facebook vkontakte e signs star-full

Тафинлар : инструкция по применению

Формы выпуска: капсулы
Цены в аптеках Минска
Нет в продаже

Состав

действующее вещество:

капсула содержит дабрафениба мезилат 88,88 мг, эквивалентно 75 мг дабрафениба

капсула содержит дабрафениба мезилат 59,25 мг, эквивалентно 50 мг дабрафениба

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав капсулы из гипромеллозы: гипромеллоза, железа оксид красный E712, титана диоксид Е 171.

Состав чернил: шеллак, железа оксид черный Е172, н-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Описание

Капсулы 50 мг:

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-красного цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS ТЕW», на корпусе капсулы - «50 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Капсулы 75 мг:

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-розового цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS LHF» на корпусе капсулы - «75 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор. Код АТХ: L01XE23.

Показания к применению

∙ Дабрафениб для монотерапии и в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

∙ Дабрафениб в комбинации с траметинибом показан для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией гена BRAF V600.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Способ применения и дозы

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом применения дабрафениба при монотерапии или при терапии в комбинации с траметинибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность дабрафениба при лечении меланомы с мутацией гена BRAF «дикого» типа или при лечении НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа не установлена. Дабрафениб не следует применять у пациентов с меланомой или у пациентов с НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа.

Рекомендуемая доза дабрафениба как в качестве монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) два раза в сутки. Это соответствует общей суточной дозе 300 мг. Рекомендуемая доза траметиниба, применяемого в комбинации с дабрафенибом, составляет 2 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения

Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение дабрафенибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность.

Пропущенные дозы

В случае пропуска дозы дабрафениба ее не следует принимать, если до следующего запланированного приема остается менее шести часов. Если доза траметиниба пропущена, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба необходимо принять, только если остается больше 12 часов до следующей запланированной дозы.

Смотрите инструкцию по применению траметиниба для получения информации о способе применения в комбинации с дабрафенибом.

Коррекция дозы

Монотерапия и терапия в комбинации с траметинибом

Для контроля нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (смотрите таблицы 1 и 2).

Изменение дозы или прерывание терапии не рекомендуется при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый случай первичной меланомы (см. раздел «Меры предосторожности»).

Необходимо прервать терапию, если температура пациента ≥38,5оC. Необходимо обследовать пациента на предмет признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы

Изменение дозы Доза/схема приема дабрафениба при монотерапии или в комбинации с траметинибом Доза траметиниба*Только когда применяется в комбинации с дабрафенибом
Начальная доза 150 мг 2 раза в сутки 2 мг один раз в сутки
Первое уменьшение дозы 100 мг 2 раза в сутки 1,5 мг один раз в сутки
Второе уменьшение дозы 75 мг 2 раза в сутки 1 мг один раз в сутки
Третье уменьшение дозы 50 мг 2 раза в сутки 1 мг один раз в сутки

Корректировка дозы для дабрафениба ниже 50 мг два раза в день не рекомендуется, независимо от того, применяется ли он в монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Корректировка дозы для траметиниба ниже 1 мг один раз в день не рекомендуется, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом.

*См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, содержащего траметиниб.

Таблица 2. Схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)* Коррекция дозы дабрафенибаПрименение в монотерапии или в комбинации с траметинибом
1 степень или 2 степень (переносимые) Продолжение лечения и наблюдение в соответствии с клиническими показаниями.
2 степень (непереносимые) или 3 степень Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0 – 1 степени и при возобновлении лечения – уменьшение дозы на один уровень.
4 степень Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени и при возобновлении лечения – уменьшение дозы на один уровень.

– степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза дабрафениба не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При возникновении токсических реакций при терапии дабрафенибом в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Исключения, когда коррекция дозы необходима только для одного из двух препаратов, более подробно описаны ниже для лихорадки, увеита, некожных злокачественных новообразований, позитивных по мутации RAS (в основном, связанные с применением дабрафениба); снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита (в основном, связанные с применением траметиниба).

Лихорадка

Лечение дабрафенибом, как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела ≥ 38,5оС; при этом лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих средств, таких как ибупрофен или парацетамол. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов. Необходимо провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Прием дабрафениба может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. При возобновлении лечения прием дабрафениба рекомендован в той же дозе.

Дозу дабрафениба следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождалась другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы дабрафениба не требуется, если воспалительный процесс хорошо контролируется применением препаратов для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать применение дабрафениба с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять применение дабрафениба следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется.

Некожные злокачественные новообразования с положительной RAS-мутацией

Необходимо оценить соотношение пользы и риска, прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями с наличием RAS-мутации. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом (см. раздел «Меры предосторожности»).

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы, прием траметиниба следует прервать (см. инструкцию по применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы), а терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

При возникновении у пациентов нарушений зрения, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время в течение терапии с применением дабрафениба и траметиниба, необходимо корректировать дозу траметиниба (см. инструкцию по применению траметиниба). Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае приема его в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Рекомендации по изменению дозы траметиниба у пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом при предполагаемой ИЛБ или пневмонии, включая пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами легочных заболеваний и новыми результатами обследований, к которым относятся кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, приведены в инструкции по применению траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае его применения в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ИЛБ или пневмонии.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность дабрафениба у детей (младше 18 лет) не установлена. Какие-либо данные отсутствуют. Применение дабрафениба у детей не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Тафинлар не требуется. В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку основными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующей экскрецией с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. Следует с осторожностью применять дабрафениб у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени в случае монотерапии или комбинации с траметинибом.

Пациенты не европеоидной расы

Собранные данные по безопасности и эффективности дабрафениба у пациентов не европеоидной расы имеют ограниченный характер. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено значимых различий в фармакокинетике дабрафениба между представителями монголоидной и европеоидной рас. Пациентам монголоидной расы корректировка дозы дабрафениба не требуется.

Способ применения

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Запрещается разжевывать или открывать капсулы, а также смешивать с пищей или жидкостями по причине химической нестабильности дабрафениба.

Препарат следует принимать по меньшей мере за один час до или через два часа после еды, чтобы интервал между приемом доз составлял приблизительно 12 часов. Следует принимать препарат в одно и то же время каждый день.

При применении дабрафениба и траметиниба в комбинации однократную суточную дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время каждый день с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

При рвоте после приема дабрафениба пациент не должен принимать дозу снова. Пациент должен, руководствуясь порядком приема, принять следующую дозу в установленное время.

Меры предосторожности

Когда дабрафениб назначается в комбинации с траметинибом, прежде чем начинать комбинированную терапию, необходимо обратиться к инструкции по применению траметиниба для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением траметинибом.

Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Эффективность и безопасность дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF «дикого» типа или НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа не устанавливалась, следовательно, не следует применять дабрафениб у пациентов с меланомой с BRAF «дикого» типа или НМРЛ с BRAF «дикого» типа (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF

Есть лишь ограниченные данные о пациентах, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующем приеме ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность комбинации может быть ниже у таких пациентов. Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания дабрафениба с траметинибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Безопасность и эффективность траметиниба в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, позитивной по мутации BRAF V600, с метастазами в головной мозг, не оценивались.

Новые злокачественные новообразования

Когда дабрафениб применяется в монотерапии или в комбинации с траметинибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов. Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (включая кератоакантому). При монотерапии препаратом Тафинлар возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 60 дней. При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 2 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 223 дня (диапазон от 56 до 510 дней).

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения дабрафенибом с последующим ежемесячным контролем на протяжении всего курса лечения и в период до 6 месяцев после лечения ПКРК. Мониторинг должен выполняться в течение 6 месяцев после прекращения применения дабрафениба или до начала применения другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию дабрафенибом или комбинацией дабрафениба с траметинибом следует продолжить без коррекции дозы. Пациенту необходимо сообщить лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Новые случаи первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых случаев первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

Некожные злокачественные образования

In vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. Случаи развития злокачественных образований, позитивных по мутации RAS были зарегистрированы в клинических исследованиях с применением других ингибиторов BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожный ПКР головы и шеи), исследованиях монотерапии дабрафенибом (аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома желчного протока) а также в исследованиях по применению дабрафениба в комбинации с ингибитором МЕК-киназы, траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы).

До начала применения лечения пациенты должны пройти обследование головы и шеи с осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, компьютерной томографией органов грудной клетки / брюшной полости как минимум. Во время лечения необходимо выполнять мониторинг пациентов в зависимости от конкретного клинического случая, который может включать обследование головы и шеи каждые 3 месяца и компьютерную томографию органов грудной клетки / брюшной полости каждые 6 месяцев. Рекомендуется обследование анальной области и гинекологическое обследование (у женщин) перед началом и в конце лечения или в случае клинических показаний. С учетом клинических показаний необходимо выполнять анализ крови.

Прежде чем начать применение дабрафениба у пациентов с ранее имевшимся или сопутствующим злокачественным новообразованием иной локализации, позитивному по мутации RAS, необходимо оценить пользу/риск. При применении добрафениба в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии. В отношении выявленных отклонений от нормы должны применяться меры в соответствии с клинической практикой.

Кровотечение

Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения, возникали у пациентов, принимающих комбинацию дабрафениба и траметиниба (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития симптомов кровотечения необходимо незамедлительное лечение (см. инструкцию по применению траметиниба).

Нарушение зрения

В ходе клинических исследований сообщалось об офтальмологических реакциях, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие жалоб и симптомов со стороны органа зрения (таких как нечеткость зрения, светобоязнь и боль глаз).

Изменение доз не требуется при условии, что воспаление глаз контролируется эффективными методами местного лечения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. После постановки диагноза увеит изменение дозы траметиниба не требуется в случае его применения в комбинации с дабрафенибом.

ОПЭС и ОВС могут возникать при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности»). После постановки диагноза ОПЭС и ОВС, в случае применения комбинации с траметинибом, изменение дозы дабрафениба не требуется.

Лихорадка

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. У 1% пациентов в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождающаяся тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, артериальной гипотензией, и/или острой почечной недостаточностью. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии. Пациенты с серьезными явлениями повышения температуры, не связанного с инфекциями, хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение. При терапии в комбинации препаратов частота возникновения и тяжесть лихорадки увеличиваются.

У пациентов с метастатической меланомой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки.

Терапия с применением дабрафениба должна быть временно прекращена, если температура пациента составляет > 38,5°С (см. таблицу 2 раздела «Способ применения и дозы»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Как только лихорадка пройдет, применение дабрафениба можно возобновить, с соблюдением соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или парацетамола. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками и симптомами, применение дабрафениба должно быть возобновлено в уменьшенной дозе, как только лихорадка пройдет, и в соответствии с клинической практикой, (см. раздел «Способ применения и дозы»). Изменение дозы траметиниба не требуется в случае его применения в комбинации с дабрафенибом.

Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Для получения дополнительной информации необходимо ознакомится с инструкцией по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности». Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность выявлялась у < l% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и у ≤ 1% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи, в основном, были связаны с лихорадкой и обезвоживанием, и имелся хороший ответ на прерывание применения дозы и применение общих поддерживающих мер. Сообщалось о гранулематозном нефрите (см. раздел «Побочное действие»). Во время проведения лечения необходимо осуществлять у пациентов регулярный контроль креатинина сыворотки. Если уровень креатинина повышается, может возникнуть необходимость прервать прием дабрафениба в соответствии с клиническими показаниями. Дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как уровень креатинина > 1,5 х верхняя граница нормы (ULN)), таким образом, в данной ситуации необходимо проявлять осторожность.

Нежелательные явления со стороны печени/нарушения функции печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом, осуществлялся мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии мониторинг печени можно продолжать по клиническим показаниям. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по применению траметиниба.

Артериальная гипертензия

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Случаи пневмонии или ИЛБ сообщались в клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности». Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, терапию с применением дабрафениба можно продолжать в той же дозе.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 25% пациентов в клинических исследованиях, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз наблюдался у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Панкреатит

Панкреатит наблюдался менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб при монотератии и в комбинации с траметинибом в клинических исследованиях лечения меланомы, и у около 4% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом в клинических исследованиях лечения НМРЛ. В одном из случаев состояние возникло при применении дабрафениба в первый день лечения, и возникло снова при повторном применении препарата в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

Эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен могут возникнуть в случае, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Если у пациента развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как затруднение дыхания, боль в груди или отек рук или ног, они должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Случаи колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом, сообщались у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с инструкцией по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Воздействие других лекарственных средств на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом СYР2С8 и СYР3А4. Если возможно, необходимо избегать применения потенциальных индукторов этих изоферментов, поскольку эти средства могут снижать эффективность дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Воздействие дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб является индуктором метаболизирующих ферментов, который может приводить к утрате эффективности многих широко применяемых лекарственных препаратов (см. примеры в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таким образом, при инициировании лечения с применением дабрафениба существенным является оценка использования препарата. Как правило, следует избегать сопутствующего применения дабрафениба с лекарственными препаратами, являющимися чувствительными субстратами определенных метаболизирующих ферментов или транспортеров, если невозможно осуществлять мониторинг эффективности и корректировку дозы.

Сопутствующее применение дабрафениба с варфарином приводит к снижению воздействия варфарина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения в случае, когда дабрафениб применяется одновременно с варфарином, и при прекращении применения дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Сопутствующее применение дабрафениба с дигоксином может приводить к снижению воздействия дигоксина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг дигоксина, когда дигоксин (субстрат транспортера) применяется одновременно с дабрафенибом и при прекращении применения дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

Данные по безопасности дабрафениба в монотерапии были интегрированы из пяти клинических исследований и включали 578 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, принимающих дабрафениб 150 мг два раза в сутки. Наиболее частыми (с частотой ≥ 15%) нежелательными явлениями при применении дабрафениба были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, папиллома, алопеция, сыпь и рвота.

Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом

Безопасность комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом оценивали в объединенной выборке для оценки безопасности из 641 пациента с неоперабельной или с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 и распространенным НМРЛ, получавших лечение Тафинларом в дозе 150 мг перорально два раза в сутки и траметинибом в дозе 2 мг перорально один раз в сутки. Из числа этих пациентов 559 получали комбинированную терапию для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в двух рандомизированных исследованиях III фазы МЕК115306 (COMBI-d) и МЕК116513 (COMBI-v); 82 пациента получали комбинированную терапию для лечения НМРЛ с мутацией BRAF V600 в нерандомизированном исследовании BRF113928 фазы II в нескольких когортах. Наиболее частыми нежелательными явлениями (с частотой ≥ 20%) при применении комбинированной терапии были лихорадка, тошнота, диарея, утомляемость, озноб, головная боль, сыпь, артралгия, гипертензия, рвота и кашель.

Сводная таблица нежелательных явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях метастатической меланомы

Нежелательные явления перечислены по системно-органным классам в Таблице 3 и Таблице 4 соответственно. В рамках каждого системно-органного класса нежелательные явления расположены по частоте (наиболее частые нежелательные явления указаны первыми): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/l00 до < l/l0); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/l0 000 до < 1000); очень редко (< 1/10 000).

Таблица 3 Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности монотерапии дабрафенибом (n=578)

Класс системы органов Частота возникновения (все степени) Нежелательные реакции
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Очень часто Папиллома
Часто Плоскоклеточный рак кожи
Себорейный кератоз
Акрохордон (мягкая фиброма)
Базальноклеточный рак
Нечасто Новая первичная меланома
Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита
Часто Гипофосфатемия
Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль
Нарушения со стороны органа зрения Нечасто Увеит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота
Рвота
Диарея
Часто Запор
Нечасто Панкреатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Гиперкератоз
Алопеция
Сыпь
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Часто Сухость кожи
Зуд
Актинический кератоз
Поражение кожи
Эритема
Реакция фоточувствительности
Нечасто Панникулит
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей Очень часто Артралгия
Миалгия
Боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
Нефрит
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата Очень часто Лихорадка
Утомляемость
Озноб
Астения
Часто Простудное заболевание

Таблица 4 Нежелательные реакции, о которых сообщалось в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в комбинации с траметинибом (n=641)

Класс системы органов Частота возникновения (все степени) Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Инфекция мочевыводящих путей
Назофарингит
Часто Целлюлит
Фолликулит
Паронихия
Пустулезная сыпь
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Плоскоклеточный рак кожиа
Папиллома
Себорейный кератоз
Нечасто Новая первичная меланома
Акрохордон (мягкая фиброма)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения
Часто Анемия
Тромбоцитопения
Лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительностьc
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита
Часто Обезвоживание
Гипонатриемия
Гипофосфатемия
Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль
Головокружение
Нарушения со стороны органа зрения Часто Нечеткость зрения
Нарушение зрения
Нечасто Хориоретинопатия
Увеит
Отслоение сетчатки
Периорбитальный отек
Нарушения со стороны сердца Часто Сниженная фракция выброса
Нечасто Брадикардия
Неизвестно Миокардит
Нарушения со стороны сосудов Очень часто Гипертония
Кровотечениеd
Часто Гипотония
Лимфатический отек
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Кашель
Часто Одышка
Пневмония
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Боль в животе
Запор
Диарея
Тошнота
Рвота
Часто Сухость во рту
Стоматит
Нечасто Панкреатит
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Колит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сухость кожи
Зуд
Сыпь
Эритема
Часто Акнеформный дерматит
Актинический кератоз
Ночная потливость
Гиперкератоз
Алопеция
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Поражение кожи
Гипергидроз
Панникулит
Трещины кожи
Реакция фоточувствительности
Нарушения со стороны костномышечной системы и соединительных тканей Очень часто Артралгия
Миалгия
Боль в конечностях
Мышечные спазмы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Почечная недостаточность
Нечасто Нефрит
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата Очень часто Утомляемость
Озноб
Астения
Периферический отек
Лихорадка
Часто Воспаление слизистой оболочки
Простудное заболевание
Отек лица
Лабораторные и инструментальные данные Очень часто Повышение аланинаминотрансферазы
Повышение аспартатаминотрансферазы
Часто Повышение уровня щелочной фосфатазы крови
Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Повышение уровня креатинфосфокиназы
a – ПРК: ПКР кожи, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома.b – Папиллома, папиллома кожи.c – Включает гиперчувствительность к препарату.d – Кровотечение разных органов и тканей, включая внутричерепное кровоизлияние и смертельное кровотечение.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск». Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.

Описание отдельных нежелательных реакций

Плоскоклеточный рак кожи

При применении дабрафениба в монотерапии и в составе комбинированной терапии с траметинибом сообщалось о случаях возникновения плоскоклеточного рака кожи, включая такие формы по классификации как кератоакантома или смешанный подтип кератоакантомы. Все пациенты, получавшие дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом, у которых развился ПКРК, продолжали лечение без изменения дозы. (см. раздел «Меры предосторожности»).

Новые случаи первичной меланомы

О новых случаях первичной меланомы сообщалось в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом в исследовании меланомы (см. раздел «Меры предосторожности»). О новой первичной меланоме в исследовании НМРЛ фазы II (BRF113928) не сообщалось.

Некожные злокачественные новообразования

Активация сигнального пути МЕК в клетках BRAF «дикого» типа, которые подвергались воздействию ингибиторов BRAF, может приводить к увеличению риска некожных злокачественных образований, включая и образования с наличием RAS-мутаций О некожных злокачественных новообразованиях сообщалось у 1% (6/586) пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии, и у 1% (7/641) пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в комбинации с траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с учетом клинической необходимости (см. раздел «Меры предосторожности»).

Кровотечение

Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения и смертельные кровопотери, возникали у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. инструкцию по применению траметиниба).

Уменьшение ФВЛЖ / дисфункция левого желудочка

Об уменьшении ФВЛЖ сообщалось у 8% (54/641) пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности дабрафениба в комбинации с траметинибом. Большинство случаев являлись бессимптомными и обратимыми. Пациенты с меньшей ФВЛЖ, чем установленная нижняя граница нормы, не включались в клинические исследования с применением дабрафениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом должен применяться с осторожностью у пациентов с состояниями, которые могут нарушить функцию левого желудочка (см. инструкцию по применению траметиниба).

Лихорадка

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом сообщалось о появлении лихорадки; частота случаев и тяжесть лихорадки увеличивались при применении комбинированной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. инструкцию по применению траметиниба).

Артериальная гипертензия

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови. Необходимо измерять давление крови на исходном уровне и осуществлять мониторинг во время лечения, при необходимости, осуществляя контроль гипертонии с помощью стандартного лечения.

Артралгия

Артралгия очень часто наблюдалась в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии (25%) и дабрафениба в комбинации с траметинибом (26%), но эти сообщаемые случаи по тяжести, в основном, имели степень 1 и 2, с нечастым возникновением степени 3 (< 1%) и с отсутствием возникновения степени 4.

Гипофосфатемия

Гипофосфатемия часто наблюдалась в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии (7%) и дабрафениба в комбинации с траметинибом (4%). Следует отметить, что приблизительно половина этих случаев при применении дабрафениба в монотерапии (4%) и ≤ 1% при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом имела 3-ю степень тяжести.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался при применении дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Боль в животе неизвестной этиологии необходимо незамедлительно исследовать для того, чтобы учесть показатели амилазы и липазы сыворотки. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов в случае возобновления применения дабрафениба после эпизода панкреатита (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность по причине ассоциированной с лихорадкой преренальной азотемии или гранулематозного нефрита отмечалась как нечастое явление; тем не менее дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как показатель креатинина > 1,5 х ULN). При таких состояниях необходимо проявлять осторожность (см. раздел «Меры предосторожности»).

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Из общего количества пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в монотерапии (N = 578), 22 % были в возрасте старше 65 лет и 6 % были в возрасте старше 75 лет. По сравнению с пациентами моложе 65 у большего количества пациентов в возрасте старше 65 лет имелись нежелательные реакции, которые приводили к снижениям дозы исследуемого препарата (22 % в сравнении с 12%) или прерыванию лечения (39 % в сравнении с 27%). Кроме того, пациенты старше по возрасту испытывали более серьезные нежелательные реакции по сравнению с пациентами моложе (41 % в сравнении с 22%). Между этими пациентами и пациентами моложе не наблюдалось общих различий по эффективности.

В объединенной выборке для оценки безопасности применения дабрафениба в комбинации с траметинибом (n = 641) 180 пациентов (28%) были в возрасте старше 65 лет, 50 пациентов (8%) были в возрасте старше 75 лет. Процент пациентов, испытывающих нежелательные реакции во всех исследованиях, был схож с процентом в возрасте младше 65 лет и процентом в возрасте старше 65 лет. Пациенты в возрасте старше 65 лет с большей вероятностью испытывали серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции, приводящие к прекращению применения лекарственного препарата, снижению дозы и прерыванию приема дозы, чем пациенты в возрасте моложе 65 лет.

Передозировка

Симптомы и признаки

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафенибом немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра (при наличии).

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба, в случае если была назначена комбинированная терапия. Одновременное применение препарата Тафинлар с гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

В исследованиях на животных наблюдалось отрицательное воздействие на мужские половые органы. Необходимо проинформировать пациентов-мужчин, принимающих дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом, о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может оказаться необратимым.

Беременность

Данные применения дабрафениба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. В случае применения препарата Тафинлар во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли дабрафениб в грудное молоко. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Тафинлар, исходя из важности терапии для матери.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом метаболизирующих ферментов СYР2С8 и СYР3А4, тогда как активные метаболиты гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами СYР3А4. Таким образом, лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами СYР2С8 или СYР3А4, с большой вероятностью способны соответственно увеличивать или снижать концентрации дабрафениба. Во время применения дабрафениба, если возможно, необходимо рассматривать альтернативные средства. Проявлять осторожность, если совместно с дабрафенибом применяются сильные ингибиторы (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир). Избегать сопутствующего применения дабрафениба с сильными индукторами СYР2С8 или СYР3А4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)).

Препараты, которые влияют на pН желудочного сока

Совместное применение дабрафениба 150 мг два раза в сутки и рабепразола 40 мг один раз в день, приводило к увеличению AUC дабрафениба на 3% и уменьшению Сmах дабрафениба на 12%. Изменения этих показателей для дабрафениба не считаются клинически значимыми. Предположительно лекарственные препараты, которые изменяют pН верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность дабрафениба.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, включая СYР3А4, СYР2С и СYР2В6, и может увеличивать синтез транспортных белков. Это приводит к снижению уровней в плазме лекарственных препаратов, метаболизируемых этими ферментами, и может воздействовать на некоторые лекарственные препараты, переносимые транспортными белками. Уменьшение концентраций в плазме может приводить к потере или снижению клинического эффекта таких лекарственных препаратов. Также имеется риск повышенного образования активных метаболитов таких лекарственных препаратов. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включают СYР3А в печени и кишечнике, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, CYP2C19 и UGT (конъюгирующий фермент глюкуронида). Транспортный белок Pgp также может быть индуцирован, как и другие транспортные белки, например, MRP-2. ВСRР и ОАТР1В1/1ВЗ.

In vitro дабрафениб вызывал зависимые от дозы увеличения СYР2В6 и СYР3А4. В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий показатели Сmах и AUC перорального мидазолама (субстрат СYР3А4) снижались соответственно на 47 % и 61 % при сопутствующем применении повторной дозы дабрафениба.

Применение дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки, и варфарина приводило к снижению показателя AUC для S- и R-варфарина на 37 % и 33 % соответственно по сравнению с применением варфарина в монотерапии. Показатель Сmах для S- и R-варфарина увеличивался на 18 % и 19%.

Предполагается наличие взаимодействия со многими препаратами, которые выводятся посредством метаболизма или через активный транспорт. Если терапевтическое действие таких препаратов имеет большое значение для пациента и выполнение корректировки дозы затруднено на основании мониторинга эффективности или концентраций в плазме, следует избегать применения этих лекарственных препаратов или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые получают сопутствующее лечение индукторами ферментов.

Существует большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной.

Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать, в т.ч.:

анальгетики (например, фентанил, метадон);

антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);

противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);

антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);

противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);

нейролептики (например, галоперидол);

блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);

сердечные гликозиды (например, дигоксин);

глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);

противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);

гормональные контрацептивы;

снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);

иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);

статины, метаболизируемые изоферментом СYР3А4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция может возникнуть через 3 дня после применения повторной дозы дабрафениба. При прекращении применения дабрафениба наблюдается постепенное прекращение индукции, концентрации чувствительных СYР3А4, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9 и CYP2C19, UGT (конъюгирующий фермент глюкуронида) и субстратов транспортных белков могут увеличиваться; необходимо контролировать пациентов на предмет возникновения токсичности, может понадобиться корректировка дозы этих лекарственных препаратов.

Применение в комбинации с траметинибом

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям Сmах и AUC дабрафениба или траметиниба. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба.

Влияние пищи на дабрафениб

Пациенты должны принимать дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за час до или через два часа после еды по причине воздействия пищи на абсорбцию дабрафениба.

Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Дабрафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют навыков суждения, моторных и когнитивных навыков. Пациенты должны осознавать возможность проявления утомляемости и проблем со зрением, что может влиять на указанные виды деятельности.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Монотерапия

Дабрафениб является ингибитором RAF-киназ. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS/RAF/MEК/ERК и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации в гене BRAF были обнаружены с высокой частотой в определенных видах опухолей, включая примерно 50 % меланом и 1-3% НРМЛ. Самой часто наблюдаемой мутацией BRAF является V600E, которая насчитывает приблизительно 90 % от мутаций BRAF, обнаруженных у пациентов с опухолями. В некоторых случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600К, V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует киназы CRAF и BRAF «дикого» типа.

In vitro и на животных моделях дабрафениб продемонстрировал подавление сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированная внешне-регулируемая киназа (ERК)), а также ингибирование роста клеточных линий меланомы и НРМЛ с мутацией гена BRAF V600

У пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 применение дабрафениба приводило к ингибированию фосфорилированной ERК-киназы в опухоли по сравнению с исходным уровнем.

Комбинированная терапия

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (MEК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERК (киназы, регулируемые внеклеточным сигналом).

Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК, следовательно, применение в комбинации этих двух препаратов обеспечивает сопутствующее ингибирование данного пути. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600, клеточных линиях НРМЛ in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации BRAF

Перед приемом дабрафениба или его комбинации с траметинибом у пациентов должен быть подтвержден позитивный по мутации BRAF V600 статус опухоли посредством утвержденного диагностического исследования.

Удлинение интервала QT

Потенциальное влияние дабрафениба на удлинение интервала QT был оценен в рамках отдельного исследования QT после приема нескольких доз. Превышающая терапевтическую доза дабрафениба в 300 мг дважды в сутки давалась 32 пациентам с опухолями с позитивной мутацией гена BRAF V600. Никакого клинически значимого влияния дабрафениба или его метаболитов на интервал QTc не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация дабрафениба в плазме крови (Сmах) после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (Сmах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается дозозависимо после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmах, AUC(0-t) и концентрация перед приемом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг× час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (Сmах и AUC уменьшаются на 51 % и 31 % соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Дабрафениб in vitro является субстратом Р-гликопротеина человека (Pgp) и BCRPl. Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами СYР2С8 и СYР3А4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента СYР3А4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом СYР3А4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21—22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после приема внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели. Основным путем элиминации после перорального применения является выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что незначительные повышения уровней билирубина и/или АСТ не оказывают значительного влияния на клиренс дабрафениба после его приема внутрь. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени, определяемого по показателям билирубина и АСТ, не оказывает значительного влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Данные для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени отсутствуют. Поскольку метаболизм в печени и выделение с желчью являются основными путями выведения дабрафениба и его метаболитов, применение дабрафениба у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени должно осуществляться с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ позволяет предположить, что легкое нарушение функции почек не влияет на клиренс дабрафениба после его приема внутрь. Несмотря на то, что данные для пациентов с нарушением функции почек средней степени ограничены, эти данные могут указывать на отсутствие клинически значимого эффекта по изменению клиренса дабрафениба у данной популяции пациентов.

Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40 % увеличением экспозиции по сравнению с аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Комбинация с траметинибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16 % и 23 % соответствейно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 оC. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми, флакон снабжен защитной мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

Glaxo Оperations UК Limited, Великобритания

Адрес: Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания

Упаковка и выпускающий контроль качества

Glахо Wellcome S.A., Испания

Адрес: Авда. Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания

Держатель регистрационного удостоверения

Novartis Pharma AG, Швейцария

При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65 или по электронной почте на адрес drugsafety.cis@novartis.com

Цены в аптеках
Регион Минск Местоположение

Препарат отсутствует в продаже. Попробуйте выбрать другой регион.

Тафинлар

Новартис Фарма Швейцария
  • Капсулы 75 мг ×120 • по рецепту
    Нет в продаже
appPhone
Открыть в приложении 103.by
Продолжая пользоваться ресурсом, вы соглашаетесь с условиями Политики обработки персональных данных.
Этот сайт использует cookies
Понятно