Состав
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 5 мг эмпаглифлозина и 850 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки-. Опадрай® желтый (02В220010) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172)).
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/1000 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® желтый (02В220012) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172)).
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/850 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 12,5 мг эмпаглифлозина и 850 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® розовый (02В240006) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е172)).
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/1000 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 12,5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® фиолетовый (02В200006) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е172)).
Описание
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг Желтовато-белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» на одной стороне и «850» на другой стороне.
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/1000 мг
Коричневато-желтые, овальный, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» на одной стороне и «1000» на другой стороне.
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/850 мг Розовато-белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» на одной стороне и «850» на другой стороне.
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/1000 мг Темно-коричневато-фиолетовые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» на одной стороне и «1000» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Лекарственные средства для лечения сахарного диабета. Комбинации пероральных гипогликемических средств. Код ATX: A10BD20.
Фармакологические свойства Фармакодинамика
Механизм действия
В состав СИНДЖАРДИ входит два гипогликемических средства с комплементарными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-зависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.
Эмпаглифлозин
Эмпаглифлозин является обратимым, сильнодействующим (половина максимальной ингибиторной концентрации (IC50) 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы, обеспечивающие транспорт глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, обеспечивающим абсорбцию глюкозы из кишечника. SGLT2 экспрессируется преимущественно в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или является незначительной. Он является основным переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется более высокое количество глюкозы.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет уменьшения почечной реабсорбции глюкозы. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы с мочой. Кроме того, применение эмпаглифлозина впервые повышает выведение натрия, что приводит к осмотическому диурезу и снижению внутрисосудистого объема.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличилась сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и продолжалась на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4 недельного периода лечения, составляя, в среднем, примерно 78 г/день при приеме эмпаглифлозина 25 мг. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Эмпаглифлозин уменьшает как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс модель для оценки гомеостаза-β (НОМА-β). Кроме того, выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая при приеме эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез на фоне приема эмпаглифлозина могут улучшать сердечно-сосудистые исходы.
Метформин
Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемию.
Метформина гидрохлорид имеет 3 механизма действия:
снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; в мышечной ткани, повышая чувствительность к инсулину, улучшает периферическое усвоение и утилизацию глюкозы; замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.
В организме человека независимо от воздействия на гликемию метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов, что было установлено в контролируемых клинических исследованиях средней продолжительности и долговременных с применением лекарственного средства в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.
Клиническая эффективность и безопасность Неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Эффективность гипогликемического действия и сердечно-сосудистые исходы оценивались в общей сложности в 9 двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью не менее 24 недель с участием 10366 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в которых в качестве дополнительной терапии к метформину 2950 пациентов получали эмпаглифлозин 10 мг и 3701 - эмпаглифлозин 25 мг. Из них соответственно 266 или 264 пациента принимали эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг в качестве дополнительной терапии к метформину и инсулину.
Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином с/без других противодиабетических средств (пиоглитазон, производное сульфонил мочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4 и инсулин) приводило к клинически значимому снижению гликозилированного гемоглобина НЬА1с и уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, массы тела и систолического и диастолического артериального давления. Применение эмпаглифлозина 25 мг приводило к более высокой доле пациентов, достигших целевого НbА1с (менее 7%), и уменьшению количества пациентов, нуждающихся в экстренной помощи, по сравнению с эмпаглифлозином 10 мг и плацебо. У пациентов в возрасте 75 лет и старше терапия эмпаглифлозином приводила к меньшему снижению НbА1 в цифровом выражении. Большее снижение уровня НЬА1с наблюдалось при более высоком первоначальном уровне НЬА1с. Кроме того, прием эмпаглифлозина дополнительно к стандартному лечению снижал уровень смертности от сердечнососудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием.
Эмпаглифлозин в качестве дополнения к метформину, производному сульфонилмочевины, пиоглитазону
Применение эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину, метформину и производному сульфонилмочевины или метформину и пиоглитазону привело к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.
В двойном слепом плацебо-контролируемом расширении данных исследований снижение уровня НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялось до 76 недель.
Эмпаглифлозин в сочетании с метформином у пациентов, не принимавших ранее лекарственные средства
Было проведено исследование с факториальным дизайном продолжительностью
недели для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина у пациентов, не принимавших ранее лекарственные средства. Лечение эмпаглифлозином в сочетании с метформином (5 мг и 500 мг, 5 мг и 1000 мг, 12,5 мг и 500 мг, 12,5 мг и 1000 мг два раза в день) показало статистически значимое улучшение уровня НЬА1с, а также уменьшение уровня глюкозы натощак (по сравнению с отдельными компонентами) и массы тела (по сравнению с метформином).Эмпаглифлозин у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне применения метформина и линаглиптина
У пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне применения метформина и линаглиптина в дозе 5 мг лечение эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг приводило к статистически достоверному (р <0,0001) снижению НЬА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, отмечалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.
В предопределенной подгруппе пациентов с исходным уровнем НbА1 с большим или равным 8,5% снижение исходного уровня НbА1с через 24 недели составило - 1,3% при применении эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг (р <0,0001) по сравнению с плацебо.
Применение эмпаглифлозина в течение 24 месяцев в качестве дополнения к метформину по сравнению с глимепиридом
В сравнительном исследовании эффективности и безопасности эмпаглифлозина 25 мг и глимепирида (до 4 мг/сутки) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином ежедневное применение эмпаглифлозина приводило к выраженному снижению уровня НbА1с и клинически значимому снижению уровня гликемии натощак по сравнению с глимепиридом. Ежедневное применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению массы тела, систолического и диастолического артериального давления и статистически значимому снижению количества пациентов с гипогликемией по сравнению с глимепиридом (2,5% для эмпаглифлозина, 24,2% для глимепирида, р <0,0001).
Дополнение к инсулинотерапии
Эмпаглифлозин в качестве дополнения к многократному суточному введению инсулина
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному суточному введению инсулина с сопутствующей терапией метформином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели. В первые 18 недель и последние 12 недель доза инсулина оставалась стабильной, в промежутке между 19 и 40 неделями доза инсулина корректировалась до достижения целевого препрандиального уровня глюкозы <100 мг/дл (5,5 ммоль/л) и постпрандиального уровня глюкозы <140 мг/дл (7,8 ммоль/л).
На 18 неделе исследования зарегистрировано статистически достоверное улучшение показателя НbА1с в группе, получавшей эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо.
На 52 неделе терапии эмпаглифлозином зарегистрировано статистически достоверное снижение уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо, а также уменьшение уровня гликемии натощак и массы тела.
Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином с метформином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель. В первые 18 недель доза инсулина оставалась неизменной, затем корректировалась до достижения уровня гликемии натощак <110 мг/дл в последующие 60 недель.
На 18 неделе эмпаглифлозин показал статистически значимое улучшение показателя НbА1с. Большая часть пациентов, принимавших эмпаглифлозин, с первоначальным уровнем НbА1с ≥7,0% достигала целевого уровня НbА1с <7% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.
На 78 неделе применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо. Кроме того, применение эмпаглифлозина привело к снижению уровня гликемии натощак, массы тела и артериального давления.
Эмпаглифлозин и линаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином
В двойном слепом исследовании, проведенном с участием пациентов с неадекватным контролем уровня гликемии, продолжительностью лечения 24 недели с применением различных доз эмпаглифлозина в комбинации с линаглиптином в качестве дополнения к терапии метформином обеспечило статистически значимое (р <0,0001) снижение уровня НbА1с (отклонение от первоначального значения: -1,08% для эмпаглифлозина 10 мг плюс линаглиптин 5 мг, -1,19% для эмпаглифлозина 25 мг плюс линаглиптин 5 мг, -0,70% для линаглиптина 5 мг). По сравнению с линаглиптином 5 мг применение обеих доз эмпаглифлозина в комбинации с линаглиптином 5 мг обеспечило статистически значимое снижение уровня гликемии натощак и артериального давления. Обе дозы продемонстрировали сходное, статистически достоверное снижение массы тела, выраженное в кг и в процентном изменении. При применении комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина, по сравнению с терапией линаглиптином, большее количество пациентов с первоначальным уровнем НbА1с ≥7,0% достигли целевого уровня НbА1с <7%. Клинически значимое снижение уровня НbА1с сохранялось в течение 52 недель.
Эмпаглифлозин при двукратном приеме по сравнению с однократным в качестве дополнения к терапии метформином
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина при приеме два раза в день по сравнению с приемом один раз в день (суточная доза 10 мг и 25 мг) в качестве дополнительной терапии у пациентов с недостаточным контролем уровня гликемии на фоне монотерапии метформином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель. Все режимы лечения с применением эмпаглифлозина привели к значительному снижению уровня НbА1с от первоначального (общее среднее значение - 7,8%) после 16 недель лечения по сравнению с плацебо. Режим применения эмпаглифлозина два раза в день на фоне терапии метформином привел к сопоставимому уменьшению уровня НbА1с по сравнению с режимом один раз в день с терапевтической разницей в уменьшении уровня НbА1с от первоначального к 16 неделе: -0,02% (95% ДИ -0,16; 0,13) для эмпаглифлозина 5 мг два раза в день по сравнению с 10 мг один раз в день, и -0,11% (95% ДИ -0,26; 0,03) для эмпаглифлозина 12,5 мг два раза в день по сравнению с 25 мг один раз в день.
Сердечно-сосудистый исход
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME проводили сравнение между объединенной группой, принимавшей эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг, и группой плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Всего лекарственное средство принимали 7020 пациентов (эмпаглифлозин 10 мг: 2345, эмпаглифлозин 25 мг: 2342, плацебо: 2333) в течении в среднем 3,1 года. Средний возраст составил 63 года, средний уровень НЬА1с - 8,1%, мужчин - 71,5%. В начале исследования 74% пациентов получали метформин, 48% - инсулин и 43% - производное сульфонилмочевины. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в пределах 60-90 мл/мин./1,73 м2 зарегистрирована у, приблизительно, половины пациентов (52,2%), рСКФ 45-60 мл/мин./1,73 м2 - у 17,8% и рСКФ 30-45 мл/мин./1,73м2 - у 7,7%.
На 12 неделе наблюдалось улучшение скорректированного среднего (SE) НЬА1с по сравнению с исходным уровнем на 0,11% (0,02) в группе плацебо, на 0,65% (0,02) и 0,71% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг. После первых 12 недель гликемический контроль был оптимизирован независимо от исследуемого лечения. Поэтому на 94 неделе эффект был ослаблен и скорректированное среднее (SE) улучшилось для НЬА1с на 0,08% (0,02) в группе плацебо, 0,50% (0,02) и 0,55% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.
Эмпаглифлозин продемонстрировал лучшие показатели в профилактике первичной комбинированной конечной точки для сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, по сравнению с плацебо. Эффект лечения был обусловлен значительным снижением смертности от сердечно-сосудистых причин без существенных изменений со стороны нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Снижение смертности от сердечно-сосудистых причин было сопоставимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг и подтверждается повышением общей выживаемости.
Эффективность профилактики смертности от сердечно-сосудистых причин не была окончательно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин совместно с ингибиторами ДПП-4, или у пациентов негроидной расы, так как количество участников из указанных групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.
Сердечная недостаточность, требующая госпитализации
В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (эмпаглифлозин 2,7%; плацебо 4,1%; ОР (отношение рисков) 0,65, 95% ДИ 0,50, 0,85).
Нефропатия
В исследовании EMPA-REG OUTCOME за время до первого эпизода нефропатии ОР составило 0,61 (95% ДИ 0,53, 0,70) для эмпаглифлозина (12,7%), по сравнению с плацебо (18,8%).
Кроме того, при приеме эмпаглифлозина чаще наблюдалось (ОР 1,82, 95% ДИ 1,40, 2,37) развитие устойчивой норма- или микро-альбуминурии (49,7%) у пациентов с первоначальной макро-альбуминурией, по сравнению с плацебо (28,8%).
Уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи
Лечение эмпаглифлозином в качестве дополнительной терапии к метформину или метформину и производному сульфонилмочевины привело к клинически значимому снижению уровня гликемии через 2 часа после приема пищи (тест на толерантность к приему пищи) на 24 неделе (при добавлении к метформину: плацебо: +5,9 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -46,0 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -44,6 мг/дл; при добавлении к метформину и производному сульфонилмочевины: плацебо: -2,3 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -35,7 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -36,6 мг/дл).
Пациенты с высоким первоначальным уровнем НbА1с ≥9%
В анализе пациентов с предварительно заданными параметрами с первоначальным уровнем НbА1с ≥9% терапия эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг дополнительно к терапии метформином привела к статистически достоверному снижению уровня НbА1с на 24 неделе лечения (скорректированное среднее отклонение от первоначального значения составило -1,49% для эмпаглифлозина 25 мг, -1,40% для эмпаглифлозина 10 мг, и -0,44% для плацебо).
Масса тела
В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином (68% пациентов принимали метформин в качестве базовой терапии) привело к снижению массы тела (-2,04 кг для эмпаглифлозина 10 мг, -2,26 кг для эмпаглифлозина 25 мг и -0,24 кг для плацебо) на 24 неделе, что сохранялось до 52 недели (-1,96 кг для эмпаглифлозина 10 мг, -2,25 кг для эмпаглифлозина 25 мг, и -0,16 кг для плацебо).
Артериальное давление
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным диабетов 2 типа и высоким артериальным давлением при применении различных антидиабетических препаратов и до 2 антигипертензивных средств. Лечение эмпаглифлозином один раз в день привело к статистически достоверному улучшению уровня НbА1с и среднего систолического и диастолического артериального давления в течение 24 часов, что определялось методом амбулаторного контроля артериального давления. Лечение эмпаглифлозином обеспечивало уменьшение САД и ДАД в положении сидя.
В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином (68% пациентов принимали метформин в качестве базовой терапии) привело к снижению систолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -3,9 мм рт. ст.; эмпаглифлозин 25 мг: -4,3 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт. ст.) и диастолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -1,8 мм рт. ст. эмпаглифлозин 25 мг: -2,0 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт. ст.) на 24 неделе, что сохранялось до 52-й недели.
Метформин
В проспективном рандомизированном исследовании (UKPDS) установлено долгосрочное преимущество интенсивного контроля глюкозы в крови при сахарном диабете 2 типа. Анализ результатов для пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточного контроля гликемии только с помощью диеты показал:
достоверное снижение абсолютного риска любого связанного с диабетом осложнения в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с терапией только диетой (43,3 события/1000 пациенто-лет) (р = 0,0023), и по сравнению с комбинированной группой монотерапии производным сульфонил мочевины или инсулином (40,1 события/1000 пациенто-лет) (р = 0,0034), достоверное уменьшение абсолютного риска любой смертности, связанной с диабетом: метформин - 7,5 события/1000 пациенто-лет, терапия только диетой - 12,7 события/1000 пациенто-лет (р = 0,017), достоверное уменьшение абсолютного риска общей смертности: для метформина - 13,5 события/1000 пациенто-лет, в сравнении с терапией только диетой -20,6 события/1000 пациенто-лет, (р = 0,011), и в сравнении с комбинированной группой монотерапии производным сульфонилмочевины или инсулином - 18,9 события/1000 пациенто-лет (р = 0,021), достоверное уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: для метформина - 11 событий/1000 пациенто-лет, в сравнении с терапией только диетой - 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).Фармакокинетика
СИНДЖАРДИ
Результаты исследований биоэквивалентности, проводившихся с участием здоровых добровольцев, показали, что СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/ метформина гидрохлорид) таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными применяемым одновременно отдельным таблеткам эмпаглифлозина и метформина в соответствующих дозах.
Применение эмпаглифлозина 12,5 мг/метформина 1000 мг после еды приводило к снижению AUC на 9% и снижению Сmах эмпаглифлозина на 28% по сравнению с приемом препарата натощак. Величина AUC метформина, принимавшегося после еды, уменьшалась на 12%, а значение Сmах уменьшалось на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдавшееся влияние пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина и метформина не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется принимать вместе с пищей, СИНДЖАРДИ также предлагается принимать во время еды.
Приведенные ниже данные отражают фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ лекарственного препарата СИНДЖАРДИ.
Эмпаглифлозин
Всасывание
Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После перорального применения эмпаглифлозин быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови tmах достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы, с фазой быстрого распределения и относительно медленной терминальной фазой. В период равновесной концентрации AUC и Сmах в плазме составляли 1870 нмоль*ч/л и 259 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль*ч/л и 687 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 25 мг один раз в день. Системное воздействие эмпаглифлозина пропорционально зависело от дозы. Фармакокинетические параметры при однократном приеме и в равновесном состоянии были сходны, что позволяет предположить линейность фармакокинетики эмпаглифлозина относительно времени. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была в целом аналогичной.
У здоровых испытуемых фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применяемой два раза в день, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применяемой один раз в день, была сопоставима. Общая экспозиция (AUCss) эмпаглифлозина за 24- часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг два раза в день и в дозе 10 мг один раз в день была сходной. Как и ожидалось, величина Сmах эмпаглифлозина, принимавшегося в дозе 5 мг два раза в день, была ниже при сравнении с Сmах эмпаглифлозина, принимавшегося в дозе 10 мг один раз в день, однако в первом случае базальные концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmin) были более высокими.
Прием эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жира привело к незначительному снижению экспозиции; AUC сократилась примерно на 16%, а Сmах примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемый эффект влияния пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым, эмпаглифлозин может назначаться независимо от приема пищи. Сходные результаты наблюдались при приеме СИНДЖАРДИ с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира.
Распределение
Кажущийся объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л, что основывается на популяционном анализе фармакокинетики. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] распределение среди эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы составляло 86%.
Биотрансформация
В плазме человека не обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, что определено на не менее 10% от общего количества препарат-связанного материала. Наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата с глюкуроновой кислотой (2-, 3- и 6-О-глюкуронид). Исследования in vitro показали, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Выведение
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа период полувыведения в терминальной фазе составлял примерно 12,4 часа, а клиренс после перорального применения составлял 10,6 л/час. Межсубъектная и остаточная вариабельность для перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в день равновесная концентрация эмпаглифлозина в плазме достигалась при приеме пятой дозы. В стационарном состоянии в зависимости от периода полураспада наблюдалось накопление эмпаглифлозина до 22% по отношению к AUC плазмы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (КК (клиренс креатинина) <30 -<90 мл/мин.) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения КК, что приводило к увеличению воздействия препарата.
Нарушения функции печени
У пациентов с небольшими, умеренными и выраженными нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Сmах, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).
Индекс массы тела
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния индекса массы тела на фармакокинетику эмпаглифлозина. В этом анализе рассчитанное значение AUC было на 5,82%, 10,4% и 17,3% ниже у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2, соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.
Пол
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола пациента на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Раса
При проведении популяционного фармакокинетического анализа рассчитанное значение AUC было на 13,5% выше у пациентов азиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами неазиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м2.
Пациенты пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Дети
В педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с сахарным диабетом 2-го типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические результаты соответствовали тем, которые были зарегистрированы у взрослых пациентов.
Метформин
Всасывание
После перорального приема метформина tmах достигается через 2,5 часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после его приема в таблетках 500 мг или 850 мг составляет примерно 50-60%. После перорального приема препарата неабсорбированная фракция, определяющаяся в кале, составляла 20-30%.
После перорального приема метформина гидрохлорида всасывание было неполным и характеризовалось насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина гидрохлорида нелинейная. При использовании рекомендуемых доз и режима дозирования метформина равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина в плазме крови (Сmах) не превышала 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз лекарственного средства.
Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг максимальная концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC - на 25% меньше, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.
Распределение
Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин связывается с эритроцитами. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются вторичным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 л.
Биотрансформация
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде, у человека метаболиты не выявлены.
Выведение
Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин., что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема препарата кажущийся конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов.
В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению концентрации метформина в плазме крови.
Особые группы пациентов
Дети
Исследование действия однократной дозы: после однократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетики был схож с соответствующими показателями у здоровых взрослых.
Исследование действия многократных доз: было проведено только одно исследование. После повторного приема 500 мг два раза в день в течение 7 дней у детей с сахарным диабетом максимальная концентрация в плазме (Сmах) и системное воздействие (AUC0-t) были примерно на 33% и 40% меньше, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг два раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени контроля гликемии, эти данные имеют ограниченную клиническую значимость.
Показания к применению
СИНДЖАРДИ показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям:
при недостаточном контроле уровня гликемии при применении метформина в максимальных переносимых дозах; при недостаточном контроле уровня гликемии при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами; при приеме комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток.Результаты исследований по применению комбинаций лекарственных средств, эффектам на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания, а также исследуемые популяции см. в разделах «Фармакодинамика», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Способ применения и дозировка
Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин.) Рекомендуемая доза - одна таблетка два раза в день. Доза должна подбираться индивидуально исходя из текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости. Назначается рекомендуемая суточная доза эмпаглифлозина 10 или 25 мг и метформин в дозе, не превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу.
Пациентам при недостаточном контроле уровня гликемии при приеме метформина (монотерапия метформином или прием метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета)
При недостаточном контроле уровня гликемии на фоне монотерапии метформином или метформином в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета рекомендуемая начальная доза СИНДЖАРДИ должна состоять из эмпаглифлозина в дозе 5 мг два раза в день (суточная доза 10 мг) и метформина в дозе, соответствующей уже применяемой дозе. У пациентов, хорошо переносящих суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг, при необходимости в улучшении уровня гликемического контроля суточная доза может быть увеличена до 25 мг.
При назначении СИНДЖАРДИ в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо рассмотреть необходимость уменьшения дозы производного сульфонилмочевины и/или инсулина с целью снижения риска гипогликемии.
Переход с применения эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных лекарственных средств
Пациенты при переводе с приема отдельных таблеток эмпаглифлозина (суточная доза 10 мг или 25 мг) и метформина на прием СИНДЖАРДИ должны получать ту же суточную дозу эмпаглифлозина и метформина, которая уже принималась, или дозу метформина наиболее терапевтически близкую.
В связи с различными дозами метформина дозировки СИНДЖАРДИ следующие: 5 мг эмпаглифлозина плюс 850 мг метформина гидрохлорида, 5 мг эмпаглифлозина плюс 1000 мг метформина гидрохлорида, 12,5 мг эмпаглифлозина плюс 850 мг метформина гидрохлорида и 12,5 мг эмпаглифлозина плюс 1000 мг метформина гидрохлорида.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. При назначении метформин-содержащих лекарственных средств необходимо оценить СКФ до начала лечения, и, как минимум, ежегодно на фоне лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов почечная функция должна оцениваться чаще, т.е. каждые 3-6 месяцев.
При отсутствии препарата СИНДЖАРДИ с адекватной дозировкой следует использовать отдельные монокомпоненты вместо комбинации с фиксированными дозами.
Дозировка для пациентов с нарушением функции почек:
| СКФ, мл/мин. | Метформин | Эмпаглифлозин |
| 60-89 | Максимальная суточная доза - 3000 мг. При снижении функции почек необходимо рассмотреть снижение дозы. | Максимальная суточная доза - 25 мг. |
| 45-59 | Максимальная суточная доза - 2000 мг. Максимальная начальная доза составляет половину максимальной дозы. | Эмпаглифлозин не должен назначаться первично. Доза должна быть скорректирована или поддерживаться на уровне максимальной суточной дозы 10 мг. |
| 30-44 | Максимальная суточная доза - 1000 мг. Максимальная начальная доза составляет половину максимальной дозы. | Эмпаглифлозин не рекомендуется. |
| <30 | Метформин противопоказан. | Эмпаглифлозин не рекомендуется. |
Нарушение функции печени
Данный лекарственный препарат не должен приниматься пациентами с нарушениями функции печени
Пожилые пациенты
Учитывая механизм действия, снижение функции почек приведет к снижению гипогликемической эффективности эмпаглифлозина. Поскольку метформин выводится через почки, а у пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению функции почек, таким пациентам следует принимать СИНДЖАРДИ с осторожностью. Особенно у пожилых пациентов необходимо регулярно контролировать функцию почек с целью профилактики метформин-ассоциированного лактацидоза. У пациентов в возрасте 75 лет и старше необходимо учитывать повышенный риск развития недостаточного объема жидкости. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать впервые терапию эмпаглифлозином не рекомендуется в связи с его ограниченным опытом применения.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность СИНДЖАРДИ у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
СИНДЖАРДИ следует принимать два раза в день во время еды с целью уменьшения нежелательных явлений метформина со стороны желудочно-кишечного тракта. Все пациенты должны соблюдать свою диету с адекватным распределением приема углеводов в течение дня. При избыточном весе пациенты должны продолжать соблюдение низкокалорийной диеты.
При пропуске очередного приема дозы лекарственного препарата пациенту следует ее принять, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу за один раз, т.е. пропущенная доза не должна приниматься.
Противопоказания
Побочное действие
Всего в клинические исследования по оценке безопасности эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к метформину были включены 12245 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, из них 8199 пациентов получали эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии к метформину или метформину в сочетании с производным сульфонилмочевины, пиоглитазоном или инсулином.
Плацебо-контролируемые двойные слепые исследования продолжительностью 18-24 недели включали 3456 пациентов, из которых 1271 пациент принимал эмпаглифлозин 10 мг в качестве дополнительной терапии к метформину, а 1259 пациентов - эмпаглифлозин 25 мг в качестве дополнительной терапии к метформину. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями в клинических исследованиях были гипогликемия при применении с производными сульфонилмочевины или инсулином, инфекции мочевыводящих путей, генитальные инфекции и учащенное мочеиспускание (см. описание отдельных нежелательных реакций). В клинических исследованиях эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к метформину не было выявлено дополнительных нежелательных реакций по сравнению с побочными действиями действующих веществ, применяемых в качестве монотерапии.
Нежелательные реакции указаны в абсолютной частоте. Частота нежелательных реакций указана как: очень часто (≥ 1 /10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), реже (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) либо неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1, 2, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис)1, 2.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)1.
Часто: жажда2.
Редко: диабетический кетоацидоза.
Очень редко: лактацидоз3, дефицит витамина В123,4.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: нарушение вкусовых ощущений3.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: гиповолемия1, 2.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта3, 5.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: отклонения показателей функции печени3, гепатит3.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд (генерализованный)2, 3 сыпь.
Нечасто: крапивница.
Очень редко: эритема3.
Неизвестно: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: учащенное мочеиспускание1, 2.
Нечасто: дизурия2.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Часто: повышение содержания липидов в сыворотке крови2, б.
Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови/уменьшенная скорость клубочковой фильтрации1, увеличение гематокрита2, 3.
См. подразделы ниже для получения дополнительной информации.
2Нежелательные реакции при монотерапии эмпаглифлозином.
3Нежелательные реакции при монотерапии метформином.
Продолжительное лечение метформином ассоциировалось со снижением всасывания витамина В12, что в редких случаях может привести к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, мегалобластная анемия). Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, чаще возникают в начале терапии и в большинстве случаев проходят самостоятельно.а См. раздел «Меры предосторожности».
Средний процент увеличения от исходного уровня для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо, составил, соответственно, для общего холестерина 5% и 5,2% по сравнению с 3,7%; для холестерина ЛПВП -4,6% и 2,7% по сравнению с -0,5%; для холестерина ЛПНП - 9,1% и 8,7% по сравнению с 7,8%; для триглицеридов - 5,4% и 10,8% по сравнению с 12,1%.в Среднее отклонение от исходного уровня гематокрита составило 3,6% и 4,0% для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг, соответственно, по сравнению с 0% для плацебо. В исследовании EMPA-REG Outcome значения гематокрита возвращались к исходным через 30 дней после прекращения лечения.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота гипогликемии зависела от применявшейся фоновой терапии в соответствующих исследованиях и была аналогичной для эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к метформину, в качестве дополнения к линаглиптину и метформину, в комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, не принимавших лекарственные средства, по сравнению с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин в качестве отдельных компонентов, а также в качестве дополнения к стандартной терапии. Частота развития гипогликемии была выше в случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%), а также при применении в качестве дополнительной терапии к метформину и инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 31,3%, эмпаглифлозин 25 мг: 36,2%, плацебо: 34,7%).
Тяжелая гипогликемия (случаи, требующие активной медицинской помощи)
Частота развития тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в качестве дополнительной терапии к метформину, и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, не принимавших лекарственные средства, по сравнению с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты, и в качестве дополнения к стандартной терапии. Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,5%, 0% и 0,5% пациентов, принимавших эмпаглифлозин 10 мг, эмпаглифлозин 25 мг и плацебо соответственно в качестве дополнительной терапии к метформину и инсулину. О тяжелой гипогликемии не сообщалось ни у одного пациента, принимавшего метформин в комбинации с производным сульфонилмочевины и в качестве дополнения к линаглиптину и метформину.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития инфекций мочевыводящих путей была выше у пациентов, принимавших метформин и эмпаглифлозин 10 мг (8,8%), по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин 25 мг (6,6%) или плацебо (7,8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе.
Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин, принимавших эмпаглифлозин 10 мг по сравнению с плацебо, разницы при приеме эмпаглифлозина 25 мг не наблюдалось. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была низкой у мужчин и сопоставимой в группах лечения.
Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции
Частота развития таких нежелательных явлений, как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций, была выше в случае применения метформина и эмпаглифлозина 10 мг (4,0%) или эмпаглифлозина 25 мг (3,9%) по сравнению с плацебо (1,3%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, принимавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо. У мужчин разница в частоте возникновения инфекции была менее выражена. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, о тяжелых генитальных инфекциях не сообщалось.
Учащенное мочеиспускание
Как и ожидалось, в связи с механизмом действия частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения метформина и эмпаглифлозина 10 мг (3,0%) или эмпаглифлозина 25 мг (2,9%), чем в случае применения плацебо (1,4%) в комбинации с метформином. Интенсивность учащенного мочеиспускания была слабой или умеренной. Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%).
Гиповолемия
Частота развития гиповолемии (включая предварительно установленные термины снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, дегидратация, гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия, обморок) была низкой у пациентов, принимавших метформин и эмпаглифлозин 10 мг (0,6%), или эмпаглифлозин 25 мг (0,3%), или плацебо (0,1%). Эффект эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связан с осмотическим диурезом, что может оказывать воздействие на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и старше. О гиповолемии сообщалось только в отношении одного пациента старше 75 лет, принимавшем эмпаглифлозин 25 мг в комбинации с метформином.
Повышенный уровень креатинина в крови/уменьшенная скорость клубочковой фильтрации
Общее количество пациентов с повышенным уровнем креатинина в крови и сниженной скоростью клубочковой фильтрации было сходным при приеме эмпаглифлозина и плацебо (повышенный уровень креатинина в крови: при приеме эмпаглифлозина 10 мг-0,5%, эмпаглифлозина 25 мг-0,1%, плацебо- 0,4%; сниженная скорость клубочковой фильтрации: при приеме эмпаглифлозина 10 мг - 0,1%, эмпаглифлозина 25 мг - 0%, плацебо - 0,2%).
Первоначальное повышение креатинина и уменьшение скорости клубочковой фильтрации у пациентов, получавших эмпаглифлозин в качестве дополнения к терапии метформином, было, как правило, преходящим при продолжающемся лечении или обратимым при прекращении приема препарата.
Соответственно в исследовании EMPA-REG OUTCOME у пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось первоначальное снижение уровня рСКФ (среднее: 3 мл/мин./1,73 м2). После этого рСКФ сохранялась во время продолжения лечения. Среднее значение рСКФ возвращалось к исходному уровню после прекращения лечения, что позволяет предположить, что острые гемодинамические изменения могут играть определенную роль в этих изменениях функции почек.
Передозировка
Симптомы
Эмпаглифлозин
В контролируемых клинических исследованиях однократные дозы эмпаглифлозина до 800 мг (в 32 раза превышающие максимальную рекомендуемую суточную дозу) у здоровых добровольцев и многократный прием в сутки доз эмпаглифлозина до 100 мг (в 4 раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не вызывали явлений токсичности. Эмпаглифлозин вызывает повышение экскреции глюкозы с мочой, что приводит к увеличению объема мочи. Наблюдаемое увеличение объема мочи не зависит от дозы и не является клинически значимым. Опыт применения препарата у людей в дозах выше 800 мг отсутствует.
Метформин
При приеме метформина в дозах до 85 г гипогликемия не наблюдалась, хотя отмечались случаи лактацидоза. К лактацидозу могут привести значительная передозировка метформина или сопутствующие факторы риска. Лактацидоз является неотложным состоянием, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.
Лечение
В случае передозировки назначаемое лечение зависит от клинического состояния пациента. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Возможность выведения эмпаглифлозина при гемодиализе не изучалась.
Меры предосторожности
Диабетический кетоацидоз
Зарегистрированы редкие случаи диабетического кетоацидоза, в том числе жизнеугрожающего и с летальным исходом, при применении пациентами ингибиторов SGLT2, в том числе эмпаглифлозина. В ряде случаев, клиническая картина состояния была атипичной, с умеренно повышенными значениями содержания глюкозы в крови - ниже 14 ммоль/л (250 мг/дп). О взаимосвязи между частотой диабетического кетоацидоза и более высокими дозами эмпаглифлозина не известно.
Риск развития диабетического кетоацидоза необходимо учитывать в случае появления неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении данных симптомов пациенты должны быть оценены на предмет наличия кетоацидоза немедленно, независимо от уровня глюкозы в крови.
У пациентов, у которых подозревается или диагностирован диабетический кетоацидоз, лечение эмпаглифлозином следует немедленно прекратить. Лечение должно быть приостановлено у пациентов, госпитализированных для проведения крупных хирургических процедур или в связи с острыми серьезными медицинскими заболеваниями. В обоих случаях лечение эмпаглифлозином может быть возобновлено после стабилизации состояния пациента.
До начала лечения эмпаглифлозином необходимо рассмотреть факторы в анамнезе болезни пациента, которые могут предрасположить к развитию кетоацидоза.
К пациентам, подверженным более высокому риску кетоацидоза, относятся пациенты с низким запасом функции бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или. латентным аутоиммунным сахарным диабетом у взрослых или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у которых проводится снижение дозы инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. У данных пациентов ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью. Повторное назначение ингибитора SGLT2 у пациентов с предшествующим диабетическим кетоацидозом на фоне лечения ингибитором SGLT2 не рекомендуется, за исключением случаев, когда точно установлен и устранен другой провоцирующий фактор.
Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не установлены, поэтому не следует назначать для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что диабетический кетоацидоз часто развивается при лечении ингибиторами SGLT2 пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Лактацидоз
Лактацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникающее при остром ухудшении функции почек или кардиореспираторных заболеваниях, или сепсисе. Кумуляция метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактацидоза.
В случае обезвоживания (тяжелой диареи или рвоты, лихорадки или снижения потребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить, и рекомендуется связаться с лечащим врачом.
Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью назначать лекарственные средства, которые могут резко ухудшить почечную функцию (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВС). Другими факторами риска лактацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неадекватно контролируемый диабет, кетоз, длительный голод и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактацидоз.
Пациентов и/или лиц, осуществляющих уход, следует информировать о риске лактацидоза. Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией, сопровождаемой комой. В случае наличия подозрительных симптомов, пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные показатели - это снижение pH крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме (>5 ммоль/л) и увеличение соотношения анионного интервала и лактата/пирувата.
Применение йодированных контрастных веществ
Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ при радиологическом исследовании может приводить к почечной недостаточности, что может вызвать накопление метформина, и повысить риск развития лактацидоза. В связи с этим применение лекарственного препарата должно прекращаться заранее или во время проведения подобных исследований и возобновляться через 48 часов после окончания исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии отклонений от нормы.
Функция почек
Учитывая механизм действия, гипогликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно на фоне лечения. СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин. и должен быть временно прекращен при наличии условий, которые изменяют почечную функцию.
Сердечная функция
У пациентов с сердечной недостаточностью повышен риск гипоксии и почечной недостаточности. СИНДЖАРДИ может приниматься при стабильной хронической сердечной недостаточности при условии регулярного мониторинга функции сердца и почек.
При острой и нестабильной сердечной недостаточности применение СИНДЖАРДИ противопоказано в связи с содержанием метформина.
Нарушения функции печени
В клинических исследованиях с эмпаглифлозином зарегистрированы случаи нарушения функции печени. Причинно-следственная связь между эмпаглифлозином и нарушением функции печени не установлена.
Хирургическое вмешательство
Поскольку данный лекарственный препарат содержит метформин, прием лекарственного препарата следует прекращать за 48 часов до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или эпидуральной анестезии. Терапию можно продолжить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии отклонений от нормы.
Риск развития гиповолемии
Основываясь на механизме действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, сопровождающий терапевтический эффект глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления. Поэтому следует применять препарат с осторожностью у пациентов, у которых снижение артериального давления на фоне приема эмпаглифлозина может представлять опасность, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, принимающих гипотензивные препараты со случаями артериальной гипотензии в анамнезе, а также у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
В случае если у пациента развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать степень обезвоживания (например, физикальный осмотр, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и электролиты у пациента, принимающего СИНДЖАРДИ. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.
Инфекции мочевыводящих путей
В плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях продолжительностью 18-24 недели частота развития такого нежелательного явления, как инфекции мочевыводящих путей, была выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 10 мг на фоне терапии метформином, и сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 25 мг на фоне терапии метформином, и плацебо. У пациентов, принимавших эмпаглифлозин, были зарегистрированы пострегистрационные случаи осложненных инфекции мочевыводящих путей, в том числе случаи пиелонефрита и уросепсиса. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии.
Ампутации нижних конечностей
В продолжающихся долгосрочных клинических исследованиях с другим ингибитором SGLT2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальцев стоп). Неизвестно, является ли это эффектом, характерным для всего класса лекарственных препаратов. Как и всем пациентам с сахарным диабетом, важно напоминать пациентам о необходимости регулярного профилактического ухода за ногами.
Повышение гематокрита
При лечении эмпаглифлозином наблюдалось повышение значения гематокрита.
Пожилые пациенты
Эффект эмпаглифлозина на экскрецию глюкозы с мочой связан с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. У пациентов в возрасте 75 лет и старше существует повышенный риск гиповолемии. Поэтому особое внимание следует уделить принимаемому объему жидкости в случае совместного назначения с лекарственными препаратами, которые могут привести к уменьшению объема жидкости (например, диуретики, ингибиторы АПФ). Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов в возрасте 85 лет и старше ограничен. Первичное назначение препарата данной группе пациентов не рекомендуется.
Сердечная недостаточность
Опыт применения у пациентов с сердечной недостаточностью 1-11 класса по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA) ограничен; опыт применения эмпаглифлозина в клинических исследованиях у пациентов с III- IV классом по классификации NYHA отсутствует. В исследовании EMPA-REG OUTCOME на исходном уровне о сердечной недостаточности сообщалось у 10,1% пациентов. Снижение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов было сопоставимо с общей популяцией пациентов.
Лабораторный анализ мочи
В связи с механизмом действия СИНДЖАРДИ у пациентов, принимающих данный препарат, будет наблюдаться положительный результат теста на глюкозу в моче.
Беременность и кормление грудью
Беременность
Данных о применении лекарственного препарата или эмпаглифлозина у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что эмпаглифлозин проникает через плаценту на поздних сроках беременности в очень незначительном количестве, не оказывая прямого или опосредованного негативного влияния на развитие эмбриона. Тем не менее, исследования на животных показали неблагоприятное воздействие на постнатальное развитие. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что применение метформина у беременных женщин не вызывало повышения риска врождённых пороков развития. Исследования на животных комбинации эмпаглифлозина и метформина или только метформина продемонстрировали репродуктивную токсичность только при применении высоких доз метформина.
Во время планирования пациенткой беременности и во время беременности не рекомендуется применять данный лекарственный препарат для лечения сахарного диабета; следует использовать инсулин, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне и снизить риск врожденных пороков развития плода, связанных с повышенным содержанием глюкозы в крови.
Период грудного вскармливания
Метформин экскретируется с грудным молоком у человека^ однако какого-либо воздействия на новорожденных/грудных детей не наблюдалось. Клинические данные, свидетельствующие об экскреции эмпаглифлозина с грудным молоком, отсутствуют. Данные, полученные в доклинических исследованиях на животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и метформина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и младенцев. Данный лекарственный препарат не следует применять в период грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования влияния лекарственного препарата или эмпаглифлозина на фертильность человека не проводились. В исследованиях на животных прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия эмпаглифлозина и метформина на фертильность не обнаружено.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
СИНДЖАРДИ оказывает незначительное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Пациентам рекомендуется принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время вождения автотранспорта и управления механизмами, особенно при совместном применении СИНДЖАРДИ с препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное применение многократных доз эмпаглифлозина и метформина существенно не изменяет фармакокинетику эмпаглифлозина или метформина у здоровых добровольцев.
Исследования лекарственных взаимодействий СИНДЖАРДИ не проводились. Представленная ниже информация отражает имеющиеся данные для действующих веществ при приеме по отдельности.
Эмпаглифлозин
Фармакодинамические взаимодействия Диуретики
В связи с тем, что СИНДЖАРДИ содержит эмпаглифлозин, диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков может усиливаться, что, в свою очередь, может повысить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться уменьшение их дозы для снижения риска развития гипогликемии.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин Исследования in vitro показали, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина в организме человека является глюкуронидация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков ОАТЗ, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (Р-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы.
Совместное применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов UGT и ОАТЗ, привело к увеличению максимальной концентрации эмпаглифлозина в плазме крови (Сmах) на 26% и увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC) на 53%. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Влияние индукции UGT на эмпаглифлозин не изучалось. Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися индукторами ферментов UGT, рекомендуется избегать из-за потенциального риска снижения эффективности.
Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором переносчиков ОАТ3 и ОАТР1В1/1В3 in vitro, выявило увеличение Сmах эмпаглифлозина на 15% и AUC на 59% после совместного введения. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Ингибирование ОАТР1В1/1В3 переносчиков путем совместного применения с рифампицином привело к увеличению См. эмпаглифлозина на 75% и увеличению AUC на 35%. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Экспозиция эмпаглифлозина была сходной при совместном применении с верапамилом, ингибитором Р-gp, и без него, что доказывает отсутствие клинически значимого влияния ингибирования Р-gp на эмпаглифлозин.
Исследования лекарственных взаимодействий, проводившиеся с участием здоровых добровольцев, свидетельствуют о том, что фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлортиазидом.
Эффекты эмпаглифлозина на другие лекарственные средства
Основываясь на исследованиях, проведенных in vitro, эмпаглифлозин не вызывает ингибирование, инактивацию или индукцию изоферментов CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Лекарственные взаимодействия между эмпаглифлозином и совместно применяемыми субстратами основных изоферментов CYP450 и UGT считаются маловероятными.
В терапевтических дозах эмпаглифлозин не ингибирует Р-gp. Основываясь на исследованиях in vitro взаимодействие эмпаглифлозина с препаратами, являющимися Р-gp субстратами, считается маловероятным. Совместное применение дигоксина, субстрата Р-gp, с эмпаглифлозином привело к увеличению AUC дигоксина на 14% и увеличению Сmах дигоксина на 6%. Эти изменения не являются клинически значимыми.
Эмпаглифлозин не ингибирует ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro в клинически значимых концентрациях в плазме, таким образом, лекарственные взаимодействия с субстратами этих транспортеров считаются маловероятными.
Исследования взаимодействий, проводившиеся с участием здоровых добровольцев, позволяют предположить, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов.
Метформин
Одновременный прием не рекомендуется
Алкоголь
Риск развития лактацидоза повышается при острой алкогольной интоксикации (особенно в случае голодания, нарушения питания или нарушения функции печени).
Транспортеры органических катионов (ТОК)
Метформин является субстратом обоих транспортеров ТОК1 и ТОК2. Одновременный прием метформина с
ингибиторами ТОК1 (например, верапамил) может снизить эффективность метформина; индукторами ТОК1 (например, рифампицин) может повысить абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность; ингибиторами ТОК2 (например, циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить выведение метформина почками и, таким образом, привести к повышению концентрации метформина в плазме крови; ингибиторами ТОК1 и ТОК2 (например, кризотиниб, олапариб) может изменить эффективность и выведение метформина почками.Поэтому при применении данных лекарственных средств одновременно с метформином рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с нарушением функции почек, так как концентрация метформина в плазме может повышаться. При необходимости доза метформина может корректироваться в связи с тем, что ингибиторы/индукторы ТОК могут влиять на эффективность метформина.
Йодированные контрастные вещества
Применение метформина должно прекращаться заранее или во время проведения исследований с использованием йодированных контрастных веществ и возобновляться не ранее чем через 48 часов после проведения исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии отклонений от нормы.
Комбинации, применять которые следует с осторожностью
Некоторые лекарственные средства могут неблагоприятно воздействовать на почечную функцию, что может увеличить риск лактацидоза, например, НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) И, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале терапии или при использовании таких лекарственных средств в сочетании с метформином необходимо тщательно проводить мониторинг функции почек.
Глюкокортикоиды (при системном и местном применении), бета-2-агонисты и диуретики обладают внутренним гипергликемическим действием. Пациента следует информировать об этом, а уровень глюкозы в крови следует контролировать чаще, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости доза гипогликемического препарата должна быть скорректирована во время терапии другим лекарственным средством и после его отмены.
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении метформина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение дозы последних для уменьшения риска развития гипогликемии.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эмпаглифлозин/метформин 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг, 12,5 мг/1000 мг.
По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ.
По 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.
Срок годности
3 года.
Не использовать после окончания срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.
Бингер штрассе 173, 55216 г. Ингельхайм-на-Рейне, Германия.
Агентство в РБ
г. Минск, ул. В. Хоружей, 22-1402.
Тел.: (+375 17) 242 16 33, факс: (+375 17) 242 16 40.
