Синджарди таблетки: инструкция по применению

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 5 мг эмпаглифлозина и 850 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки-. Опадрай® желтый (02В220010) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172)).

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/1000 мг

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® желтый (02В220012) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172)).

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/850 мг

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 12,5 мг эмпаглифлозина и 850 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® розовый (02В240006) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е172)).

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/1000 мг

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 12,5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® фиолетовый (02В200006) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е172)).

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг Желтовато-белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» на одной стороне и «850» на другой стороне.

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/1000 мг

Коричневато-желтые, овальный, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» на одной стороне и «1000» на другой стороне.

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/850 мг Розовато-белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» на одной стороне и «850» на другой стороне.

СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/1000 мг Темно-коричневато-фиолетовые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» на одной стороне и «1000» на другой стороне.

Лекарственные средства для лечения сахарного диабета. Комбинации пероральных гипогликемических средств. Код ATX: A10BD20.

Фармакологические свойства Фармакодинамика

Механизм действия

В состав СИНДЖАРДИ входит два гипогликемических средства с комплементарными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-зависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым, сильнодействующим (половина максимальной ингибиторной концентрации (IC50) 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы, обеспечивающие транспорт глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, обеспечивающим абсорбцию глюкозы из кишечника. SGLT2 экспрессируется преимущественно в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или является незначительной. Он является основным переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется более высокое количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет уменьшения почечной реабсорбции глюкозы. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы с мочой. Кроме того, применение эмпаглифлозина впервые повышает выведение натрия, что приводит к осмотическому диурезу и снижению внутрисосудистого объема.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличилась сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и продолжалась на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4 недельного периода лечения, составляя, в среднем, примерно 78 г/день при приеме эмпаглифлозина 25 мг. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс модель для оценки гомеостаза-β (НОМА-β). Кроме того, выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая при приеме эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез на фоне приема эмпаглифлозина могут улучшать сердечно-сосудистые исходы.

Метформин

Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемию.

Метформина гидрохлорид имеет 3 механизма действия:

снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

в мышечной ткани, повышая чувствительность к инсулину, улучшает периферическое усвоение и утилизацию глюкозы;

замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

В организме человека независимо от воздействия на гликемию метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов, что было установлено в контролируемых клинических исследованиях средней продолжительности и долговременных с применением лекарственного средства в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Клиническая эффективность и безопасность Неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Эффективность гипогликемического действия и сердечно-сосудистые исходы оценивались в общей сложности в 9 двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью не менее 24 недель с участием 10366 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в которых в качестве дополнительной терапии к метформину 2950 пациентов получали эмпаглифлозин 10 мг и 3701 - эмпаглифлозин 25 мг. Из них соответственно 266 или 264 пациента принимали эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг в качестве дополнительной терапии к метформину и инсулину.

Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином с/без других противодиабетических средств (пиоглитазон, производное сульфонил мочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4 и инсулин) приводило к клинически значимому снижению гликозилированного гемоглобина НЬА1с и уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, массы тела и систолического и диастолического артериального давления. Применение эмпаглифлозина 25 мг приводило к более высокой доле пациентов, достигших целевого НbА1с (менее 7%), и уменьшению количества пациентов, нуждающихся в экстренной помощи, по сравнению с эмпаглифлозином 10 мг и плацебо. У пациентов в возрасте 75 лет и старше терапия эмпаглифлозином приводила к меньшему снижению НbА1 в цифровом выражении. Большее снижение уровня НЬА1с наблюдалось при более высоком первоначальном уровне НЬА1с. Кроме того, прием эмпаглифлозина дополнительно к стандартному лечению снижал уровень смертности от сердечнососудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием.

Эмпаглифлозин в качестве дополнения к метформину, производному сульфонилмочевины, пиоглитазону

Применение эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину, метформину и производному сульфонилмочевины или метформину и пиоглитазону привело к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом расширении данных исследований снижение уровня НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялось до 76 недель.

Эмпаглифлозин в сочетании с метформином у пациентов, не принимавших ранее лекарственные средства

Было проведено исследование с факториальным дизайном продолжительностью

недели для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина у пациентов, не принимавших ранее лекарственные средства. Лечение эмпаглифлозином в сочетании с метформином (5 мг и 500 мг, 5 мг и 1000 мг, 12,5 мг и 500 мг, 12,5 мг и 1000 мг два раза в день) показало статистически значимое улучшение уровня НЬА1с, а также уменьшение уровня глюкозы натощак (по сравнению с отдельными компонентами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Эмпаглифлозин у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне применения метформина и линаглиптина

У пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне применения метформина и линаглиптина в дозе 5 мг лечение эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг приводило к статистически достоверному (р <0,0001) снижению НЬА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, отмечалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.

В предопределенной подгруппе пациентов с исходным уровнем НbА1 с большим или равным 8,5% снижение исходного уровня НbА1с через 24 недели составило - 1,3% при применении эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг (р <0,0001) по сравнению с плацебо.

Применение эмпаглифлозина в течение 24 месяцев в качестве дополнения к метформину по сравнению с глимепиридом

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности эмпаглифлозина 25 мг и глимепирида (до 4 мг/сутки) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином ежедневное применение эмпаглифлозина приводило к выраженному снижению уровня НbА1с и клинически значимому снижению уровня гликемии натощак по сравнению с глимепиридом. Ежедневное применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению массы тела, систолического и диастолического артериального давления и статистически значимому снижению количества пациентов с гипогликемией по сравнению с глимепиридом (2,5% для эмпаглифлозина, 24,2% для глимепирида, р <0,0001).

Дополнение к инсулинотерапии

Эмпаглифлозин в качестве дополнения к многократному суточному введению инсулина

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному суточному введению инсулина с сопутствующей терапией метформином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели. В первые 18 недель и последние 12 недель доза инсулина оставалась стабильной, в промежутке между 19 и 40 неделями доза инсулина корректировалась до достижения целевого препрандиального уровня глюкозы <100 мг/дл (5,5 ммоль/л) и постпрандиального уровня глюкозы <140 мг/дл (7,8 ммоль/л).

На 18 неделе исследования зарегистрировано статистически достоверное улучшение показателя НbА1с в группе, получавшей эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо.

На 52 неделе терапии эмпаглифлозином зарегистрировано статистически достоверное снижение уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо, а также уменьшение уровня гликемии натощак и массы тела.

Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином с метформином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель. В первые 18 недель доза инсулина оставалась неизменной, затем корректировалась до достижения уровня гликемии натощак <110 мг/дл в последующие 60 недель.

На 18 неделе эмпаглифлозин показал статистически значимое улучшение показателя НbА1с. Большая часть пациентов, принимавших эмпаглифлозин, с первоначальным уровнем НbА1с ≥7,0% достигала целевого уровня НbА1с <7% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

На 78 неделе применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо. Кроме того, применение эмпаглифлозина привело к снижению уровня гликемии натощак, массы тела и артериального давления.

Эмпаглифлозин и линаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином

В двойном слепом исследовании, проведенном с участием пациентов с неадекватным контролем уровня гликемии, продолжительностью лечения 24 недели с применением различных доз эмпаглифлозина в комбинации с линаглиптином в качестве дополнения к терапии метформином обеспечило статистически значимое (р <0,0001) снижение уровня НbА1с (отклонение от первоначального значения: -1,08% для эмпаглифлозина 10 мг плюс линаглиптин 5 мг, -1,19% для эмпаглифлозина 25 мг плюс линаглиптин 5 мг, -0,70% для линаглиптина 5 мг). По сравнению с линаглиптином 5 мг применение обеих доз эмпаглифлозина в комбинации с линаглиптином 5 мг обеспечило статистически значимое снижение уровня гликемии натощак и артериального давления. Обе дозы продемонстрировали сходное, статистически достоверное снижение массы тела, выраженное в кг и в процентном изменении. При применении комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина, по сравнению с терапией линаглиптином, большее количество пациентов с первоначальным уровнем НbА1с ≥7,0% достигли целевого уровня НbА1с <7%. Клинически значимое снижение уровня НbА1с сохранялось в течение 52 недель.

Эмпаглифлозин при двукратном приеме по сравнению с однократным в качестве дополнения к терапии метформином

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина при приеме два раза в день по сравнению с приемом один раз в день (суточная доза 10 мг и 25 мг) в качестве дополнительной терапии у пациентов с недостаточным контролем уровня гликемии на фоне монотерапии метформином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель. Все режимы лечения с применением эмпаглифлозина привели к значительному снижению уровня НbА1с от первоначального (общее среднее значение - 7,8%) после 16 недель лечения по сравнению с плацебо. Режим применения эмпаглифлозина два раза в день на фоне терапии метформином привел к сопоставимому уменьшению уровня НbА1с по сравнению с режимом один раз в день с терапевтической разницей в уменьшении уровня НbА1с от первоначального к 16 неделе: -0,02% (95% ДИ -0,16; 0,13) для эмпаглифлозина 5 мг два раза в день по сравнению с 10 мг один раз в день, и -0,11% (95% ДИ -0,26; 0,03) для эмпаглифлозина 12,5 мг два раза в день по сравнению с 25 мг один раз в день.

Сердечно-сосудистый исход

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME проводили сравнение между объединенной группой, принимавшей эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг, и группой плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Всего лекарственное средство принимали 7020 пациентов (эмпаглифлозин 10 мг: 2345, эмпаглифлозин 25 мг: 2342, плацебо: 2333) в течении в среднем 3,1 года. Средний возраст составил 63 года, средний уровень НЬА1с - 8,1%, мужчин - 71,5%. В начале исследования 74% пациентов получали метформин, 48% - инсулин и 43% - производное сульфонилмочевины. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в пределах 60-90 мл/мин./1,73 м2 зарегистрирована у, приблизительно, половины пациентов (52,2%), рСКФ 45-60 мл/мин./1,73 м2 - у 17,8% и рСКФ 30-45 мл/мин./1,73м2 - у 7,7%.

На 12 неделе наблюдалось улучшение скорректированного среднего (SE) НЬА1с по сравнению с исходным уровнем на 0,11% (0,02) в группе плацебо, на 0,65% (0,02) и 0,71% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг. После первых 12 недель гликемический контроль был оптимизирован независимо от исследуемого лечения. Поэтому на 94 неделе эффект был ослаблен и скорректированное среднее (SE) улучшилось для НЬА1с на 0,08% (0,02) в группе плацебо, 0,50% (0,02) и 0,55% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.

Эмпаглифлозин продемонстрировал лучшие показатели в профилактике первичной комбинированной конечной точки для сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, по сравнению с плацебо. Эффект лечения был обусловлен значительным снижением смертности от сердечно-сосудистых причин без существенных изменений со стороны нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Снижение смертности от сердечно-сосудистых причин было сопоставимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг и подтверждается повышением общей выживаемости.

Эффективность профилактики смертности от сердечно-сосудистых причин не была окончательно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин совместно с ингибиторами ДПП-4, или у пациентов негроидной расы, так как количество участников из указанных групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (эмпаглифлозин 2,7%; плацебо 4,1%; ОР (отношение рисков) 0,65, 95% ДИ 0,50, 0,85).

Нефропатия

В исследовании EMPA-REG OUTCOME за время до первого эпизода нефропатии ОР составило 0,61 (95% ДИ 0,53, 0,70) для эмпаглифлозина (12,7%), по сравнению с плацебо (18,8%).

Кроме того, при приеме эмпаглифлозина чаще наблюдалось (ОР 1,82, 95% ДИ 1,40, 2,37) развитие устойчивой норма- или микро-альбуминурии (49,7%) у пациентов с первоначальной макро-альбуминурией, по сравнению с плацебо (28,8%).

Уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи

Лечение эмпаглифлозином в качестве дополнительной терапии к метформину или метформину и производному сульфонилмочевины привело к клинически значимому снижению уровня гликемии через 2 часа после приема пищи (тест на толерантность к приему пищи) на 24 неделе (при добавлении к метформину: плацебо: +5,9 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -46,0 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -44,6 мг/дл; при добавлении к метформину и производному сульфонилмочевины: плацебо: -2,3 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -35,7 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -36,6 мг/дл).

Пациенты с высоким первоначальным уровнем НbА1с ≥9%

В анализе пациентов с предварительно заданными параметрами с первоначальным уровнем НbА1с ≥9% терапия эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг дополнительно к терапии метформином привела к статистически достоверному снижению уровня НbА1с на 24 неделе лечения (скорректированное среднее отклонение от первоначального значения составило -1,49% для эмпаглифлозина 25 мг, -1,40% для эмпаглифлозина 10 мг, и -0,44% для плацебо).

Масса тела

В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином (68% пациентов принимали метформин в качестве базовой терапии) привело к снижению массы тела (-2,04 кг для эмпаглифлозина 10 мг, -2,26 кг для эмпаглифлозина 25 мг и -0,24 кг для плацебо) на 24 неделе, что сохранялось до 52 недели (-1,96 кг для эмпаглифлозина 10 мг, -2,25 кг для эмпаглифлозина 25 мг, и -0,16 кг для плацебо).

Артериальное давление

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным диабетов 2 типа и высоким артериальным давлением при применении различных антидиабетических препаратов и до 2 антигипертензивных средств. Лечение эмпаглифлозином один раз в день привело к статистически достоверному улучшению уровня НbА1с и среднего систолического и диастолического артериального давления в течение 24 часов, что определялось методом амбулаторного контроля артериального давления. Лечение эмпаглифлозином обеспечивало уменьшение САД и ДАД в положении сидя.

В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином (68% пациентов принимали метформин в качестве базовой терапии) привело к снижению систолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -3,9 мм рт. ст.; эмпаглифлозин 25 мг: -4,3 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт. ст.) и диастолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -1,8 мм рт. ст. эмпаглифлозин 25 мг: -2,0 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт. ст.) на 24 неделе, что сохранялось до 52-й недели.

Метформин

В проспективном рандомизированном исследовании (UKPDS) установлено долгосрочное преимущество интенсивного контроля глюкозы в крови при сахарном диабете 2 типа. Анализ результатов для пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточного контроля гликемии только с помощью диеты показал:

достоверное снижение абсолютного риска любого связанного с диабетом осложнения в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с терапией только диетой (43,3 события/1000 пациенто-лет) (р = 0,0023), и по сравнению с комбинированной группой монотерапии производным сульфонил мочевины или инсулином (40,1 события/1000 пациенто-лет) (р = 0,0034),

достоверное уменьшение абсолютного риска любой смертности, связанной с диабетом: метформин - 7,5 события/1000 пациенто-лет, терапия только диетой - 12,7 события/1000 пациенто-лет (р = 0,017),

достоверное уменьшение абсолютного риска общей смертности: для метформина - 13,5 события/1000 пациенто-лет, в сравнении с терапией только диетой -20,6 события/1000 пациенто-лет, (р = 0,011), и в сравнении с комбинированной группой монотерапии производным сульфонилмочевины или инсулином - 18,9 события/1000 пациенто-лет (р = 0,021),

достоверное уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: для метформина - 11 событий/1000 пациенто-лет, в сравнении с терапией только диетой - 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Фармакокинетика

СИНДЖАРДИ

Результаты исследований биоэквивалентности, проводившихся с участием здоровых добровольцев, показали, что СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/ метформина гидрохлорид) таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными применяемым одновременно отдельным таблеткам эмпаглифлозина и метформина в соответствующих дозах.

Применение эмпаглифлозина 12,5 мг/метформина 1000 мг после еды приводило к снижению AUC на 9% и снижению Сmах эмпаглифлозина на 28% по сравнению с приемом препарата натощак. Величина AUC метформина, принимавшегося после еды, уменьшалась на 12%, а значение Сmах уменьшалось на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдавшееся влияние пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина и метформина не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется принимать вместе с пищей, СИНДЖАРДИ также предлагается принимать во время еды.

Приведенные ниже данные отражают фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ лекарственного препарата СИНДЖАРДИ.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После перорального применения эмпаглифлозин быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови tmах достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы, с фазой быстрого распределения и относительно медленной терминальной фазой. В период равновесной концентрации AUC и Сmах в плазме составляли 1870 нмоль*ч/л и 259 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль*ч/л и 687 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 25 мг один раз в день. Системное воздействие эмпаглифлозина пропорционально зависело от дозы. Фармакокинетические параметры при однократном приеме и в равновесном состоянии были сходны, что позволяет предположить линейность фармакокинетики эмпаглифлозина относительно времени. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была в целом аналогичной.

У здоровых испытуемых фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применяемой два раза в день, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применяемой один раз в день, была сопоставима. Общая экспозиция (AUCss) эмпаглифлозина за 24- часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг два раза в день и в дозе 10 мг один раз в день была сходной. Как и ожидалось, величина Сmах эмпаглифлозина, принимавшегося в дозе 5 мг два раза в день, была ниже при сравнении с Сmах эмпаглифлозина, принимавшегося в дозе 10 мг один раз в день, однако в первом случае базальные концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmin) были более высокими.

Прием эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жира привело к незначительному снижению экспозиции; AUC сократилась примерно на 16%, а Сmах примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемый эффект влияния пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым, эмпаглифлозин может назначаться независимо от приема пищи. Сходные результаты наблюдались при приеме СИНДЖАРДИ с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Кажущийся объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л, что основывается на популяционном анализе фармакокинетики. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] распределение среди эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы составляло 86%.

Биотрансформация

В плазме человека не обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, что определено на не менее 10% от общего количества препарат-связанного материала. Наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата с глюкуроновой кислотой (2-, 3- и 6-О-глюкуронид). Исследования in vitro показали, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа период полувыведения в терминальной фазе составлял примерно 12,4 часа, а клиренс после перорального применения составлял 10,6 л/час. Межсубъектная и остаточная вариабельность для перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в день равновесная концентрация эмпаглифлозина в плазме достигалась при приеме пятой дозы. В стационарном состоянии в зависимости от периода полураспада наблюдалось накопление эмпаглифлозина до 22% по отношению к AUC плазмы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (КК (клиренс креатинина) <30 -<90 мл/мин.) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения КК, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени

У пациентов с небольшими, умеренными и выраженными нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Сmах, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния индекса массы тела на фармакокинетику эмпаглифлозина. В этом анализе рассчитанное значение AUC было на 5,82%, 10,4% и 17,3% ниже у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2, соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола пациента на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

При проведении популяционного фармакокинетического анализа рассчитанное значение AUC было на 13,5% выше у пациентов азиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами неазиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м2.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с сахарным диабетом 2-го типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические результаты соответствовали тем, которые были зарегистрированы у взрослых пациентов.

Метформин

Всасывание

После перорального приема метформина tmах достигается через 2,5 часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после его приема в таблетках 500 мг или 850 мг составляет примерно 50-60%. После перорального приема препарата неабсорбированная фракция, определяющаяся в кале, составляла 20-30%.

После перорального приема метформина гидрохлорида всасывание было неполным и характеризовалось насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина гидрохлорида нелинейная. При использовании рекомендуемых доз и режима дозирования метформина равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина в плазме крови (Сmах) не превышала 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз лекарственного средства.

Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг максимальная концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC - на 25% меньше, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.

Распределение

Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин связывается с эритроцитами. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются вторичным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 л.

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде, у человека метаболиты не выявлены.

Выведение

Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин., что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема препарата кажущийся конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов.

В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению концентрации метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование действия однократной дозы: после однократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетики был схож с соответствующими показателями у здоровых взрослых.

Исследование действия многократных доз: было проведено только одно исследование. После повторного приема 500 мг два раза в день в течение 7 дней у детей с сахарным диабетом максимальная концентрация в плазме (Сmах) и системное воздействие (AUC0-t) были примерно на 33% и 40% меньше, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг два раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени контроля гликемии, эти данные имеют ограниченную клиническую значимость.

СИНДЖАРДИ показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям:

при недостаточном контроле уровня гликемии при применении метформина в максимальных переносимых дозах;

при недостаточном контроле уровня гликемии при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами;

при приеме комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток.

Результаты исследований по применению комбинаций лекарственных средств, эффектам на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания, а также исследуемые популяции см. в разделах «Фармакодинамика», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Способ применения и дозировка

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин.) Рекомендуемая доза - одна таблетка два раза в день. Доза должна подбираться индивидуально исходя из текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости. Назначается рекомендуемая суточная доза эмпаглифлозина 10 или 25 мг и метформин в дозе, не превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу.

Пациентам при недостаточном контроле уровня гликемии при приеме метформина (монотерапия метформином или прием метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета)

При недостаточном контроле уровня гликемии на фоне монотерапии метформином или метформином в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета рекомендуемая начальная доза СИНДЖАРДИ должна состоять из эмпаглифлозина в дозе 5 мг два раза в день (суточная доза 10 мг) и метформина в дозе, соответствующей уже применяемой дозе. У пациентов, хорошо переносящих суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг, при необходимости в улучшении уровня гликемического контроля суточная доза может быть увеличена до 25 мг.

При назначении СИНДЖАРДИ в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо рассмотреть необходимость уменьшения дозы производного сульфонилмочевины и/или инсулина с целью снижения риска гипогликемии.

Переход с применения эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных лекарственных средств

Пациенты при переводе с приема отдельных таблеток эмпаглифлозина (суточная доза 10 мг или 25 мг) и метформина на прием СИНДЖАРДИ должны получать ту же суточную дозу эмпаглифлозина и метформина, которая уже принималась, или дозу метформина наиболее терапевтически близкую.

В связи с различными дозами метформина дозировки СИНДЖАРДИ следующие: 5 мг эмпаглифлозина плюс 850 мг метформина гидрохлорида, 5 мг эмпаглифлозина плюс 1000 мг метформина гидрохлорида, 12,5 мг эмпаглифлозина плюс 850 мг метформина гидрохлорида и 12,5 мг эмпаглифлозина плюс 1000 мг метформина гидрохлорида.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. При назначении метформин-содержащих лекарственных средств необходимо оценить СКФ до начала лечения, и, как минимум, ежегодно на фоне лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов почечная функция должна оцениваться чаще, т.е. каждые 3-6 месяцев.

При отсутствии препарата СИНДЖАРДИ с адекватной дозировкой следует использовать отдельные монокомпоненты вместо комбинации с фиксированными дозами.

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек:

СКФ, мл/мин.	Метформин	Эмпаглифлозин
60-89	Максимальная суточная доза - 3000 мг. При снижении функции почек необходимо рассмотреть снижение дозы.	Максимальная суточная доза - 25 мг.
45-59	Максимальная суточная доза - 2000 мг. Максимальная начальная доза составляет половину максимальной дозы.	Эмпаглифлозин не должен назначаться первично. Доза должна быть скорректирована или поддерживаться на уровне максимальной суточной дозы 10 мг.
30-44	Максимальная суточная доза - 1000 мг. Максимальная начальная доза составляет половину максимальной дозы.	Эмпаглифлозин не рекомендуется.
<30	Метформин противопоказан.	Эмпаглифлозин не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Данный лекарственный препарат не должен приниматься пациентами с нарушениями функции печени

Пожилые пациенты

Учитывая механизм действия, снижение функции почек приведет к снижению гипогликемической эффективности эмпаглифлозина. Поскольку метформин выводится через почки, а у пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению функции почек, таким пациентам следует принимать СИНДЖАРДИ с осторожностью. Особенно у пожилых пациентов необходимо регулярно контролировать функцию почек с целью профилактики метформин-ассоциированного лактацидоза. У пациентов в возрасте 75 лет и старше необходимо учитывать повышенный риск развития недостаточного объема жидкости. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать впервые терапию эмпаглифлозином не рекомендуется в связи с его ограниченным опытом применения.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность СИНДЖАРДИ у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

СИНДЖАРДИ следует принимать два раза в день во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений метформина со стороны желудочно-кишечного тракта. Все пациенты должны соблюдать свою диету с адекватным распределением приема углеводов в течение дня. При избыточном весе пациенты должны продолжать соблюдение низкокалорийной диеты.

При пропуске очередного приема дозы лекарственного препарата пациенту следует ее принять, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу за один раз, т.е. пропущенная доза не должна приниматься.