Тайверб: инструкция по применению

Активное вещество: лапатиниба дитозилата моногидрат.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 405 мг лапатиниба дитозилата моногидрат, что эквивалентно 250 мг лапатиниба.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон КЗО, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка: Опадрай желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись "GS XJG".

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код ATX: L01XE07

Фармакодинамика
Механизм действия
Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, - это ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor; рецептор эпидермального фактора роста, ЕrbВ1) и HER2 (human epidermal growth factor receptor; рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕгbВ2) рецепторами (Ki^a₽₽ величины 3 нМ и 13 нМ, соответственно). Отличается от других обратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ЕгbВ1 и с ЕгbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд- рецепторного комплекса составляет не менее 300 мин). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, вызванный ЕгbВ, как in vitro, так и в ряде моделей исследования на животных.
Комбинация лапатиниба и трастузумаба может проявлять взаимодополняющий механизм действия, а также обеспечивать неперекрещивающиеся механизмы преодоления резистентности. Ингибирующий эффект лапатиниба оценивался на обработанных трастузумабом клеточных линиях. Лапатиниб сохранял значительную активность in vitro в отношении линий HER-2-амплифицированных опухолевых клеток, выбранных для долгосрочного роста в средах, содержащих трастузумаб, и действовал синергично с трастузумабом в данных линиях клеток.
Влияние пищи на экспозицию лапатиниба
Биодоступность лапатиниба и, следовательно, его концентрация в плазме увеличиваются при приеме пищи в зависимости от содержания пищи и времени ее приема. Прием лапатиниба через один час после еды приводит к увеличению системной экспозиции лапатиниба примерно в 2-3 раза, по сравнению с приемом за час до еды.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность после приема внутрь точно не известна, однако является неполной и вариабельной. Коэффициент вариабельности площади под кривой «концентрация - время» (AUC) составляет около 70%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (С_mах) достигается примерно через 4 часа после приема.
С_mах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (76%) мкг/мл, a AUC - 36,2 (79%) мкг × час/мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме одновременно с пищей. AUC возрастает примерно в 3 и 4 раза, С_mах - приблизительно в 2,5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким (5% жиров [500 калорий]) или высоким (50% жиров [1000 калорий]) содержанием жиров, соответственно, по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Системная экспозиция лапатиниба также зависит от времени назначения лекарственного средства по отношению к приему пищи. При приеме лапатиниба за один час до завтрака с низким содержанием жиров средние величины AUC приблизительно в 2 и 3 раза выше по сравнению с приемом лапатиниба через час после еды с низким или высоким содержанием жиров, соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфаг кислым гликопротеином плазмы крови. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (ABCG1) и р-гликопротеина (АВСВ1). Также in vitro было продемонстрировано, что лапатиниб ингибирует эти эффлюксные переносчики, а также переносчик ОАТР 1В1 печеночного захвата в клинически значимых концентрациях (IC₅₀ = 2,3 мкг/мл). Клиническое значение данных эффектов на фармакокинетику других лекарственных средств или фармакологическую активность других противораковых препаратов не известно.
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов, ни один из которых не составляет более 14% дозы, обнаруживаемой в кале или 10% концентрации лапатиниба в плазме.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A (Ki 0,6 - 2,3 мкг/мл) и CYP2C8 (0,3 мкг/мл) in vitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 или ферменты UGT (величины IC₅₀/n vitro были не менее 6,9 мкг/мл).
Выведение
Период полувыведения (Т_1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, Т_1/2  равновесного состояния составляет 24 часа. Лапатиниб в основном выводится с помощью CYP3A4/5. Частично выводится печенью.
В основном выводится кишечником - в среднем 27% (3 - 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Пациенты с нарушением функции почек
Не проводилось отдельных исследований фармакокинетики лапатиниба у пациентов с почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе. Имеющиеся данные позволяют предположить, что не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью или более 9 баллов, соответственно), а также на 8 здоровых добровольцах в качестве группы контроля. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается на 56% и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Лапатиниб следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

Тайверб показан для лечения взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ЕгbВ2):
- в составе комбинированной терапии с капецитабином у пациенток с распространенным или метастатическим раком с прогрессированием после предшествующей терапии, включавшей антрациклины, таксаны и трастузумаб в соответствии со схемой лечения метастатических опухолей;
- в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим раком и негативным гормонорецепторным статусом с прогрессированием после предшествующей терапии трастузумабом в сочетании с химиотерапией;
- в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы у женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим раком и позитивным гормонорецепторным статусом, которым не показана химиотерапия. Пациенты в регистрационном исследовании не проходили предшествующее лечение трастузумабом или ингибитором ароматазы (см. раздел «Меры предосторожности»). Данных о сравнительной эффективности указанной комбинации и сочетанной терапии трастузумабом и ингибитором ароматазы не получено.