Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства. Полимиксины.
Код ATX J01XB01.
Код ATX J01XB01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Колистин – циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus Polymyxa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов. Действующим веществом Колистата является колистиметат натрия, который представляет собой производное метансульфоновой кислоты колистина.
Лекарственное средство оказывает бактерицидное действие, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран бактерий вследствие процессов поляризации мембранных структур.
Антибактериальная активность колистиметата натрия распространяется только на аэробные грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную внешнюю мембрану.
Бактерицидное действие полимиксина Е на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Индекс fAUC/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.
Таблица 1. Пограничные значения для интерпретации значений МИК (EUCAST*, версия 9.0, от 01.01.2019 г.)
*EUCAST – Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным лекарственным средствам, eucast.org.
**Контрольные точки применимы к режиму дозирования: 2 000 000-3 000 000 ME 3 раза в сутки. Может применяться нагрузочная доза до 9 000 000 ME.
Обычно чувствительны к колистиметату натрия Acinetobacter baumannii, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa.
Приобретенная резистентность может варьироваться в зависимости от географического положения и времени относительно избранных видов бактерий.
Приобретенная резистентность возможна для Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans (ранее Alcaligenes xylosoxidans). К резистентным грамотрицательным бактериям относятся Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Burkholderia cepacia и родственные виды.
Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистиметату натрия и полимиксину В путем вышеуказанного механизма не предполагает резистентность к другим группам лекарственных средств.
Фармакокинетика
Всасывание
Данные о фармакокинетике колистиметата натрия и колистина ограничены. Установлено, что фармакокинетика у критически больных пациентов отличается от таковой у пациентов с расстройствами меньшей степени тяжести и у здоровых добровольцев.
После внутривенного введения более высокие уровни в сыворотке были получены через 10 минут. Концентрация в сыворотке снижалась с периодом полувыведения 2-3 часа после внутривенного или внутримышечного введения у взрослых и у детей, включая недоношенных детей.
После инфузии колистиметат натрия неактивный (пролекарство) превращается в активный колистин. Было показано, что пиковые концентрации колистина в плазме крови возникают с задержкой до 7 часов после введения колистиметата натрия пациентам в критическом состоянии.
Всасывание в ЖКТ у здоровых людей происходит в небольшом количестве.
При ингаляционном применении всасывание колистиметата натрия имеет значительные индивидуальные различия и зависит от размера частичек аэрозоля, системы распылителя и состояния легких пациента. При ингаляции концентрация колистиметата натрия в сыворотке крови может варьироваться от 0 до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и выше. В легких задерживается около 15% введенной дозы колистиметата натрия. В связи с низкой системной биодоступностью при ингаляционном способе применения риск задерживания колистиметата натрия в организме больных с почечной недостаточностью является низким. Однако возможность системной абсорбции при ингаляционном способе применения необходимо принимать во внимание.
В исследовании на здоровых добровольцах, которые получали колистиметат натрия в качестве ингаляции, Сmax для полимиксина Е1 (активная фракция) составляла от 40,0 до 69,9 нг/мл и AUC от 350 до 668 нг/мл/ч, в зависимости от распылителя, объема наполнения и дозы от 0,3 млн. ME до 2 млн. ME. Период полувыведения составил около 5,2 часа. Абсолютная биодоступность варьировалась от 5 до 18%, в зависимости от распылителя. AUC после внутривенной дозы 0,5 млн. ME составляла 3,352 нг/мл/ч, а Сmax – 1,232 нг/мл.
Распределение
Объем распределения колистина у здоровых субъектов невелик и приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости. Объем распределения значительно увеличен у пациентов в критических состояниях. Связывание с белками умеренное и уменьшается при более высоких концентрациях.
Фармакокинетика как колистиметата натрия, так и колистина линейна в клинически значимом диапазоне доз.
Колистиметат натрия накапливается в печени, почках, головном мозге, сердце и мышцах.
Лекарственное средство способно проникать через плаценту.
Метаболизм и выведение
Около 30% колистиметата натрия превращается в колистин у здоровых людей, его клиренс зависит от клиренса креатинина, и при снижении почечной функции большая часть колистиметата натрия превращается в колистин. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) степень конверсии может достигать 60-70%. Колистиметат натрия выводится в основном через почки путем клубочковой фильтрации. У здоровых людей 60-70% колистиметата натрия выводится в неизменном виде с мочой в течение 24 часов.
Элиминация активного колистина охарактеризована не полностью. Колистин подвергается значительной реабсорбции в почечных канальцах и может выводиться без участия почек или подвергаться почечному метаболизму с потенциалом накопления в почках. Клиренс колистина уменьшается при почечной недостаточности, возможно, из-за увеличения конверсии колистиметата натрия.
Средние уровни в моче варьировались от около 270 мкг/мл через 2 часа до около 15 мкг/мл через 8 часов после внутривенного введения и от 200 мкг/мл до около 25 мкг/мл в течение аналогичного периода после внутримышечного введения.
После в/в введения период полувыведения колистиметата натрия у здоровых людей и лиц с кистозным фиброзом составляет около 3 ч и 4 ч соответственно, с общим клиренсом около 3 л/ч. У пациентов в критическом состоянии период полувыведения увеличивается до 9-18 ч.
Способы выведения колистиметата натрия при ингаляционном способе введения не изучены.
Абсорбировавшаяся часть колистиметата натрия, предположительно, выводится почками в неизменном виде. Неабсорбировавшаяся часть после ингаляции, предположительно, выводится с мокротой. У больных кистозным фиброзом, получавших колистиметат натрия в виде ингаляции в дозе 1 000 000 ME 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев, лекарственное средство не было выявлено в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности требуется снижение дозы колистиметата натрия для предотвращения накопления лекарственного средства в организме.
Клинические исследования колистиметата натрия не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), чтобы определить особенности фармакокинетических параметров. Клинический опыт не выявил различий у пожилых и молодых пациентов. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражающим большую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Это лекарственное средство, как известно, в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на него может быть больше у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку у пожилых пациентов, скорее всего, почечная функция снижена, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, и может быть полезен мониторинг почечной функции.
Данные относительно применения лекарственного средства у грудных детей ограничены. У такой группы пациентов необходимо учитывать возможность более высоких максимальных концентраций в плазме крови и более длительного периода полувыведения, а также контролировать уровень действующего вещества в сыворотке крови.
Данные доклинической безопасности
Данные о потенциальной генотоксичности ограничены, данные о канцерогенности для колистиметата натрия отсутствуют. Установлено, что колистиметат натрия вызывает хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro, возможно связанные со снижением митотического индекса. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах и мышах тератогенность не выявлена. Однако внутримышечное введение колистиметата натрия кроликам в период органогенеза в дозе 4,15 и 9,3 мг/кг привело к проявлению вирусной деформации стопы у 2,6 и 2,9% плодов соответственно. Эти дозы в 0,5 и 1,2 раза превышают максимальную суточную дозу для человека. Применение в дозе 9,3 мг/кг вызывало повышенную костную резорбцию.
Других значимых данных доклинических исследований безопасности, дополняющих сведения, полученные в результате применения у пациентов, нет.
Колистин – циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus Polymyxa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов. Действующим веществом Колистата является колистиметат натрия, который представляет собой производное метансульфоновой кислоты колистина.
Лекарственное средство оказывает бактерицидное действие, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран бактерий вследствие процессов поляризации мембранных структур.
Антибактериальная активность колистиметата натрия распространяется только на аэробные грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную внешнюю мембрану.
Бактерицидное действие полимиксина Е на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Индекс fAUC/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.
Таблица 1. Пограничные значения для интерпретации значений МИК (EUCAST*, версия 9.0, от 01.01.2019 г.)
| Микроорганизмы | Пограничные значения МИК | |
| Чувствительные | Устойчивые** | |
| Acinetobacter | ≤ 2 мг/л | > 2 мг/л |
| Enterobacteriaceae | ≤ 2 мг/л | > 2 мг/л |
| Pseudomonas spp. | ≤ 4 мг/л | > 4 мг/л |
**Контрольные точки применимы к режиму дозирования: 2 000 000-3 000 000 ME 3 раза в сутки. Может применяться нагрузочная доза до 9 000 000 ME.
Обычно чувствительны к колистиметату натрия Acinetobacter baumannii, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa.
Приобретенная резистентность может варьироваться в зависимости от географического положения и времени относительно избранных видов бактерий.
Приобретенная резистентность возможна для Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans (ранее Alcaligenes xylosoxidans). К резистентным грамотрицательным бактериям относятся Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Burkholderia cepacia и родственные виды.
Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистиметату натрия и полимиксину В путем вышеуказанного механизма не предполагает резистентность к другим группам лекарственных средств.
Фармакокинетика
Всасывание
Данные о фармакокинетике колистиметата натрия и колистина ограничены. Установлено, что фармакокинетика у критически больных пациентов отличается от таковой у пациентов с расстройствами меньшей степени тяжести и у здоровых добровольцев.
После внутривенного введения более высокие уровни в сыворотке были получены через 10 минут. Концентрация в сыворотке снижалась с периодом полувыведения 2-3 часа после внутривенного или внутримышечного введения у взрослых и у детей, включая недоношенных детей.
После инфузии колистиметат натрия неактивный (пролекарство) превращается в активный колистин. Было показано, что пиковые концентрации колистина в плазме крови возникают с задержкой до 7 часов после введения колистиметата натрия пациентам в критическом состоянии.
Всасывание в ЖКТ у здоровых людей происходит в небольшом количестве.
При ингаляционном применении всасывание колистиметата натрия имеет значительные индивидуальные различия и зависит от размера частичек аэрозоля, системы распылителя и состояния легких пациента. При ингаляции концентрация колистиметата натрия в сыворотке крови может варьироваться от 0 до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и выше. В легких задерживается около 15% введенной дозы колистиметата натрия. В связи с низкой системной биодоступностью при ингаляционном способе применения риск задерживания колистиметата натрия в организме больных с почечной недостаточностью является низким. Однако возможность системной абсорбции при ингаляционном способе применения необходимо принимать во внимание.
В исследовании на здоровых добровольцах, которые получали колистиметат натрия в качестве ингаляции, Сmax для полимиксина Е1 (активная фракция) составляла от 40,0 до 69,9 нг/мл и AUC от 350 до 668 нг/мл/ч, в зависимости от распылителя, объема наполнения и дозы от 0,3 млн. ME до 2 млн. ME. Период полувыведения составил около 5,2 часа. Абсолютная биодоступность варьировалась от 5 до 18%, в зависимости от распылителя. AUC после внутривенной дозы 0,5 млн. ME составляла 3,352 нг/мл/ч, а Сmax – 1,232 нг/мл.
Распределение
Объем распределения колистина у здоровых субъектов невелик и приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости. Объем распределения значительно увеличен у пациентов в критических состояниях. Связывание с белками умеренное и уменьшается при более высоких концентрациях.
Фармакокинетика как колистиметата натрия, так и колистина линейна в клинически значимом диапазоне доз.
Колистиметат натрия накапливается в печени, почках, головном мозге, сердце и мышцах.
Лекарственное средство способно проникать через плаценту.
Метаболизм и выведение
Около 30% колистиметата натрия превращается в колистин у здоровых людей, его клиренс зависит от клиренса креатинина, и при снижении почечной функции большая часть колистиметата натрия превращается в колистин. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) степень конверсии может достигать 60-70%. Колистиметат натрия выводится в основном через почки путем клубочковой фильтрации. У здоровых людей 60-70% колистиметата натрия выводится в неизменном виде с мочой в течение 24 часов.
Элиминация активного колистина охарактеризована не полностью. Колистин подвергается значительной реабсорбции в почечных канальцах и может выводиться без участия почек или подвергаться почечному метаболизму с потенциалом накопления в почках. Клиренс колистина уменьшается при почечной недостаточности, возможно, из-за увеличения конверсии колистиметата натрия.
Средние уровни в моче варьировались от около 270 мкг/мл через 2 часа до около 15 мкг/мл через 8 часов после внутривенного введения и от 200 мкг/мл до около 25 мкг/мл в течение аналогичного периода после внутримышечного введения.
После в/в введения период полувыведения колистиметата натрия у здоровых людей и лиц с кистозным фиброзом составляет около 3 ч и 4 ч соответственно, с общим клиренсом около 3 л/ч. У пациентов в критическом состоянии период полувыведения увеличивается до 9-18 ч.
Способы выведения колистиметата натрия при ингаляционном способе введения не изучены.
Абсорбировавшаяся часть колистиметата натрия, предположительно, выводится почками в неизменном виде. Неабсорбировавшаяся часть после ингаляции, предположительно, выводится с мокротой. У больных кистозным фиброзом, получавших колистиметат натрия в виде ингаляции в дозе 1 000 000 ME 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев, лекарственное средство не было выявлено в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности требуется снижение дозы колистиметата натрия для предотвращения накопления лекарственного средства в организме.
Клинические исследования колистиметата натрия не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), чтобы определить особенности фармакокинетических параметров. Клинический опыт не выявил различий у пожилых и молодых пациентов. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражающим большую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Это лекарственное средство, как известно, в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на него может быть больше у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку у пожилых пациентов, скорее всего, почечная функция снижена, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, и может быть полезен мониторинг почечной функции.
Данные относительно применения лекарственного средства у грудных детей ограничены. У такой группы пациентов необходимо учитывать возможность более высоких максимальных концентраций в плазме крови и более длительного периода полувыведения, а также контролировать уровень действующего вещества в сыворотке крови.
Данные доклинической безопасности
Данные о потенциальной генотоксичности ограничены, данные о канцерогенности для колистиметата натрия отсутствуют. Установлено, что колистиметат натрия вызывает хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro, возможно связанные со снижением митотического индекса. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах и мышах тератогенность не выявлена. Однако внутримышечное введение колистиметата натрия кроликам в период органогенеза в дозе 4,15 и 9,3 мг/кг привело к проявлению вирусной деформации стопы у 2,6 и 2,9% плодов соответственно. Эти дозы в 0,5 и 1,2 раза превышают максимальную суточную дозу для человека. Применение в дозе 9,3 мг/кг вызывало повышенную костную резорбцию.
Других значимых данных доклинических исследований безопасности, дополняющих сведения, полученные в результате применения у пациентов, нет.
Показания к применению
Колистат посредством внутривенного введения показан для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными аэробными микроорганизмами, у взрослых и детей, включая новорожденных, когда другие методы терапии не применимы.
Колистат посредством ингаляций показан для лечения хронической легочной инфекции, вызванной Р. aeruginosa, у взрослых и детей с кистозным фиброзом.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.
Колистат посредством ингаляций показан для лечения хронической легочной инфекции, вызванной Р. aeruginosa, у взрослых и детей с кистозным фиброзом.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.
Применение в период беременности и кормления грудью
Данных о применении колистиметата натрия при беременности недостаточно. По данным исследования однократного применения колистиметат натрия способен проникать через плацентарный барьер, а применение повторных доз может привести к эмбриональной токсичности. Исследования на животных в отношении влияния колистиметата натрия на репродуктивную функцию и развитие потомства недостаточны. Тем не менее, было продемонстрировано, что колистиметат натрия проникает через плаценту и, следовательно, в терапевтической дозе для беременных женщин существует риск токсичности для плода Лекарственное средство не должно применяться при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае лекарственное средство должно применяться под наблюдением врача!
Колистиметат натрия способен проникать в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения колистиметата натрия в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Колистиметат натрия способен проникать в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения колистиметата натрия в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Колистиметат натрия может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время парентерального введения колистиметата натрия возможны нейротоксические эффекты, такие как головокружение, спутанность сознания или помутнение зрения. Пациентам следует воздерживаться от указанных видов деятельности, если возникают данные побочные эффекты.
Меры предосторожности
Особые указания
При необходимости следует рассмотреть возможность совместного внутривенного введения колистиметата натрия с другими антибактериальными средствами с учетом восприимчивости возбудителей, а также для предотвращения возникновения их резистентности. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к внутривенному введению колистина, когда он используется в качестве монотерапии, следует рассматривать совместное введение Колистата с другими антибактериальными средствами для предотвращения возникновения резистентности.
Клинические данные об эффективности и безопасности внутривенного применения колистиметата натрия ограничены. Рекомендуемые дозы для всех субпопуляций основаны на ограниченных данных (клинических и фармакокинетических/фармакодинамических данных). В частности, имеются ограниченные данные по безопасности использования высоких доз (> 6 000 000 МЕ/день), использования нагрузочной дозы, а также применения в особых популяциях (пациенты с почечной недостаточностью и дети). Колистат следует использовать только в случаях, когда обычно применяемые антибактериальные средства неэффективны или не могут быть применены.
В случае аллергической реакции необходимо прекратить лечение колистиметатом натрия и принять соответствующие меры.
Нарушения функций почек
Мониторинг функции почек должен проводиться в начале лечения и регулярно во время терапии у всех пациентов. Доза колистиметата натрия должна быть скорректирована в соответствии с клиренсом креатинина. Пациенты с гиповолемией или получающие другие потенциально нефротоксичные препараты подвергаются повышенному риску нефротоксичности, индуцированной колистином.
Сообщалось о корреляции нефротоксичности с кумулятивной дозой и продолжительностью лечения. Польза продолжительной терапии должна превышать риск потенциальной нефротоксичности.
Колистиметат натрия следует назначать с осторожностью детям до 1 года, поскольку данная группа пациентов характеризуется недостаточной функциональной зрелостью почек.
Также не установлено влияние незрелой почечной и метаболической активности на превращение колистиметата натрия в колистин.
Нейротоксичность
Высокая сывороточная концентрация колистиметата натрия после внутривенного или внутримышечного введения может быть вызвана передозировкой или неснижением дозы у пациентов с нарушенной функцией почек и привести к нейротоксичности.
Одновременное введение недеполяризующих миорелаксантов или антибиотиков с аналогичными нейротоксическими эффектами также вызывает нейротоксичность. Снижение дозы колистиметата натрия может улучшить симптомы. Описанные нейротоксические побочные эффекты включают головокружение, временную парестезию на лице, нарушения речи, вазомоторную нестабильность, нарушения зрения, спутанность сознания, психоз и апноэ. Необходимо проводить мониторинг периоральной парестезии и парестезии конечностей, поскольку они являются симптомами передозировки.
Следует проявлять особую осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с порфирией.
Поскольку колистиметат натрия снижает высвобождение ацетилхолина, Колистат следует применять у пациентов с миастенией гравис с осторожностью и только в случае крайней необходимости.
Сообщалось о случае остановки дыхания после внутримышечного введения колистиметата натрия. Нарушение функции почек увеличивает вероятность возникновения апноэ и нейромышечной блокады после введения колистиметата натрия.
Антибиотик-ассоциированный и псевдомембранозный колиты, которые могут отмечаться для всех антибактериальных лекарственных средств, могут возникнуть и при применении колистиметата натрия. Степень их тяжести может варьироваться от легкой до опасной для жизни. При возникновении диареи во время применения колистиметата натрия терапию следует прекратить и назначить средства для лечения Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, ингибирующие перистальтику.
Не следует применять Колистат в качестве ингаляционной монотерапии при лечении обострений хронических инфекций, вызванных Р. aeruginosa. При ингаляционном применении колистиметата натрия могут возникать бронхоспазмы, которые можно предотвратить или купировать с помощью соответствующих β2-агонистов. Поэтому введение первой дозы Колистата следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом применение бронхолитиков, если это входит в режим лечения больного, должно предшествовать ингаляционному применению Колистата. Если применение β2-агонистов не эффективно, лечение Колистатом следует прекратить.
Рекомендуется проводить мониторинг показателей объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) до и после ингаляции лекарственного средства. Если у больного проявляются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении Колистата следует повторить пробу (ОФВ1), добавив бронхолитик. Ингаляционное применение колистиметата натрия может усиливать кашель, поэтому следует тщательно оценивать соотношение риска и пользы в случае применения при кровохаркании.
Необходимо делать перерыв между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией Колистата.
При лечении колистиметатом натрия возможно появление штаммов устойчивых микроорганизмов. Восстановление эффективности лекарственного средства возможно после отмены и/или модификации терапии.
При необходимости следует рассмотреть возможность совместного внутривенного введения колистиметата натрия с другими антибактериальными средствами с учетом восприимчивости возбудителей, а также для предотвращения возникновения их резистентности. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к внутривенному введению колистина, когда он используется в качестве монотерапии, следует рассматривать совместное введение Колистата с другими антибактериальными средствами для предотвращения возникновения резистентности.
Клинические данные об эффективности и безопасности внутривенного применения колистиметата натрия ограничены. Рекомендуемые дозы для всех субпопуляций основаны на ограниченных данных (клинических и фармакокинетических/фармакодинамических данных). В частности, имеются ограниченные данные по безопасности использования высоких доз (> 6 000 000 МЕ/день), использования нагрузочной дозы, а также применения в особых популяциях (пациенты с почечной недостаточностью и дети). Колистат следует использовать только в случаях, когда обычно применяемые антибактериальные средства неэффективны или не могут быть применены.
В случае аллергической реакции необходимо прекратить лечение колистиметатом натрия и принять соответствующие меры.
Нарушения функций почек
Мониторинг функции почек должен проводиться в начале лечения и регулярно во время терапии у всех пациентов. Доза колистиметата натрия должна быть скорректирована в соответствии с клиренсом креатинина. Пациенты с гиповолемией или получающие другие потенциально нефротоксичные препараты подвергаются повышенному риску нефротоксичности, индуцированной колистином.
Сообщалось о корреляции нефротоксичности с кумулятивной дозой и продолжительностью лечения. Польза продолжительной терапии должна превышать риск потенциальной нефротоксичности.
Колистиметат натрия следует назначать с осторожностью детям до 1 года, поскольку данная группа пациентов характеризуется недостаточной функциональной зрелостью почек.
Также не установлено влияние незрелой почечной и метаболической активности на превращение колистиметата натрия в колистин.
Нейротоксичность
Высокая сывороточная концентрация колистиметата натрия после внутривенного или внутримышечного введения может быть вызвана передозировкой или неснижением дозы у пациентов с нарушенной функцией почек и привести к нейротоксичности.
Одновременное введение недеполяризующих миорелаксантов или антибиотиков с аналогичными нейротоксическими эффектами также вызывает нейротоксичность. Снижение дозы колистиметата натрия может улучшить симптомы. Описанные нейротоксические побочные эффекты включают головокружение, временную парестезию на лице, нарушения речи, вазомоторную нестабильность, нарушения зрения, спутанность сознания, психоз и апноэ. Необходимо проводить мониторинг периоральной парестезии и парестезии конечностей, поскольку они являются симптомами передозировки.
Следует проявлять особую осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с порфирией.
Поскольку колистиметат натрия снижает высвобождение ацетилхолина, Колистат следует применять у пациентов с миастенией гравис с осторожностью и только в случае крайней необходимости.
Сообщалось о случае остановки дыхания после внутримышечного введения колистиметата натрия. Нарушение функции почек увеличивает вероятность возникновения апноэ и нейромышечной блокады после введения колистиметата натрия.
Антибиотик-ассоциированный и псевдомембранозный колиты, которые могут отмечаться для всех антибактериальных лекарственных средств, могут возникнуть и при применении колистиметата натрия. Степень их тяжести может варьироваться от легкой до опасной для жизни. При возникновении диареи во время применения колистиметата натрия терапию следует прекратить и назначить средства для лечения Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, ингибирующие перистальтику.
Не следует применять Колистат в качестве ингаляционной монотерапии при лечении обострений хронических инфекций, вызванных Р. aeruginosa. При ингаляционном применении колистиметата натрия могут возникать бронхоспазмы, которые можно предотвратить или купировать с помощью соответствующих β2-агонистов. Поэтому введение первой дозы Колистата следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом применение бронхолитиков, если это входит в режим лечения больного, должно предшествовать ингаляционному применению Колистата. Если применение β2-агонистов не эффективно, лечение Колистатом следует прекратить.
Рекомендуется проводить мониторинг показателей объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) до и после ингаляции лекарственного средства. Если у больного проявляются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении Колистата следует повторить пробу (ОФВ1), добавив бронхолитик. Ингаляционное применение колистиметата натрия может усиливать кашель, поэтому следует тщательно оценивать соотношение риска и пользы в случае применения при кровохаркании.
Необходимо делать перерыв между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией Колистата.
При лечении колистиметатом натрия возможно появление штаммов устойчивых микроорганизмов. Восстановление эффективности лекарственного средства возможно после отмены и/или модификации терапии.
Способ применения и дозы
Колистат применяют парентерально и в виде ингаляций.
Парентеральное применение
Режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают с учетом тяжести инфекции и клинической эффективности терапии. Следует придерживаться терапевтических рекомендаций.
Доза выражается в международных единицах (ME) колистиметата натрия. Таблица перевода ME в миллиграммы (мг) колистиметата натрия, а также в мг активного основания (колистина) приведена в конце данного раздела.
Режим дозирования
Следующие дозы рекомендованы на основании ограниченных данных популяционной фармакокинетики у пациентов в критическом состоянии.
Взрослые и подростки
Рекомендуемая поддерживающая суточная доза составляет 9 000 000 ME в 2-3 введения. Для пациентов в критическом состоянии нагрузочная доза должна составлять 9 000 000 ME. Оптимальный временной интервал перед введением первой поддерживающей дозы не установлен.
По данным моделирования в некоторых случаях для пациентов с хорошей функцией почек могут потребоваться нагрузочные и поддерживающие дозы до 12 000 000 ME. Однако клинический опыт применения таких доз крайне ограничен, и безопасность не установлена.
Нагрузочная доза применяется как у пациентов с нормальной функцией почек, так и у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе находящихся на заместительной почечной терапии.
Применение при нарушении функции почек
Необходимы корректировки дозы при почечной недостаточности, но данные фармакокинетических исследований у пациентов с нарушенной функцией почек очень ограничены. Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) показано снижение дозы. Рекомендованная периодичность введения лекарственного средства – 2 раза в день.
Гемодиализ и непрерывная гемо(диа)фильтрация
Колистин способен проникать через полупроницаемую мембрану при обычном гемодиализе и непрерывной вено-венозной гемофильтрации или гемодиафильтрации (НВВГФ или НВВГДФ). Данные популяционной фармакокинетики у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, очень ограничены. Четких рекомендаций по режиму дозирования нет.
Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендован следующий режим дозирования:
- дни без гемодиализа: 2 250 000 ME в сутки (2 200 000-2 300 000 МЕ/сутки);
- дни гемодиализа: 3 000 000 ME в сутки – лекарственное средство следует вводить после гемодиализа. Суточную дозу необходимо делить на 2 введения.
При НВВГФ или НВВГДФ режим дозирования соответствует режиму дозирования у пациентов с нормальной функцией почек. Суточную дозу необходимо делить на 3 введения.
Пациентам с нарушениями функции печени колистиметат натрия следует назначать с осторожностью, так как данных о применении колистиметата натрия у таких пациентов нет.
Коррекция дозы для пожилых пациентов с нормальной функцией почек не требуется.
Данные о режиме дозирования у детей ограничены. При выборе режима дозирования у детей необходимо учитывать зрелость почек. Доза должна быть установлена исходя из безжировой массы тела.
Детям с массой тела ≤ 40 кг назначают 75 000-150 000МЕ/кг в сутки; суточную дозу необходимо делить на 3 введения.
Режим дозирования у детей с массой тела > 40 кг соответствует режиму дозирования у взрослых.
Сообщалось о применении доз, превышающих 150 000 МЕ/кг в сутки, у детей с кистозным фиброзом.
Данных относительно применения нагрузочной дозы или ее величины у детей в критическом состоянии нет.
У детей с нарушениями функции почек рекомендации по дозированию не установлены.
Способ применения
Парентеральное применение
Колистат применяется внутривенно путем медленной инфузии в течение 30-60 минут.
В результате гидролиза колистиметата натрия в водной среде образуется активное вещество – колистин.
Таблица пересчета дозы
Дозу колистиметата натрия следует назначать и применять только в ME. На этикетке лекарственного средства указано количество ME на флакон. Сообщалось об ошибках применения из-за выражения дозы в различных единицах.
Таблица пересчета представлена для ознакомления; приведенные в ней значения следует рассматривать как приблизительные.
* Номинальная активность действующего вещества = 12500 МЕ/мг.
Ингаляционное применение
Для местного лечения инфекций нижних дыхательных путей лекарственное средство применяют в виде ингаляции. Курс лечения определяется индивидуально и зависит от клинического состояния больного. Ингаляционное применение колистиметата натрия необходимо проводить под наблюдением врача, который имеет достаточный опыт его применения.
Взрослым, подросткам и детям от 2 лет Колистат назначают в дозе 1 000 000-2 000 000 ME 2-3 раза в сутки (до 6 000 000 ME в сутки).
Детям до 2 лет Колистат назначают в дозе 500 000-1 000 000 ME 2 раза в сутки (до 2 000 000 ME в сутки).
Следует соблюдать соответствующие клинические рекомендации по схемам лечения, включая продолжительность лечения, периодичность и совместное применение других антибактериальных средств.
Коррекция дозы пожилым пациентам, пациентам с нарушениями функции печени, пациентам с нарушениями функции почек не требуется, однако при назначении Колистата пациентам с нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
Правила приготовления и введения растворов
Лекарственное средство не содержит консервантов, поэтому при приготовлении растворов необходимо соблюдать стандартные правила асептики.
Парентеральное применение
Колистат следует вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин или в виде в/в инфузии в течение 30-60 минут.
Для приготовления раствора для в/в болюсной инъекции содержимое флакона Колистата растворяют в 10 мл воды для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида. Растворитель следует вводить во флакон медленно, осторожно покачивая флакон до образования прозрачного раствора, избегая появления пены. Восстановленный раствор – прозрачный, бесцветный.
Для в/в инфузии раствор, полученный после восстановления содержимого флакона как для болюсной инъекции, можно развести в 50-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Приготовленный раствор – прозрачный, бесцветный.
Раствор для в/в инфузии следует использовать сразу после приготовления!
Неиспользованный остаток раствора лекарственного средства подлежит утилизации.
Во избежание введения дозы меньше требуемой, лекарственное средство должно быть полностью растворено. Приготовленный раствор должен быть тщательно извлечен из флакона!
Ингаляционное применение
Для приготовления гипотонического раствора для ингаляций содержимое флакона предварительно растворяют в воде для инъекций, для изотонического раствора – в смеси 50:50 воды для инъекций и 0,9% раствора натрия хлорида, для гипертонического раствора – в 0,9% растворе натрия хлорида. Объем восстановленного раствора определяется инструкцией по применению небулайзера и обычно составляет не более 4 мл. Необходимое количество приготовленного раствора переливают в распылитель, который присоединяется к устройству для подачи воздуха/кислорода.
Для использования антибиотиков в виде аэрозоля рекомендуются спреевые распылители (струйного типа или ультразвуковые), которые при использовании с соответствующим компрессором создают вдыхаемые частицы диаметром не более 5 мкм (для наиболее эффективного поглощения легкими). При использовании распылителя и компрессора необходимо следовать инструкциям производителя устройства.
Процедуру ингаляции лекарственного средства пациент выполняет в положении сидя или стоя строго вертикально в нормальном, спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Для облегчения вдоха через рот можно использовать зажим для носа.
После каждого использования мундштук следует промыть и продезинфицировать, соблюдая инструкции производителя.
Больным, получающим бронходилататоры, следует проводить ингаляции Колистатом непосредственно после их применения, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.
Свежеприготовленные растворы для в/в болюсной инъекции и ингаляции во флаконах производителя сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C (холодильник). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно, иначе ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя. Неиспользованный остаток раствора лекарственного средства подлежит утилизации.
Парентеральное применение
Режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают с учетом тяжести инфекции и клинической эффективности терапии. Следует придерживаться терапевтических рекомендаций.
Доза выражается в международных единицах (ME) колистиметата натрия. Таблица перевода ME в миллиграммы (мг) колистиметата натрия, а также в мг активного основания (колистина) приведена в конце данного раздела.
Режим дозирования
Следующие дозы рекомендованы на основании ограниченных данных популяционной фармакокинетики у пациентов в критическом состоянии.
Взрослые и подростки
Рекомендуемая поддерживающая суточная доза составляет 9 000 000 ME в 2-3 введения. Для пациентов в критическом состоянии нагрузочная доза должна составлять 9 000 000 ME. Оптимальный временной интервал перед введением первой поддерживающей дозы не установлен.
По данным моделирования в некоторых случаях для пациентов с хорошей функцией почек могут потребоваться нагрузочные и поддерживающие дозы до 12 000 000 ME. Однако клинический опыт применения таких доз крайне ограничен, и безопасность не установлена.
Нагрузочная доза применяется как у пациентов с нормальной функцией почек, так и у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе находящихся на заместительной почечной терапии.
Применение при нарушении функции почек
Необходимы корректировки дозы при почечной недостаточности, но данные фармакокинетических исследований у пациентов с нарушенной функцией почек очень ограничены. Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) показано снижение дозы. Рекомендованная периодичность введения лекарственного средства – 2 раза в день.
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Суточная доза |
| <50-30 | 5 500 000 - 7 500 000 ME |
| <30-10 | 4 500 000 - 5 500 000 ME |
| <10 | 3 500 000 ME |
Колистин способен проникать через полупроницаемую мембрану при обычном гемодиализе и непрерывной вено-венозной гемофильтрации или гемодиафильтрации (НВВГФ или НВВГДФ). Данные популяционной фармакокинетики у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, очень ограничены. Четких рекомендаций по режиму дозирования нет.
Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендован следующий режим дозирования:
- дни без гемодиализа: 2 250 000 ME в сутки (2 200 000-2 300 000 МЕ/сутки);
- дни гемодиализа: 3 000 000 ME в сутки – лекарственное средство следует вводить после гемодиализа. Суточную дозу необходимо делить на 2 введения.
При НВВГФ или НВВГДФ режим дозирования соответствует режиму дозирования у пациентов с нормальной функцией почек. Суточную дозу необходимо делить на 3 введения.
Пациентам с нарушениями функции печени колистиметат натрия следует назначать с осторожностью, так как данных о применении колистиметата натрия у таких пациентов нет.
Коррекция дозы для пожилых пациентов с нормальной функцией почек не требуется.
Данные о режиме дозирования у детей ограничены. При выборе режима дозирования у детей необходимо учитывать зрелость почек. Доза должна быть установлена исходя из безжировой массы тела.
Детям с массой тела ≤ 40 кг назначают 75 000-150 000МЕ/кг в сутки; суточную дозу необходимо делить на 3 введения.
Режим дозирования у детей с массой тела > 40 кг соответствует режиму дозирования у взрослых.
Сообщалось о применении доз, превышающих 150 000 МЕ/кг в сутки, у детей с кистозным фиброзом.
Данных относительно применения нагрузочной дозы или ее величины у детей в критическом состоянии нет.
У детей с нарушениями функции почек рекомендации по дозированию не установлены.
Способ применения
Парентеральное применение
Колистат применяется внутривенно путем медленной инфузии в течение 30-60 минут.
В результате гидролиза колистиметата натрия в водной среде образуется активное вещество – колистин.
Таблица пересчета дозы
Дозу колистиметата натрия следует назначать и применять только в ME. На этикетке лекарственного средства указано количество ME на флакон. Сообщалось об ошибках применения из-за выражения дозы в различных единицах.
Таблица пересчета представлена для ознакомления; приведенные в ней значения следует рассматривать как приблизительные.
| Содержание действующего вещества | ≈ масса колистиметата натрия (мг) | |
| ME колистиметата натрия | ≈ мг основания колистина | |
| 12 500 | 0,4 | 1 |
| 150 000 | 5 | 12 |
| 1 000 000 | 34 | 80 |
| 4 500 000 | 150 | 360 |
| 9 000 000 | 300 | 720 |
Ингаляционное применение
Для местного лечения инфекций нижних дыхательных путей лекарственное средство применяют в виде ингаляции. Курс лечения определяется индивидуально и зависит от клинического состояния больного. Ингаляционное применение колистиметата натрия необходимо проводить под наблюдением врача, который имеет достаточный опыт его применения.
Взрослым, подросткам и детям от 2 лет Колистат назначают в дозе 1 000 000-2 000 000 ME 2-3 раза в сутки (до 6 000 000 ME в сутки).
Детям до 2 лет Колистат назначают в дозе 500 000-1 000 000 ME 2 раза в сутки (до 2 000 000 ME в сутки).
Следует соблюдать соответствующие клинические рекомендации по схемам лечения, включая продолжительность лечения, периодичность и совместное применение других антибактериальных средств.
Коррекция дозы пожилым пациентам, пациентам с нарушениями функции печени, пациентам с нарушениями функции почек не требуется, однако при назначении Колистата пациентам с нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
Правила приготовления и введения растворов
Лекарственное средство не содержит консервантов, поэтому при приготовлении растворов необходимо соблюдать стандартные правила асептики.
Парентеральное применение
Колистат следует вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин или в виде в/в инфузии в течение 30-60 минут.
Для приготовления раствора для в/в болюсной инъекции содержимое флакона Колистата растворяют в 10 мл воды для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида. Растворитель следует вводить во флакон медленно, осторожно покачивая флакон до образования прозрачного раствора, избегая появления пены. Восстановленный раствор – прозрачный, бесцветный.
Для в/в инфузии раствор, полученный после восстановления содержимого флакона как для болюсной инъекции, можно развести в 50-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Приготовленный раствор – прозрачный, бесцветный.
Раствор для в/в инфузии следует использовать сразу после приготовления!
Неиспользованный остаток раствора лекарственного средства подлежит утилизации.
Во избежание введения дозы меньше требуемой, лекарственное средство должно быть полностью растворено. Приготовленный раствор должен быть тщательно извлечен из флакона!
Ингаляционное применение
Для приготовления гипотонического раствора для ингаляций содержимое флакона предварительно растворяют в воде для инъекций, для изотонического раствора – в смеси 50:50 воды для инъекций и 0,9% раствора натрия хлорида, для гипертонического раствора – в 0,9% растворе натрия хлорида. Объем восстановленного раствора определяется инструкцией по применению небулайзера и обычно составляет не более 4 мл. Необходимое количество приготовленного раствора переливают в распылитель, который присоединяется к устройству для подачи воздуха/кислорода.
Для использования антибиотиков в виде аэрозоля рекомендуются спреевые распылители (струйного типа или ультразвуковые), которые при использовании с соответствующим компрессором создают вдыхаемые частицы диаметром не более 5 мкм (для наиболее эффективного поглощения легкими). При использовании распылителя и компрессора необходимо следовать инструкциям производителя устройства.
Процедуру ингаляции лекарственного средства пациент выполняет в положении сидя или стоя строго вертикально в нормальном, спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Для облегчения вдоха через рот можно использовать зажим для носа.
После каждого использования мундштук следует промыть и продезинфицировать, соблюдая инструкции производителя.
Больным, получающим бронходилататоры, следует проводить ингаляции Колистатом непосредственно после их применения, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.
Свежеприготовленные растворы для в/в болюсной инъекции и ингаляции во флаконах производителя сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C (холодильник). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно, иначе ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя. Неиспользованный остаток раствора лекарственного средства подлежит утилизации.
Побочное действие
Парентеральное применение
Вероятность развития побочных реакций может быть связана с возрастом, состоянием функции почек и общим состоянием пациента.
Ниже приведен перечень побочных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. При указании частоты использованы следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – кожная сыпь, анафилактические реакции, медикаментозная лихорадка. При выявлении таких реакций применение колистиметата натрия должно быть прекращено.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – нейротоксичность (может быть связана с передозировкой, плохо подобранной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением нейромышечных блокаторов или других лекарственных средств с подобными неврологическими эффектами; снижение дозы может способствовать уменьшению этих симптомов); редко – вазомоторная нестабильность, нечленораздельная речь, нарушение зрения, спутанность сознания или психоз; частота неизвестна – остановка дыхания, транзиторные нарушения чувствительности (парестезия лица, головокружение), сонливость, атаксия. У больных кистозным фиброзом могут наблюдаться неврологические реакции умеренной степени (у 27% пациентов), которые проходят самостоятельно в процессе лечения или после его прекращения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – желудочно- кишечные расстройства.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – генерализованный зуд, крапивница.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – нарушение функций почек; редко – почечная недостаточность. Нарушение функций почек обычно возникает после применения доз, превышающих рекомендованные у пациентов с нормальной функцией почек, или в связи с недостаточно сниженной дозой лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью, или вследствие сопутствующего применения других нефротоксических лекарственных средств. Данные побочные реакции обычно обратимы и проходят после прекращения терапии. У больных кистозным фиброзом, применяющих рекомендованные дозы лекарственного средства, реакции нефротоксичности возникают редко (менее чем в 1% случаев). Признаки нефротоксичности могут возникать у тяжелобольных госпитализированных пациентов без диагностированного кистозного фиброза (около 20%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – раздражение в месте инъекции.
Ингаляционное применение
Наиболее частые нежелательные побочные эффекты после ингаляции колистиметата натрия – кашель и бронхоспазм (примерно у 10% пациентов).
Вероятность побочных эффектов может варьироваться в зависимости от возраста, функции почек и зависит от общего состояния пациента.
Воспаление глотки и рта может быть вызвано повышенной чувствительностью или суперинфекцией, вызванной Candida spp.
Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна – кандидоз полости рта.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, такие как кожная сыпь. При проявлении реакций гиперчувствительности применение колистиметата натрия должно быть прекращено.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – рефлекторный кашель, бронхоспазм.
Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – боль в глотке и ротовой полости.
Сообщение о нежелательных побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.
Если у пациента возникают какие-либо нежелательные реакции, ему рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по медицинскому применению. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные средства, включая сообщения о неэффективности лекарственных средств. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.
Вероятность развития побочных реакций может быть связана с возрастом, состоянием функции почек и общим состоянием пациента.
Ниже приведен перечень побочных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. При указании частоты использованы следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – кожная сыпь, анафилактические реакции, медикаментозная лихорадка. При выявлении таких реакций применение колистиметата натрия должно быть прекращено.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – нейротоксичность (может быть связана с передозировкой, плохо подобранной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением нейромышечных блокаторов или других лекарственных средств с подобными неврологическими эффектами; снижение дозы может способствовать уменьшению этих симптомов); редко – вазомоторная нестабильность, нечленораздельная речь, нарушение зрения, спутанность сознания или психоз; частота неизвестна – остановка дыхания, транзиторные нарушения чувствительности (парестезия лица, головокружение), сонливость, атаксия. У больных кистозным фиброзом могут наблюдаться неврологические реакции умеренной степени (у 27% пациентов), которые проходят самостоятельно в процессе лечения или после его прекращения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – желудочно- кишечные расстройства.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – генерализованный зуд, крапивница.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – нарушение функций почек; редко – почечная недостаточность. Нарушение функций почек обычно возникает после применения доз, превышающих рекомендованные у пациентов с нормальной функцией почек, или в связи с недостаточно сниженной дозой лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью, или вследствие сопутствующего применения других нефротоксических лекарственных средств. Данные побочные реакции обычно обратимы и проходят после прекращения терапии. У больных кистозным фиброзом, применяющих рекомендованные дозы лекарственного средства, реакции нефротоксичности возникают редко (менее чем в 1% случаев). Признаки нефротоксичности могут возникать у тяжелобольных госпитализированных пациентов без диагностированного кистозного фиброза (около 20%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – раздражение в месте инъекции.
Ингаляционное применение
Наиболее частые нежелательные побочные эффекты после ингаляции колистиметата натрия – кашель и бронхоспазм (примерно у 10% пациентов).
Вероятность побочных эффектов может варьироваться в зависимости от возраста, функции почек и зависит от общего состояния пациента.
Воспаление глотки и рта может быть вызвано повышенной чувствительностью или суперинфекцией, вызванной Candida spp.
Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна – кандидоз полости рта.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, такие как кожная сыпь. При проявлении реакций гиперчувствительности применение колистиметата натрия должно быть прекращено.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – рефлекторный кашель, бронхоспазм.
Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – боль в глотке и ротовой полости.
Сообщение о нежелательных побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.
Если у пациента возникают какие-либо нежелательные реакции, ему рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по медицинскому применению. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные средства, включая сообщения о неэффективности лекарственных средств. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.
Передозировка
Передозировка колистиметата натрия может быть причиной нейромышечной блокады, которая, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, одышке и возможной остановке дыхания. Передозировка также может вызвать острую почечную недостаточность, характеризующуюся снижением мочевыделения и повышенными концентрациями мочевины и креатинина в сыворотке крови.
Специального антидота при передозировке колистиметата натрия не существует. Рекомендована поддерживающая терапия. Для повышения скорости выведения лекарственного средства можно применить форсированный диурез с помощью маннитола, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, однако их эффективность не доказана. При ингаляционном использовании лекарственного средства поступление колистиметата натрия в системный кровоток и, следовательно, риск развития интоксикации крайне незначительны. Данных о развитии подобных реакций нет.
При случайном приеме лекарственного средства внутрь развитие токсических эффектов маловероятно, поскольку колистиметат натрия очень мало абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Специального антидота при передозировке колистиметата натрия не существует. Рекомендована поддерживающая терапия. Для повышения скорости выведения лекарственного средства можно применить форсированный диурез с помощью маннитола, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, однако их эффективность не доказана. При ингаляционном использовании лекарственного средства поступление колистиметата натрия в системный кровоток и, следовательно, риск развития интоксикации крайне незначительны. Данных о развитии подобных реакций нет.
При случайном приеме лекарственного средства внутрь развитие токсических эффектов маловероятно, поскольку колистиметат натрия очень мало абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
С особой осторожностью следует применять Колистат одновременно с потенциально нейротоксическими и/или нефротоксическими лекарственными средствами.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении колистиметата натрия в различных лекарственных формах, так как информация о возможной итоговой токсичности ограничена.
Следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие при одновременном применении колистиметата натрия с лекарственными средствами, ингибирующими или индуцирующими ферменты, метаболизирующие данное лекарственное средство, или с лекарственными средствами, являющимися субстратом для почечного метаболизма.
Поскольку колистин воздействует на высвобождение ацетилхолина, следует применять с осторожностью недеполяризующие миорелаксанты у пациентов, получающих колистиметат натрия, так как он может пролонгировать эффект миорелаксантов.
Одновременное применение колистиметата натрия и макролидов, таких как азитромицин и кларитромицин, или фторхинолонов, таких как норфлоксацин или ципрофлоксацин, следует назначать с осторожностью у пациентов с миастенией гравис.
С особой осторожностью следует применять нейромышечные блокаторы у пациентов, которые получают колистиметат натрия.
При одновременном применении колистиметата натрия в виде ингаляции с ингаляционными средствами для наркоза, миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи.
Данные относительно взаимодействия колистиметата натрия с другими лекарственными средствами in vivo, а также механизма его выведения из организма ограничены. В исследованиях человеческих гепатоцитов in vitro колистиметат натрия или колистин не индуцировали активность ни одного из протестированных Р450 (CYP) ферментов (CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 3А4/5).
Не следует применять Колистат одновременно с лекарственными средствами нейротоксического и/или нефротоксического действия, например, аминогликозидами (гентамицином, амикацином, нетилмицином и тобрамицином). При одновременном применении с цефалоспоринами может возрасти риск возникновения нефротоксичности.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении колистиметата натрия в различных лекарственных формах, так как информация о возможной итоговой токсичности ограничена.
Следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие при одновременном применении колистиметата натрия с лекарственными средствами, ингибирующими или индуцирующими ферменты, метаболизирующие данное лекарственное средство, или с лекарственными средствами, являющимися субстратом для почечного метаболизма.
Поскольку колистин воздействует на высвобождение ацетилхолина, следует применять с осторожностью недеполяризующие миорелаксанты у пациентов, получающих колистиметат натрия, так как он может пролонгировать эффект миорелаксантов.
Одновременное применение колистиметата натрия и макролидов, таких как азитромицин и кларитромицин, или фторхинолонов, таких как норфлоксацин или ципрофлоксацин, следует назначать с осторожностью у пациентов с миастенией гравис.
С особой осторожностью следует применять нейромышечные блокаторы у пациентов, которые получают колистиметат натрия.
При одновременном применении колистиметата натрия в виде ингаляции с ингаляционными средствами для наркоза, миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи.
Данные относительно взаимодействия колистиметата натрия с другими лекарственными средствами in vivo, а также механизма его выведения из организма ограничены. В исследованиях человеческих гепатоцитов in vitro колистиметат натрия или колистин не индуцировали активность ни одного из протестированных Р450 (CYP) ферментов (CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 3А4/5).
Не следует применять Колистат одновременно с лекарственными средствами нейротоксического и/или нефротоксического действия, например, аминогликозидами (гентамицином, амикацином, нетилмицином и тобрамицином). При одновременном применении с цефалоспоринами может возрасти риск возникновения нефротоксичности.
Условия хранения и срок годности
Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Упаковка
2 000 000 ME во флаконе для инъекций объемом 10 мл. Флаконы укупорены пробками резиновыми и обкатаны колпачками алюминиевыми с пластмассовой крышкой с маркировкой «FLIP OFF».
По 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке или по 36 флаконов вместе с инструкциями по медицинскому применению в коробке (упаковка для стационаров).
Информация о производителе
СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: triplepharm@gmail.com
По 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке или по 36 флаконов вместе с инструкциями по медицинскому применению в коробке (упаковка для стационаров).
Информация о производителе
СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: triplepharm@gmail.com
