Флуконазол-ника раствор: инструкция по применению

1 мл раствора для инфузий содержит:

Активный компонент - флуконазол - 2,0 мг;

вспомогательные вещества - натрия хлорид, вода для инъекций.

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. КОД АТХ: J02AC01.

Фармакодинамика

Противогрибковый препарат. Флуконазол - представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут. в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут. не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме. Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. C_max достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут.).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут. концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес. после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Метаболизм и выведение

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут. или 1 раз/нед. при других показаниях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в форме капсулы и суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что C_max флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала C_max в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при использовании двух форм выпуска не выявлено.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей были выявлены следующие фармакокинетические параметры:

Возраст	Доза	Т1/2 (ч)	AUC (мкг×ч/мл)
11 дней-11 мес.	однократно в/в 3 мг/кг	23	110.1
9 мес.-13 лет	однократно внутрь 2 мг/кг	25.0	94.7
	однократно внутрь 8 мг/кг	19.5	362.5
5-15 лет	многократно в/в 2 мг/кг	17.4*	67.4*
	многократно в/в 4 мг/кг	15.2*	139.1*
	многократно в/в 8 мг/кг	17.6*	196.1*
Средний возраст 7 лет	многократно внутрь 3 мг/кг	15.5	41.6

* - показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дета оставались в ОИТ. Средний Т1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл (в пределах 173-385 мкг×ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг*ч/мл (в пределах 292-734 мкг×ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл (в пределах 167-566 мкг×ч/мл) к 13-му дню.

Vd составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что С_mах достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг×ч/мл, средний Т1/2 составлял 46.2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и С_mах. КК (74 мл/мин), процент препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Лечение у взрослых:

Криптококковый менингит;

Кокцидиоидомикоз;

Инвазивный кандидоз;

Кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

Хронический оральный атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии.

Профилактика у взрослых:

Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Применение у детей:

Лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода);

Лечение инвазивного кандидоза;

Лечение крипгококкового менингита;

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом;

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей.

Флуконазол можно вводить в/в путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин. Выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с в/в на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе для в/в введения флуконазол растворен в 0,9% растворе натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na⁺ и Сl^-. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Применение у взрослых

Показание		Рекомендации по дозированию	Продолжительность лечения
Криптококкоз	Лечение криптококкового менингита	Нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сутки.	Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
	Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития	Рекомендуемая доза составляет 200 мг/сутки.	В течение неограниченного времени.
Кокцидиоидомикоз		Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сутки.	Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекций, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.
Инвазивные кандидозы		Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза - 400 мг/сутки.	Обычно рекомендованная продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых оболочек	Кандидоз ротоглотки	Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день. Поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сутки.	Продолжительность лечения 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
	Кандидоз пищевода	Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день. Поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сутки.	Продолжительность лечения 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
	Кандидурия	Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сутки.	В течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.
	Хронический атрофический кандидоз	Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сутки.	В течение 14 дней.
Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития	Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек	Рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сутки.	Продолжительность лечения до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.
	Кандидоз ротоглотки	Рекомендуемая доза составляет от 100 до 200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю.	Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом.
	Кандидоз пищевода	Рекомендуемая доза составляет от 100 до 200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю.	Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией		Рекомендуемая доза составляет от 200 до 400 мг.	Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3.

Применение у детей

Максимальная суточная доза у детей не должна превышать 400 мг. Так же, как у взрослых, у детей продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Вводится флуконазол 1 раз в сутки.

Младенцы (от 28 дней) и дети до 11 лет

Показание	Дозирование	Рекомендации
Кандидоз слизистых оболочек	Начальная доза: 6 мг/кг. Поддерживающая доза: 3 мг/кг.	Начальная (ударная) доза может быть назначена в первый день для более быстрого достижения равновесных концентраций (Css) ЛС.
Инвазивный кандидозКриптококковый менингит	6-12 мг/кг в сутки.	В зависимости от тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития	6-12 мг/кг в сутки.	В зависимости от тяжести заболевания.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом	3-12 мг/кг в сутки.	В зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозировки у взрослых).

Подростки (от 12 до 17 лет)

В зависимости от веса и полового развития при назначении необходимо оценить, какие дозировки (для взрослых или для детей) являются оптимальными. Клинические данные показывают, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Доза 100,200 и 400 мг у взрослых соответствует 3, 6 и 12 мг/кг у детей, для достижения сопоставимого системного воздействия.

Новорожденные (от 0 до 27дней)

Возрастная группа	Дозирование	Рекомендации
0-14 дней	Такая же доза в мг/кг, как для младенцев и детей, с интервалом введения 72 ч	Не превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 72 ч
15-27 дней	Такая же доза в мг/кг, как для младенцев и детей, с интервалом введения 48 ч	Не превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 48 ч

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (С1 креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

Флуконазол выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 mi; после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают следующим образом:

Клиренс креатинина, мл/мин	Процент рекомендуемой дозы
>50	100%
<50 (без диализа)	50%
Регулярный диализ	100% (после каждого диализа)

Перед использованием препарат необходимо проверить визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменения цвета и нарушения целостности упаковки.

Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: анемия;

редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: снижение аппетита;

редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения психики:

нечасто: сонливость, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль;

нечасто: судороги, парестезии, головокружение, извращение вкуса;

редко: тремор.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

редко: torsades de pointes, удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: боли в животе, тошнота, рвота, диарея;

нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы;

нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина;

редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: сыпь;

нечасто: крапивница, зуд, токсикодермия, повышенная потливость;

редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острые генерализованные экзантематозно-пустуллезные высыпания, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: усталость, недомогание, астения, жар.

Дети

Структура и частота возникновения побочных эффектов сопоставимы с таковыми у взрослых.