Колистат 2 млн ме: инструкция по применению

Белый или почти белый порошок.

На 1 флакон
Колистиметата натрия – 2 000 000 ME.

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства. Полимиксины.
Код ATX J01XB01.

Фармакодинамика
Колистин – циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus Polymyxa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов. Действующим веществом Колистата является колистиметат натрия, который представляет собой производное метансульфоновой кислоты колистина.
Лекарственное средство оказывает бактерицидное действие, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран бактерий вследствие процессов поляризации мембранных структур.
Антибактериальная активность колистиметата натрия распространяется только на аэробные грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную внешнюю мембрану.
Бактерицидное действие полимиксина Е на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Индекс fAUC/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.
Таблица 1. Пограничные значения для интерпретации значений МИК (EUCAST*, версия 9.0, от 01.01.2019 г.)

Микроорганизмы	Пограничные значения МИК
	Чувствительные	Устойчивые**
Acinetobacter	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Enterobacteriaceae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Pseudomonas spp.	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л

*EUCAST – Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным лекарственным средствам, eucast.org.
**Контрольные точки применимы к режиму дозирования: 2 000 000-3 000 000 ME 3 раза в сутки. Может применяться нагрузочная доза до 9 000 000 ME.
Обычно чувствительны к колистиметату натрия Acinetobacter baumannii, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa.
Приобретенная резистентность может варьироваться в зависимости от географического положения и времени относительно избранных видов бактерий.
Приобретенная резистентность возможна для Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans (ранее Alcaligenes xylosoxidans). К резистентным грамотрицательным бактериям относятся Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Burkholderia cepacia и родственные виды.
Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистиметату натрия и полимиксину В путем вышеуказанного механизма не предполагает резистентность к другим группам лекарственных средств.
Фармакокинетика
Всасывание
Данные о фармакокинетике колистиметата натрия и колистина ограничены. Установлено, что фармакокинетика у критически больных пациентов отличается от таковой у пациентов с расстройствами меньшей степени тяжести и у здоровых добровольцев.
После внутривенного введения более высокие уровни в сыворотке были получены через 10 минут. Концентрация в сыворотке снижалась с периодом полувыведения 2-3 часа после внутривенного или внутримышечного введения у взрослых и у детей, включая недоношенных детей.
После инфузии колистиметат натрия неактивный (пролекарство) превращается в активный колистин. Было показано, что пиковые концентрации колистина в плазме крови возникают с задержкой до 7 часов после введения колистиметата натрия пациентам в критическом состоянии.
Всасывание в ЖКТ у здоровых людей происходит в небольшом количестве.
При ингаляционном применении всасывание колистиметата натрия имеет значительные индивидуальные различия и зависит от размера частичек аэрозоля, системы распылителя и состояния легких пациента. При ингаляции концентрация колистиметата натрия в сыворотке крови может варьироваться от 0 до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и выше. В легких задерживается около 15% введенной дозы колистиметата натрия. В связи с низкой системной биодоступностью при ингаляционном способе применения риск задерживания колистиметата натрия в организме больных с почечной недостаточностью является низким. Однако возможность системной абсорбции при ингаляционном способе применения необходимо принимать во внимание.
В исследовании на здоровых добровольцах, которые получали колистиметат натрия в качестве ингаляции, С_max для полимиксина Е1 (активная фракция) составляла от 40,0 до 69,9 нг/мл и AUC от 350 до 668 нг/мл/ч, в зависимости от распылителя, объема наполнения и дозы от 0,3 млн. ME до 2 млн. ME. Период полувыведения составил около 5,2 часа. Абсолютная биодоступность варьировалась от 5 до 18%, в зависимости от распылителя. AUC после внутривенной дозы 0,5 млн. ME составляла 3,352 нг/мл/ч, а С_max – 1,232 нг/мл.
Распределение
Объем распределения колистина у здоровых субъектов невелик и приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости. Объем распределения значительно увеличен у пациентов в критических состояниях. Связывание с белками умеренное и уменьшается при более высоких концентрациях.
Фармакокинетика как колистиметата натрия, так и колистина линейна в клинически значимом диапазоне доз.
Колистиметат натрия накапливается в печени, почках, головном мозге, сердце и мышцах.
Лекарственное средство способно проникать через плаценту.
Метаболизм и выведение
Около 30% колистиметата натрия превращается в колистин у здоровых людей, его клиренс зависит от клиренса креатинина, и при снижении почечной функции большая часть колистиметата натрия превращается в колистин. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) степень конверсии может достигать 60-70%. Колистиметат натрия выводится в основном через почки путем клубочковой фильтрации. У здоровых людей 60-70% колистиметата натрия выводится в неизменном виде с мочой в течение 24 часов.
Элиминация активного колистина охарактеризована не полностью. Колистин подвергается значительной реабсорбции в почечных канальцах и может выводиться без участия почек или подвергаться почечному метаболизму с потенциалом накопления в почках. Клиренс колистина уменьшается при почечной недостаточности, возможно, из-за увеличения конверсии колистиметата натрия.
Средние уровни в моче варьировались от около 270 мкг/мл через 2 часа до около 15 мкг/мл через 8 часов после внутривенного введения и от 200 мкг/мл до около 25 мкг/мл в течение аналогичного периода после внутримышечного введения.
После в/в введения период полувыведения колистиметата натрия у здоровых людей и лиц с кистозным фиброзом составляет около 3 ч и 4 ч соответственно, с общим клиренсом около 3 л/ч. У пациентов в критическом состоянии период полувыведения увеличивается до 9-18 ч.
Способы выведения колистиметата натрия при ингаляционном способе введения не изучены.
Абсорбировавшаяся часть колистиметата натрия, предположительно, выводится почками в неизменном виде. Неабсорбировавшаяся часть после ингаляции, предположительно, выводится с мокротой. У больных кистозным фиброзом, получавших колистиметат натрия в виде ингаляции в дозе 1 000 000 ME 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев, лекарственное средство не было выявлено в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности требуется снижение дозы колистиметата натрия для предотвращения накопления лекарственного средства в организме.
Клинические исследования колистиметата натрия не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), чтобы определить особенности фармакокинетических параметров. Клинический опыт не выявил различий у пожилых и молодых пациентов. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражающим большую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Это лекарственное средство, как известно, в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на него может быть больше у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку у пожилых пациентов, скорее всего, почечная функция снижена, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, и может быть полезен мониторинг почечной функции.
Данные относительно применения лекарственного средства у грудных детей ограничены. У такой группы пациентов необходимо учитывать возможность более высоких максимальных концентраций в плазме крови и более длительного периода полувыведения, а также контролировать уровень действующего вещества в сыворотке крови.
Данные доклинической безопасности
Данные о потенциальной генотоксичности ограничены, данные о канцерогенности для колистиметата натрия отсутствуют. Установлено, что колистиметат натрия вызывает хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro, возможно связанные со снижением митотического индекса. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах и мышах тератогенность не выявлена. Однако внутримышечное введение колистиметата натрия кроликам в период органогенеза в дозе 4,15 и 9,3 мг/кг привело к проявлению вирусной деформации стопы у 2,6 и 2,9% плодов соответственно. Эти дозы в 0,5 и 1,2 раза превышают максимальную суточную дозу для человека. Применение в дозе 9,3 мг/кг вызывало повышенную костную резорбцию.
Других значимых данных доклинических исследований безопасности, дополняющих сведения, полученные в результате применения у пациентов, нет.

Колистат посредством внутривенного введения показан для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными аэробными микроорганизмами, у взрослых и детей, включая новорожденных, когда другие методы терапии не применимы.
Колистат посредством ингаляций показан для лечения хронической легочной инфекции, вызванной Р. aeruginosa, у взрослых и детей с кистозным фиброзом.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.