Валганвир: инструкция по применению

1 таблетка содержит:

активное вещество: валганцикловир - 450 мг (в виде валганцикловира гидрохлорида - 496,3 мг);

вспомогательные вещества: янтарная кислота, маннитол, повидон, кросповидон, натрия стеарила фумарат, целлюлоза микрокристаллическая;

состав оболочки: Opadry 15В24005 pink (гидроксипропилметилцеллюлоза 3 mPas, гидроксипропилметилцеллюлоза 6 mPas, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль), оксид железа красный (Е172), полисорбат 80).

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, исключая ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: J05AB14

Фармакологические свойства

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, который после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2ˋ- дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и 2 (Herpes simplex), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра, вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование в большой степени зависит от действия вирусной киназы, то фосфорилирование ганцикловира происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством двух механизмов:

а)конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

б)включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению.

Противовирусная активность

Противовирусная активность ганцикловира (IC50) в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан при лечении больных СПИДом с недавно диагностированным ЦМВ-ретинитом. Присутствие ЦМВ в моче пациентов снизилось с 46% (32/69) в начале исследований до 7% (4/55) после четырех недель лечения вал ганцикловиром.

Эффективность

Применение валганцикловира позволяет получить такую же системную концентрацию ганцикловира, как использование рекомендованных доз ганцикловира (внутривенно), эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что AUC ганцикловира со временем соотносится с прогрессированием ЦМВ-ретинита.

Частота ЦМВ заболевания в течение первых 6 месяцев после трансплантации составила 12,1% у пациентов, получавших валганцикловир в дозе 900 мг/сутки и 15,2% - у больных, получавших перорально ганцикловир в дозе 1 г 3 раза/сутки с 10-й по 100-й день после трансплантации. Частота новых случаев острой реакции отторжения в первые 6 месяцев составила около 29,7% у пациентов в группе валганцикловира и 36% - в группе приема ганцикловира.

Продление ЦМВ-профилактики посредством валганцикловира до 200 дня после трансплантации у пациентов после пересадки почки, находящихся в группе высокого риска, в первые 12 месяцев после трансплантации имело преимущество по сравнению со 100-дневным лечением в отношении предупреждения ЦМВ заболевания.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, и/или в гене вирусной полимеразы (UL54). В клинических изолятах 7 канонических замещений UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W являются наиболее часто встречающихся мутациями, ассоциированными с возникновением резистентности к ганцикловиру. Вирусы, имеющие мутации гена UL97, устойчивы только к ганцикловиру, в то время как вирусы с мутациями гена UL54 могут обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в изолятах полиморфноядерных лейкоцитов показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Показания к применению

Валганвир показан для индукционной и поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов с синдромом приобретенного иммунодифицита (СПИД).

Валганвир показан для профилактики ЦМВ инфекции у ЦМВ-негативных взрослых и детей (в возрасте от 0 до 18 лет), которым ЦМВ-позитивных доноров.

Способ применения и дозировка

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования

Валганцикловир после приема внутрь быстро и в большой степени превращается в ганцикловир. Пероральный прием валганцикловира 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки терапевтически эквивалентен внутривенному введению ганцикловира в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки.

Валганвир следует принимать внутрь предпочтительно во время еды.

Меры предосторожности перед применением

Таблетки не следует ломать или измельчать. Валганцикловир считается потенциальным тератогенным и канцерогенным средством для человека. Следует соблюдать осторожность со сломанными таблетками (см. раздел «Меры предосторожности»). Следует избегать прямого контакта разломанных или измельченных таблеток с кожей или слизистыми оболочками. Если такой контакт состоялся, следует тщательно промыть участок контакта водой с мылом, промыть глаза стерильной водой или обычной водой, если стерильная вода недоступна.

Терапия ЦМВ-ретинита у взрослых

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У больных с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня, по возможности во время еды. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел «Меры предосторожности»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки, по возможности во время еды. При ухудшении течения ретинита, возможно повторение курса индукционной терапии; тем не менее, следует учитывать возможность развития резистентности к противовирусной терапии.

Дети

Безопасность и эффективность лечения ЦМВ-ретинита у детей не изучались. Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые пациенты

Реципиентам трансплантата почки рекомендуется один раз в сутки принимать 900 мг (две таблетки по 450 мг), причем прием лекарства следует начинать в пределах 10 дней после трансплантации и продолжать до 100 дня после трансплантации. Возможно продолжение профилактики до 200 дня после трансплантации.

Реципиентам трансплантата других солидных органов рекомендуется принимать 900 мг валганцикловира (две таблетки по 450 мг) один раз в сутки, причем прием лекарства следует начинать в пределах 10 дней после трансплантации и продолжать до 100 дня после трансплантации.

Таблетки рекомендуется принимать внутрь во время еды.

Дети

Для профилактики ЦМВ инфекции у детей в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, перенесших трансплантацию солидных органов, рекомендуют приём валганцикловира один раз в сутки. Расчёт детской дозы основан на данных о площади поверхности тела (ППТ), клиренса креатинина (КК), вычисленного по видоизмененной формуле Шварца.

Детская доза (мг) -7 х ППТ х КК

Если вычисленный по формуле Шварца клиренс креатинина превышает 150 мл/мин/1,73м2, в формуле для расчёта дозы у детей должно быть использовано максимальное значение 150 мл/мин/1,73м2.

где значение k равно:

0,45 для пациентов в возрасте от 4 месяцев до одного года;

0,45 для пациентов в возрасте от одного года до 2 лет (рекомендуется значение К=0,45, вместо принятого значения К=0,55);

0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до 13 лет и девочек - 2-16 лет;

0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет.

Приведенные значения к основаны на определении концентрации сывороточного креатинина по методу Яффе и могут потребовать коррекции при использовании ферментативного метода.

Для детей, перенесших трансплантацию почки, приём валганцикловира в рекомендуемой дозе (7 х ППТ х КК) один раз в сутки начинают в пределах 10 дней после трансплантации и продолжают до 200 дней после трансплантации.

Для детей, перенесших трансплантацию других солидных органов, приём валганцикловира в рекомендуемой дозе (7 х ППТ х КК) один раз в сутки начинают в пределах 10 дней после трансплантации и продолжают до 100 дней после трансплантации. С учётом того, что минимальная делимая доза лекарственного средства составляет 25 мг (0,5 мл), рассчитанная по формуле доза лекарственного средства округляется в сторону увеличения до ближайшего значения, кратного 25 мг. Если рассчитанная доза превышает 900 мг, то максимальная доза при назначении составляет 900 мг. Валганцикловир в форме раствора для приёма внутрь более предпочтителен, поскольку представляется возможность применения дозы, вычисленной по приведенной выше формуле. Однако и для таблетированной формы валганцикловира данная формула может быть использована, если вычисленные дозы находятся в пределах 10% от дозы, содержащейся в таблетке 450 мг. Например, если вычисленная доза валганцикловира находится в пределах 405-495 мг, то может быть принята таблетка в 450 мг.

Рекомендуется контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и учитывать изменения роста и веса тела и по мере необходимости адаптировать дозу в течение периода профилактики.

Особые указания по дозированию

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать уровень креатинина сыворотки или КК. Коррекцию дозы проводят в зависимости от КК, как показано в таблице ниже.

КК (мл/мин) рассчитывается в зависимости от содержания креатинина сыворотки по следующей формуле:

для мужчин = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])

(72) х (0,011 х креатинин сыворотки [мкмоль/л]);

для женщин = 0,85 х значение для мужчины.

КК (мл/мин)	Доза для индукционной терапии	Доза для поддерживающей терапии
≥60	900 мг 2 раза/сутки	900 мг 1 раз/сутки
40-59	450 мг 2 раза/сутки	450 мг 1 раз/сутки
25-39	450 мг 1 раз/сутки	450 мг каждые 2 дня
10-24	450 мг каждые 2 дня	450 мг 2 раза в неделю
<10	не рекомендовано	не рекомендовано

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Для пациентов, находящихся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), невозможно дать рекомендации по дозированию. Поэтому не рекомендуется назначать валганцикловир таким пациентам.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность валганцикловира не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети

Дозирование у детей, перенесших трансплантацию солидных органов, определяется в индивидуальном порядке, исходя из функции почек, роста и веса пациента.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность валганцикловира не изучалась у данной группы пациентов.

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией

Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел «Меры предосторожности»). Если во время терапии отмечается значительное снижение количества кровяных клеток, следует рассмотреть вопрос о лечение гемопоэтическими факторами роста и/или прекращении лечения.

Данные клинических исследований

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира и после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир. Поэтому нежелательные эффекты, характерные для ганцикловира, ожидаются и при приеме валганцикловира. Все нежелательные эффекты, выявленные в процессе клинических испытаний, ранее наблюдались при приеме ганцикловира.

Самыми частыми нежелательными реакциями, которые встречались при приеме валганцикловира у взрослых пациентов, были нейтропения, анемия и диарея.

Применение валганцикловира ассоциировано с более высоким риском развития диареи по сравнению с внутривенным введением ганцикловира. Кроме того, прием валганцикловира ассоциирован с более высоким риском развития нейтропении и лейкопении по сравнению с пероральным приемом ганцикловира.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <500 клеток/мкл) при приеме валганцикловира отмечалась чаще у больных СПИД с ЦМВ-ретинитом, чем у реципиентов солидных органов.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000). При применении валганцикловира возможны следующие побочные эффекты:

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз полости рта, сепсис (бактериемия, виремия), целлюлит, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - (тяжелая) нейтропения, анемия; часто - тяжелая анемия, (тяжелая) тромбоцитопения, (тяжелая) лейкопения, (тяжелая) панцитопения; нечасто - угнетение костного мозга; редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения психики: часто - депрессия, беспокойство, спутанность сознания, патологическое мышление; нечасто - возбуждение, психотическое расстройство, галлюцинация.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, нарушение вкусового восприятия, гипестезия, парестезии — периферическая нейропатия, головокружение, судороги; нечасто - тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - макулярный отек, отслоение сетчатки, плавающее помутнение стекловидного тела, боли в глазном яблоке; нечасто - нарушение зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боли в ухе; нечасто - глухота.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка; часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боли в животе, боли в верхней части живота, диспепсия, запор, метеоризм, дисфагия; нечасто - вздутие живота, язвенный стоматит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - (тяжелое) нарушение функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня ACT; нечасто - повышение уровня АЛТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто - алопеция, крапивница, сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек; нечасто - гематурия, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - мужское бесплодие.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, лихорадка, озноб, боль, боль за грудиной, недомогание, слабость.

Развитие тяжелой тромбоцитопении может быть связано с потенциально угрожающим жизни кровотечением.

Об отслойке сетчатки сообщалось только у больных СПИД, принимавших валганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита.

Дети

Наиболее часто в педиатрических клинических исследованиях сообщали о таких побочных реакциях, как диарея, тошнота, нейтропения, лейкопения и анемия.

У детей и взрослых после трансплантации солидных органов общий профиль безопасности был похож. Однако, отдельные побочные реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боль в животе и расстройство мочеиспускания, которые могут быть характерны для педиатрической популяции, были зарегистрированы с более высокой частотой у детей, чем у взрослых. Также сообщалось о несколько более высокой по сравнению с взрослыми частоте нейтропении в двух исследованиях у детей после трансплантации солидных органов, но не было ни одного корреляции между нейтропенией и инфекционными проявлениями в педиатрической популяции.

У детей с почечным трансплантатом продолжение экспозиции валганцикловира до 200 дней не было связано с общим увеличением частоты побочных эффектов. Частота тяжелой нейтропении (<500/мкл) была выше у детей с заболеваниями почек, получавших лечение до 200 дней, по сравнению с детьми, которые применяли препарат до 100 дней, по сравнению со взрослыми пациентами после трансплантации почек, получавших лечение до 100 или 200 дней (см. раздел «Меры предосторожности»).

Имеются ограниченные данные о новорожденных или младенцах с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, получавших лечение валганцикловиром, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.