Флударабел таблетки: инструкция по применению

двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета.

активное вещество: флударабина фосфат - 10 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид желтый, макрогол-400.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Код АТХ: L01BB05.

Фармакодинамика

Флударабел содержит в качестве активного вещества флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро дефосфорилируется до флударабина (2-фтор-ара-А), который транспортируется в клетки, где фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). 2-фтор-ара-АТФ ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению клеточного роста, прежде всего активно делящихся клеток. Кроме того, указанный метаболит частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим ингибированием белкового синтеза.

Исследования in vitro показали, что 2-фтор-ара-А воздействует на лимфоциты больных хроническим лимфолейкозом и активирует механизм обширной фрагментации ДНК и апоптоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетика 2-фтор-ара-А изучалась после введения флударабина фосфата в виде болюсной инъекции, кратковременной инфузии, после длительной инфузии, а также после приема внутрь.

Между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов не выявлено четкой корреляции, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина.

После однократной внутривенной инфузии больным с хроническим лимфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин максимальная концентрация (С_max) в плазме крови 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкМ и достигается к концу инфузии. После пяти введений препарата показан умеренный кумулятивный эффект со средней величиной С_max, равной 4,4-4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. В течение нескольких циклов лечения может наблюдаться незначительная кумуляция 2-фтор-ара-А. После болюсной инъекции наблюдалось трёхфазное снижение максимальной концентрации со следующими периодами полувыведения (Т_1/2): в начальной фазе - около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч, и терминальной - около 10 ч (при использовании более чувствительных методов остаточные количества 2-фтор-ара-А определялись в плазме в течение 72 ч). Связывание с белками крови незначительное.

Изучение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс (Сl) составляет 79 ± 40 мл/мин/м2 (2,2 ±1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения (Vd) - 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного введения и приема внутрь флударабина фосфата имеет место прямо пропорциональная линейная зависимость между концентрацией 2-фтор-ара-А в плазме крови, площадью под кривой концентрация-время (AUC) и дозой, тогда как Т_1/2, Сl и V_d остаются постоянными вне зависимости от дозы. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60% введенной внутривенно дозы).

После приема внутрь флударабина фосфата С_max 2-фтор-ара-А в плазме достигается через 1-2 ч и составляет примерно 20-30 % от уровня, определяемого к концу внутривенной инфузии. Биодоступность 2-фтор-ара-А после однократного и повторного приема соответствует 50-65 %.

После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (<10 %) AUC, незначительное уменьшение С_max в плазме и увеличение времени достижения С_max (T_max), при этом Т_1/2 в терминальной фазе не изменился.

Фармакокинетика 2-фтор-ара-АТФ на внутриклеточном уровне. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до монофосфата, ди- и трифосфата. 2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным и единственным из известных метаболитов, обладающим цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдается в среднем через 4 ч после инфузии и характеризуется значительным колебанием (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках существенно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней характеризуется значительным временным разбросом при средней величине от 15 до 23 ч.

Отдельные группы пациентов. Для пациентов с нарушениями функции почек характерно снижение клиренса креатинина, что указывает на необходимость снижения дозы препарата.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию препаратом Флударабел как средством первого ряда следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием стадии III/IV по Rai (стадия С по Binet) или стадии I/II по Rai (стадия A/В по Binet), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Способ применения.

Лечение препаратом Флударабел следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Флударабел можно принимать как натощак, так одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать), запивая водой.

Дозирование.

Взрослые. Рекомендованная доза флударабина фосфата - 40 мг/м² площади поверхности тела (ППТ), которую принимают внутрь ежедневно в течение 5 дней подряд каждый 28 дней.

Указанная доза превышает в 1,6 раза рекомендованную дозу флударабина фосфата, предназначенную для парентерального введения (25 мг/м² в день).

В таблице ниже приведены рекомендации для определения необходимого количества таблеток Флударабел для ежедневного приема внутрь.

ППТ, м2	Общая суточная доза, основанная на ППТ (округленная до целого значения), мг/сутки	Количество таблеток в сутки (общая суточная доза)
0,75-0,88	30-35	3 (30 мг)
0,89-1,13	36-45	4 (40 мг)
1,14-1,38	46-55	5 (50 мг)
1,39-1,63	56-65	6 (60 мг)
1,64-1,88	66-75	7 (70 мг)
1,89-2,13	76-85	8 (80 мг)
2,14-2,38	86-95	9 (90 мг)
2,39-2,50	96-100	10 (100 мг)

Продолжительность лечения зависит от эффективности лечения и переносимости препарата. Флударабел следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - через 6 циклов), после этого применение препарата должно быть прекращено. Следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов, которые принимают Флударабел, в отношении ответа на лечение и токсичности. Индивидуальную дозу следует корректировать в соответствии с полученными данными о гематологической токсичности.

Если в начале следующего цикла лечения количество клеток крови слишком мало для назначения рекомендуемой дозы и есть признаки миелосупрессии, связанной с лечением, запланированный цикл лечения необходимо отложить до тех пор, пока количество гранулоцитов не достигнет уровня более 1 × 10⁹/л, а тромбоцитов - более 100×10⁹/л. Лечение может быть отложено не более чем на две недели. Если количество гранулоцитов и тромбоцитов через две недели не восстановится, дозу следует снизить в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже в таблице.

Гранулоциты и/или тромбоциты, 109/л		Доза флударабина фосфата
0,5-1	50-100	30 мг/м2/сутки
<0,5	<50	20 мг/м2/сутки

Не следует снижать дозу препарата, если тромбоцитопения связана с заболеванием.

Если пациент не отвечает на лечение через два цикла и имеет место отсутствие или незначительная гематологическая токсичность, может быть рассмотрен вопрос о возможности применения больших доз флударабина фосфата в последующих циклах лечения.

Особенности использования у отдельных групп пациентов

Пациенты детского и подросткового возраста. Флударабел не рекомендуется применять у пациентов в возрасте младше 18 лет, так как недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения у данной категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку данные о применении препарата Флударабел у пациентов пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат Флударабел у этой категории пациентов. У пациентов старше 65 лет следует измерять клиренс креатинина.

Пациенты с нарушением функции почек. При применении Флударабела у пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы: если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует снизить на 50%, а для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный гематологический контроль.

Лечение препаратом Флударабел противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения препарата Флударабел не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Флударабел у данной группы пациентов.

Нежелательные реакции, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабина в ходе клинических испытаний и в посмаркетинговый период, приведены ниже в таблице согласно частоте встречаемости: очень часто: (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно). Названия нежелательных реакций приведены в соответствии с терминологией, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

Органно-функциональный класс	Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто: инфекции/оппортунистические инфекции (реактивация латентных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусом Herpes zoster, вирусом Эпштейна-Барра, а также мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия), пневмония Редко: лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто: миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз (главным образом, связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими средствами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы	Очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения Часто: миелосупрессия
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто: аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру, пемфигус, синдром Эванса, приобретенную гемофилию)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: тошнота, рвота, диареяЧасто: стоматитНечасто: отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто: отклонение от нормы показателей активности ферментов печени
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто: анорексия Нечасто: синдром лизиса опухоли (в результате лизиса опухоли может развиваться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность)
Нарушения со стороны нервной системы	Часто: периферическая невропатия Нечасто: спутанность сознания Редко: ажитация, судороги, кома Частота неизвестна: лейкоэнцефалопатия, остраятоксическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)
Нарушения со стороны органов зрения	Часто: нарушения зрения Редко: неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва, слепота
Нарушения со стороны дыхательной системы	Очень часто: кашель Нечасто: легочная токсичность (включая одышку, легочной фиброз, пневмонит)
Нарушения со стороны сердца	Редко: сердечная недостаточность, аритмия
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение Частота неизвестна: кровотечения (включая церебральное, легочное, геморрагический цистит)
Нарушения со стороны кожи и кожных покровов	Часто: кожная сыпь Редко: рак кожи, синдром Стивенса-Джонса, токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла)
Общие расстройства	Очень часто: лихорадка, повышенная утомляемость, слабость Часто: озноб, недомогание, отеки, мукозиты