный анализ	Одностадийный анализ коагулирующей активности
	Среднее значение ± СО	Среднее значение ± СО
ППК (кол-во часов* МЕ/мл)	13,2±3,4	11,8±2,7
T1/2 (кол-во часов)	10,0±1,9	13,1±2,6
ПВЖО (%/МЕ/кг)	1,9±0,4	1,6±0,4
В (мл/кол-во часов/кг)	4,3±1,2	4,1±0,9

ППК = площадь под кривой (ФVIII:С), Т_1/2 = конечный период полувыведения, ПВЖО = постепенное восстановление в живом организме, В = выведение, СО = стандартное отклонение

Таблица 3. Фармакокинетические параметры препарата Нувик (Доза: 50 МЕ/кг) у ранее леченных детей в возрасте 2-5 лет с тяжелой гемофилией А (кол-во=13)

Фармакокинетический параметр	Хромогенный анализ	Одностадийный анализ коагулирующей активности
	Среднее значение ± СО	Среднее значение ± СО
ППК (кол-во часов*МЕ/мл)	11,7±5,3	10,1±4,6
T1/2 (кол-во часов)	9,5±3,3	11,9±5,4
ПВЖО (%/МЕ/кг)	1,9±0,3	1,6±0,2
В (мл/кол-во часов/кг)	5,4±2,4	5,4±2,3

ППК = площадь под кривой (ФVIII:С), Т_1/2 = конечный период полувыведения, ПВЖО = постепенное восстановление в живом организме, В = выведение, СО = стандартное отклонение

Педиатрическая популяция

Согласно данным из литературных источников, показатели восстановления и периода полураспада были ниже у детей младшего возраста, чем у взрослых, а показатель выведения больше, что может быть частично обусловлено известным более высоким объемом плазмы на килограмм массы тела у пациентов младшего возраста.

Подгруппы, сформированные по массе тела

Таблица 4. Фармакокинетические параметры препарата Нувик (Доза: 50 МЕ/кг) при скорректированной массе тела у взрослых, ранее леченных пациентов (возраст 18-65 лет) с тяжелой гемофилией А (кол-во=20)

Фармакокинетический параметр	Все (кол-во=20)	Нормальная масса тела (кол-во=14)	Избыточная масса тела (кол-во=4)	Ожирение (кол-во=2)
	Хромогенный анализ Среднее значение ± СО
ППК (кол-во часов*МЕ/мл)	22,6±8,0	20,4±6,9	24,9±8,9	33,5±6,5
T1/2(кол-во часов)	14,7±10,4	14,7±12,1	13,4±5,9	17,2±4,8
ПВЖО (%/МЕ/кг)	2,5±0,4	2,4±0,4	2,7±0,4	2,8±0,3
В (мл/кол-во часов/кг)	3,0±1,2	3,2±1,3	2,6±1,0	1,8±0,4
	Одностадийный анализ коагулирующей активности Среднее значение ± СО
ППК (кол-во часов*МЕ/мл)	18,0±5,6	17,2±5,4	19,0±7,5	21,9±3,0
T1/2 (кол-во часов)	17,0±11,8	17,9±13,8	14,6±6,2	15,6±5,6
ПВЖО (%/МЕ/кг)	2,2±0,3	2,2±0,3	2,3±0,3	2,2±0,2
В (мл/кол-во часов/кг)	2,9±1,0	3,1±1,0	2,8±0,9	2,2±0,3

Нормальная масса тела: ИМТ 18,5-25 кг/м², Избыточная масса тела: ИМТ 25-30 кг/м², Ожирение: ИМТ>30 кг/м², СО = Стандартное отклонение

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях препарат Нувик использовался для безопасного и эффективного восстановления гемостаза у собак с гемофилией. Токсикологические исследования показали, что местное внутривенное введение и системное воздействие хорошо переносились среди лабораторных животных (крыс и ямайских макак).

Целевые исследования с долговременным многократным введением, такие как исследования репродуктивной токсичности и хронической токсичности и канцерогенности в отношении препарата Нувик не проводились вследствие иммунологической реакции на гетерологичные белки среди всех не принадлежащих к человеческому роду видов млекопитающих.

В отношении мутагенного потенциала препарата Нувик исследования не проводились.

Оценки вне организма (ex vivo) при использовании коммерческого набора для количественного определения Т-клеточных иммунных реакций на белковую терапию показывают низкий риск иммуногенности.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

Нувик может применяться для всех возрастных групп.

Лечение должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Ранее не леченные пациенты

Безопасность и эффективность препарата Нувик в отношении ранее не леченых пациентов пока не установлена.

Дозирование

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита фактора VIII, места и объема кровотечения, а также клинического состояния пациента.

Количество единиц вводимого фактора VIII выражается в международных единицах (ME), относящихся к принятому в настоящее время стандарту ВОЗ для продуктов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается либо в виде процентного содержания (относительно нормальной плазмы человека), либо в международных единицах (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме).

Одна международная единица (ME) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в одном мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение по требованию

Вычисление необходимой дозы фактора VIII основано на эмпирическом заключении о том, что международная единица (ME) фактора VIII на кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме приблизительно на 2% от нормальной активности или 2 МЕ/дл. Необходимая доза определяется при использовании следующей формулы:

I. Необходимые единицы = масса тела (кг) х желательное повышение фактора VIII (%) (МЕ/дл) х 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл

II. Ожидаемое повышение фактора VIII (% от нормального) =

Объем вводимой дозы и периодичность введения в каждом отдельном случае должны быть направлены на клиническую эффективность.

В случае последующих случаев возникновения кровотечений активность фактора VIII не должна опускаться ниже установленного уровня активности плазмы (в % от нормального или МЕ/дл) в соответствующий период. Следующая таблица может использоваться для определения дозировок в случаях кровотечений и при оперативных вмешательствах.

Степень тяжести кровотечения/ Тип оперативного вмешательства	Требуемый уровень фактора VIII (%) (МЕ/дл)	Периодичность доз (часы)/ Продолжительность терапии (кол-во дней)
Кровотечение
Первичный гемартроз, мышечное кровотечение или кровотечение из полости рта	20-40	Повторность вливаний каждые 12-24 часа. Не менее 1-го дня до устранения случая возникновения кровотечения по болевым показаниям или до достижения выздоровления.
Более обширный гемартроз, мышечное кровотечение или гематома	30-60	Повторность вливаний каждые 12-24 часа в течение 3-4 дней или более до устранения боли и острых нарушений здоровья.
Угрожающие жизни кровотечения	60-100	Повторность вливаний каждые 8 - 24 часа до устранения угрозы.
Оперативное вмешательство
Малое хирургическое вмешательство, включая удаление зуба	30-60	Каждые 24 часа не менее 1-го дня до наступления выздоровления
Обширное оперативное вмешательство	80-100 (предоперационное и послеоперационное вливание)	Повторность вливаний каждые 8-24 часа до достаточного заживления ран, затем продолжение лечения не менее чем в течение следующих 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне от 30% до 60% (МЕ/дл).

Профилактика

Для долговременной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А обычные дозы составляют от 20 до 40 ME фактора VIII на кг массы тела с интервалами в 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, могут быть необходимы более короткие интервалы между дозами или более высокие дозы.

Во время курса лечения рекомендуется надлежащее вычисление уровней фактора VIII для определения дозы введения и частоты повторных инфузий. Особенно в случае обширных оперативных вмешательств, обязателен точный контроль заместительной терапии посредством анализа коагуляции (активность фактора VIII в плазме). Ответ отдельных пациентов на фактор VIII может различаться периодами полураспада и показателями восстановления.

Педиатрическая популяция

Дозирование является аналогичным как для взрослых, так и для детей, однако, для детей могут быть необходимы более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы. На данный момент доступные данные изложены в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Нет данных относительно детей младше 2-х лет.

Способ применения

Внутривенное введение.

Рекомендуемая скорость введения составляет не более чем 4 мл в минуту.

Особые меры предосторожности для утилизации и другой обработки

Порошок следует разбавлять только поставляемым в комплекте растворителем (2,5 мл воды для инъекций), используя предоставленный набор для введения. Флакон следует осторожно вращать до полного растворения порошка. После разведения раствор должен быть снова набран в шприц.

Перед введением разбавленный лекарственный препарат следует визуально проверить на наличие твердых частиц и признаков изменения цвета. Разбавленный лекарственный препарат представляет собой прозрачный бесцветный раствор без инородных частиц с pH фактором от 6,5 до 7,5. Не допускается использование непрозрачных растворов или растворов с наличием осадка.

1. Доведите содержимое шприца с растворителем (воду для инъекций) и порошок в закрытом флаконе до комнатной температуры. Это можно сделать, подержав их в руках, пока на ощупь они не станут такими же теплыми. Не используйте другие способы нагревания флакона и шприца с растворителем. Данная температура должна поддерживаться во время разведения

2. Удалите пластиковый отгибающийся колпачок с флакона с порошком, чтобы обнажить среднюю часть резиновой пробки. Не удаляйте серую пробку или металлическое кольцо вокруг верхней части флакона.

3. Протрите верхнюю часть флакона одной из дезинфицирующих салфеток. Дайте спирту высохнуть.

4. Отогните бумажную обертку от упаковки адаптера для флакона. Не доставайте адаптер из упаковки.

5. Поместите флакон с порошком на ровную поверхность и придерживайте его. Возьмите упаковку адаптера и поместите адаптер для флакона в центр резиновой пробки флакона с порошком. Плотно надавите на упаковку адаптера, пока стержень адаптера не проколет резиновую пробку. Когда это будет выполнено, адаптер зафиксируется на флаконе.

6. Отогните бумажную обертку от упаковки шприца с растворителем. Удерживайте шток поршня на конце и не касайтесь стержня. Присоедините резьбовой конец штока поршня к штоку шприца с растворителем. Поворачивайте шток поршня по часовой стрелке, пока не почувствуете небольшое сопротивление.

7. Отломите защищающий пластмассовый наконечник от шприца с растворителем, чтобы сделать отверстие в колпачке. Не касайтесь внутренней части колпачка или наконечника шприца. В случае если раствор сразу не используется, закройте наполненный шприц защищающим пластмассовым наконечником для хранения.

8. Снимите упаковку адаптера и утилизируйте.

9. Прочно соедините шприц с растворителем с адаптером для флакона, вращая по часовой стрелке, пока не почувствуете сопротивление.

10. Медленно вводите весь растворитель во флакон с порошком, надавливая на шток поршня.

11. Не удаляя шприц, осторожно подвигайте или покрутите флакон, сделав несколько оборотов для растворения порошка. Не встряхивайте. Дождитесь, пока весь порошок полностью не растворится.

12. Перед введением визуально проверьте конечный раствор на наличие частиц. Раствор должен быть прозрачными и бесцветным, практически не содержащим видимых частиц. Не допускается использование непрозрачных растворов или растворов с наличием осадка.

13. Переверните флакон, присоединенный к шприцу, вверх дном и медленно набирайте готовый раствор в шприц. Убедитесь в том, что в шприц перемещено все содержимое флакона.

14. Отсоедините наполненный шприц от адаптера флакона, вращая против часовой стрелки, и утилизируйте пустой флакон.

15. Раствор приготовлен для незамедлительного использования. Не допускается замораживание.

16. Протрите выбранное место для инъекции второй из предоставленных дезинфицирующих салфеток.

17. Присоедините предоставленную систему для введения к шприцу.

Введите иглу системы для введения в выбранную вену. Если вы использовали кровоостанавливающий жгут для лучшего обзора вены, кровоостанавливающий жгут должен быть ослаблен до начала вливания раствора. Кровь не должна попасть в шприц ввиду риска формирования сгустков фибрина.

18. Вводите раствор в вену медленно, не быстрее 4 мл в минуту.

Если вам требуется более одного флакона порошка для одной процедуры, вы можете использовать ту же иглу для введения повторно. Адаптер флакона и шприц предназначены только для одноразового применения.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы материалов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Сводная информация по профилю безопасности

Повышенная чувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и острую боль в месте введения, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, аллергическую сыпь, пониженное кровяное давление, сонливость, тошноту, возбужденное состояние, тахикардию, затрудненность дыхания, возбуждение, рвоту, свистящее дыхание) редко наблюдаются в отношении препаратов ФVIII и могут в некоторых случаях привести к развитию тяжелой анафилактической реакции (включая шок).

У пациентов с гемофилией А могут развиваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. При возникновении таких ингибиторов заболевание будет выражаться в виде недостаточной клинической реакции. В подобных случаях рекомендуется связаться со специализированным центром по вопросам гемофилии.

Табличный перечень побочных реакций

Во время клинических исследований препарата Нувик у ранее леченных детей (от 2 до 11 лет, кол-во=58), подростков (от 12 до 17 лет, кол-во=3) и взрослых пациентов (кол-во=74) с тяжелой гемофилией А, сообщалось в общей сложности о 8 нежелательных побочных реакциях на лекарственное средство (6 у взрослых, 2 у детей) у 5 пациентов (3 взрослых, 2 детей).

Представленная ниже таблица 1 соответствует классификации системы органов согласно МедСРД (уровень КСО и предпочтительных терминов).

Показатели частоты оценивались в соответствии со следующими параметрами: очень частые явления (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1 000 до <1/100); редкие (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редкие (<1/10 000), неизвестные (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы показателей частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 5. Частота возникновения побочных реакций на пациента при клинических исследованиях с участием 135 ранее леченных пациентов с тяжелой гемофилией А

Стандартный класс системы органов согласно МедСРД	Побочные реакции	Частота*
Нарушения со стороны нервной системы	Парестезия Головная боль	Нечастые
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия	Головокружение	Нечастые
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Сухость во рту	Нечастые
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в спине	Нечастые
Общие расстройства и состояние места введения препарата	Раздражение в месте инъекции Боль в месте инъекции	Нечастые
Обследования	Положительные результаты анализа на антитела к антигенам фактора VIII, не обладающие нейтрализирующей активностью	Нечастые

* Все данные побочные реакции возникали только один раз. Поскольку общее количество исследованных пациентов составляет 135 человек, частота не может быть меньше чем «нечастые», если побочная реакция возникает только один раз.

Описание выбранных побочных реакций

Антитела к антигенам фактора VIII, не обладающие нейтрализующей активностью, были обнаружены у одного взрослого пациента (см. таблицу 5). Образец был проверен центральной лабораторией посредством восьми разбавлений. Результат был положительным только при факторе разведения 1, а титр антител был крайне низким. Ингибирующая активность, измеренная посредством модицифированного метода Бетезда, у данного пациента не обнаружена. Клиническая эффективность и восстановление препарата Нувик in-vivo у данного пациента не подверглись какому-либо воздействию.

Педиатрическая популяция

Предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей являются аналогичными тем, которые наблюдаются у взрослых.

Представление отчетов о предполагаемых побочных реакциях

Представление отчетов о предполагаемых побочных реакциях после получения статуса регистрации лекарственного препарата считается очень важным. Это дает возможность осуществления непрерывного контроля за соотношением пользы/риска лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.