Сиртуро: инструкция по применению

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с выдавленной надписью «Т» над «207» на одной стороне и «100» на другой стороне.

Одна таблетка содержит:

Активное вещество: бедаквилин - 100,0 мг, в виде бедаквилина фумарата - 120,89 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 152,91 мг, крахмал кукурузный - 66,00 мг, гипромеллоза 2910, 15 мПа-c (Е 464) - 8,00 мг, полисорбат 20 (Е 432**) - 1,00 мг, микрокристаллическая целлюлоза (Е 460) - 82,20 мг, кроскармеллоза натрия (Е 466) - 23,00 мг, кремния диоксид коллоидный (Е 551) - 1,40 мг, магния стеарат -4,60 мг.

Прочие средства для лечения туберкулёза. Код ATX: J04AK05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки (делящихся и находящихся в покое микроорганизмов).

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых (в том числе с множественной, пре - и широкой лекарственной устойчивостью*) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤ 0,008-0,12 мкг/мл (МИК50 - 0,03 мкг/мл и МИК90 - 0,06 мкг/мл).

*Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину и к любому из фторхинолонов, или к любому из инъекционных препаратов второго ряда (но не в комбинации фторхинолонов с инъекционными препаратами второго ряда).

Пре - широкая лекарственная устойчивость (пре - ШЛУ) - устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину и к любому из инъекционных препаратов второго ряда (но не в комбинации фторхинолонов с инъекционными препаратами второго ряда).

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) - устойчивость возбудителя к изониазиду, рифампицину и к любому фторхинолону и к любому инъекционному препарату второго ряда.

Учитывая низкий средний уровень экспозиции у человека (от 23 % до 31 %) и низкую противомикобактериальную активность (в 3-6 раз ниже) по сравнению с исходным веществом, не предполагается, что метаболит N-монодезметил (М2) оказывает значительное воздействие на клиническую эффективность.

Внутриклеточная бактерицидная активность бедаквилина в первичных перитонеальных макрофагах и макрофагоподобных клеточных линиях была выше, чем внеклеточная активность.

Бедаквилин также оказывает бактерицидное воздействие на дремлющие (находящиеся в покое) туберкулезные микобактерии. На мышиной модели, разработанной для изучения туберкулезной инфекции, бедаквилин продемонстрировал бактерицидную и стерилизующую активность.

Бедаквилин обладает бактериостатической активностью в отношении многих нетуберкулезных Бедаквилин обладает бактериостатической активностью в отношении многих нетуберкулезных микобактерий.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei и немикобактериальные виды считаются устойчивыми к действию бедаквилина.

Механизмы развития резистентности

Механизмы, определяющие резистентность Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину, включают в себя, по меньшей мере, 6 вариантов мутаций (замены аминокислотной последовательности) гена-мишени atpE, кодирующего АТФ-синтазу-мишень. Вторым механизмом приобретенной резистентности, влияющим на МИК бедаквилина, являются мутации в гене Rv0678, регулирующим экспрессию MmpS5-MmpL5 эффлюксной помпы. Целевые мутации, созданные в ходе доклинических исследований, привели к 8-133-кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25 - 4,0 мг/л. Мутации, основанные на активации эффлюксной помпы, наблюдались у штаммов, изученных в рамках доклинических и клинических исследований. Это привело к 2-8-кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25 - 0,50 мг/л. Штаммы с эффлюксным механизмом резистентности также менее чувствительны к клофазимину.

Однако четкая взаимосвязь между повышением МИК бедаквилина относительно исходного уровня и микробиологическими результатами клинических исследований, в ходе которых пациенты получали бедаквилин в течение 24 недель с последующей фоновой терапией, выявлена не была.

Предельные значения при проверке чувствительности

Клинические микробиологические лаборатории по необходимости должны предоставлять врачам результаты проверки чувствительности in vitro для противомикробных препаратов, используемых в больницах, в качестве периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности нозокомиальных и внебольничных патогенов. Эти отчеты должны способствовать выбору комбинации противомикробных препаратов для проведения терапии. Предельные значения

Предельные значения МИК приведены ниже:

Наивысшее значение МИК в распределении МИК микроорганизмов немутантного типа (ECOFF) - 0,25 мг/л.

Границы классификации устойчивости микроорганизмов:

Ч ≤ 0,25 мг/л;

У > 0,25 мг/л;

Ч = чувствительные;

У = устойчивые.

Фармакокинетика

Оценка фармакокинетических свойств бедаквилина проводилась у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Экспозиция бедаквилина у пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью была ниже, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается приблизительно через 5 часов после приема препарата. Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов) без изменения времени достижения максимальной концентрации (Тmах) и периода полувыведения (Т1/2). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95 %), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина препарат следует принимать во время еды.

Распределение

Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким объемом распределения (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет > 99,9 %. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Метаболизм

Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию N-монодезметила (М2). Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании N-монодезметила (М2) in vitro является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19).

В исследованиях in vitro бедаквилин и N-монодезметил (М2) не являлись субстратами Р-гликопротеина. Бедаквилин, в отличие от N-монодезметила (М2), представлял собой слабый субстрат OCT1, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Бедаквилин и N-монодезметил (М2) в клинически значимых концентрациях не ингибировали транспортеры P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BCRP, ОАТ1, ОАТ3, OCT1, ОСТ2, МАТЕ1 и МАТЕ2. Было показано, что бедаквилин в концентрациях, достигаемых в кишечнике после перорального применения, может ингибировать BCRP. Клиническая значимость не установлена.

Выведение

Бедаквилин выводится из организма главным образом кишечником. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило <0,001 % от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного препарата. После достижения Сmах концентрация бедаквилина в плазме снижается три- экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (Т 1/2 терм) бедаквилина и N-монодезметила (М2) составляет около 5 месяцев (в среднем от 2 до 8 месяцев), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и N-монодезметила (М2) из периферических тканей.

Фармакокинетика в различных группах

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, с диагнозом туберкулез легких, не установлено возрастных, половых клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Этническая принадлежность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких, получающих лечение препаратом Сиртуро, была установлена более низкая экспозиция бедаквилина у пациентов негроидной расы, по сравнению с пациентами других рас. Описанная пониженная экспозиция не рассматривалась как клинически значимая, в виду отсутствия четкой связи между экспозицией бедаквилина и ответом на терапию. Кроме того, частота положительных ответов у пациентов разных рас, прошедших курс лечения бедакви-лином, была сопоставимой.

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Фармакокинетика препарата Сиртуро в педиатрической практике не оценивалась.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у пациентов, с диагнозом туберкулез легких, в возрасте 65 лет и старше ограничены (n=2).

Исследования фармакокинетических свойств препарата Сиртуро в группе пациентов, инфицированных туберкулезом (возрастной диапазон от 18 до 68 лет), не выявило влияние возраста на фармакокинетические свойства бедаквилина.

Пациенты с недостаточностью функции почек

Препарат Сиртуро исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%. По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг препарата Сиртуро три раза в неделю, клиренс креатинина (диапазон 40-227 мл/мин) не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, то количество бедаквилина, удаляемого при проведении процедуры гемодиализа или перитонеального диализа будет низкой (см. раздел Способ применения и дозировка, см. раздел Меры предосторожности). Пациенты с недостаточностью функции печени

После однократного приема препарата Сиртуро (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), А11С672 ч для бедаквилина и N- монодезметила (М2) была примерно на 20 % ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел Способ применения и дозировка, см. раздел Меры предосторожности).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Меры предосторожности).

С осторожностью

Препарат Сиртуро показан к применению у взрослых (≥ 18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

Препарат следует использовать в случае, когда не может назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости препаратов.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность

Безопасность препарата Сиртуро при беременности не установлена, поэтому препарат противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации

Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет.

Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозировка

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения МЛУ туберкулеза.

Препарат Сиртуро необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма, выделенного у пациента.

Если результаты исследования лекарственной устойчивости отсутствуют (in vitro), препарат Сиртуро необходимо применять в комбинации с 4 другими препаратами, к которым возможно сохранена чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента. Терапию следует продолжать после отмены препарата Сиртуро, соответственно стандартам лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. На протяжении курса лечения Сиртуро и после последнего приема препарата необходимо продолжать терапию противотуберкулезными препаратами в соответствии со стандартными режимами химиотерапии МЛУ ТБ. При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данных клинико-рентгенологического обследования.

Препарат Сиртуро рекомендуется принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата (см. раздел Фармакокинетика). Таблетку препарата Сиртуро рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой. Рекомендуемый режим дозирования препарата Сиртуро:

1-2 неделя: 400 мг (4 таблетки по 100 мг) 1 раз в день;

3-24 неделя: 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 3 раза в неделю, с перерывом не менее 48 часов между приемом препарата.

Общая продолжительность курса лечения препаратом Сиртуро составляет 24 недели.

Данных по применению препарата Сиртуро с большей продолжительностью для лечения туберкулеза недостаточно.

У пациентов с широкой лекарственной устойчивостью продолжительность лечения с препаратом Сиртуро может быть увеличена только в индивидуальном порядке и при условии контроля за безопасностью терапии (побочными реакциями) (см. раздел Побочные действия). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема препарата Сиртуро в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать прием в обычном режиме.

При пропуске суточной дозы препарата, начиная с 3-й недели (200 мг в сутки, 3 раза в неделю), следует принять пропущенную дозу как можно раньше, а затем продолжить прием в обычном режиме (3 раза в неделю). Учитывая при этом, что перерыв между дозами должен быть не менее 24 часов, а суммарная доза за 7 дней не должна превышать 600 мг.

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Сиртуро у детей и подростков моложе 18 лет не установлены (см. раздел Меры предосторожности).

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Данные о применении препарата Сиртуро у пожилых пациентов (n=2) ограничены (см. раздел Меры предосторожности).

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования препарата Сиртуро проводили, главным образом, среди пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, препарат Сиртуро применять не рекомендовано (см. раздел Меры предосторожности).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические свойства бедаквилина оценивали в исследованиях однократного приема у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класса В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел Фармакокинетика).

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменения в режиме дозирования препарата Сиртуро не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность бедаквилина не изучена и применять препарат Сиртуро в данной группе пациентов не рекомендовано (см. раздел Меры предосторожности). ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о применении препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Меры предосторожности).

Пациенты с внелегочным туберкулезом

У пациентов с поражением центральной нервной системы и при костно-суставной форме туберкулеза эффективность и безопасность препарата не изучена.

Пациенты с инфекцией, вызванной другими штаммами микобактерий (не Mycobacterium tuberculosis)

Клинические данные по использованию препарата Сиртуро отсутствуют.

Препараты с латентной инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis Клинические данные по использованию препарата Сиртуро отсутствуют.

Побочные действия

Нежелательные побочные реакции на препарат Сиртуро были определены на основании объединенных данных (335 пациентов), получавших препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями (>10,0 % пациентов) во время лечения были: тошнота (35,3 % в группе Сиртуро и 25,7 % в группе плацебо), боль в суставах (29,4 % и 20,0 % соответственно), головная боль (23,5 % и 11,4 %), рвота (20,6 % и 22,9 %) и головокружение (12,7 % и 11,4 % соответственно в группе Сиртуро и группе плацебо).

В контролируемом исследовании побочные реакции в схеме лечения с Сиртуро были зафиксированы у 102 пациентов.

Нежелательные реакции на препарат Сиртуро перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥ 1 /10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), реже (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000)):

Нарушения со стороны нервной системы (ЦНС): очень часто - головная боль, головокружение;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала Q1 на ЭКГ;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT));

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – боль в суставах, часто - боль в мышцах.