Ретровир: инструкция по применению

Прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор, практически свободный от механических включений.

Активное вещество: зидовудин 10 мг/мл (200 мг/флакон 20 мл).

Вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. КОД АТХ: J05AF01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин - противовирусный препарат, высокоактивный in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Процесс фосфорилирования зидовудина осуществляется клеточной тимидинкиназой как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках организма человека, с образованием зидовудина монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование зидовудина монофосфата с образованием дифосфата, а затем зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудин трифосфат действует как ингибитор и субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование провирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина монофосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную ДНК-полимеразу альфа.

Клиническая вирусология

Взаимосвязь между чувствительностью in vitro ВИЧ к зидовудину и клиническим ответом на лечение остается предметом изучения. Тестирование чувствительности in vitro не стандартизировано, поэтому результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. Имеются сообщения о снижении чувствительности in vitro к зидовудину для штаммов ВИЧ у пациентов, которые получали длительные курсы лечения препаратом Ретровир. Полученная информация указывает на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro значительно ниже, чем при развернутой стадии заболевания.

Снижение чувствительности с появлением штаммов, резистентных к зидовудину, ограничивает клинический эффект монотерапии зидовудином. В клинических исследованиях данные по конечным клиническим точкам указывают на то, что зидовудин, в частности, в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Было продемонстрировано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином приносит дополнительный эффект в отсрочке прогрессирования заболевания и увеличивает выживаемость по сравнению с применением двойной комбинации.

Противовирусная эффективность in vitro комбинаций антиретровирусных препаратов находится на стадии изучения. Клинические и in vitro исследования зидовудина в комбинации с ламивудином показывают, что вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, могут стать чувствительными к зидовудину в случае, если они одновременно приобретают резистентность к ламивудину. Кроме того, существует клиническое доказательство того, что использование комбинации зидовудина и ламивудина задерживает появление резистентности к зидовудину у пациентов, не получавших ранее антиретровирусной терапии.

In vitro не отмечалось антагонизма противовирусной активности зидовудина в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (тестирование проводилось для абакавира, диданозина, ламивудина и α-интерферона).

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) хорошо изучено и происходит в результате постепенного накопления до 6 специфических мутаций в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219 обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления не менее 4 из 6 мутаций. Данные мутации аналогов тимидина в отдельности не вызывают перекрестную резистентность высокого уровня ни к каким другим нуклеозидам, что позволяет применять другие ингибиторы обратной транскриптазы для дальнейшего лечения.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ; во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают дальнейшие терапевтические возможности лечения ВИЧ-инфекции.

В исследовании ACTG076, проведенном в США, была показана эффективность лекарственного средства Ретровир в снижении частоты передачи ВИЧ-1 от матери плоду (частота передачи инфекции при использовании плацебо — 23 % по сравнению с частотой при использовании зидовудина — 8 %) при назначении ВИЧ-положительным беременным женщинам в дозе 100 мг 5 раз в сутки, начиная с 14-34 недели беременности с последующим введением новорожденным (2 мг/кг каждые 6 часов) до достижения возраста 6 недель. В менее длительном исследовании (1998, Таиланд, CDC) применение лекарственного средства Ретровир (300 мг два раза в сутки) только перорально с 36-ой недели беременности до родов также снижало частоту передачи ВИЧ от матери плоду (частота передачи инфекции при использовании плацебо — 19% по сравнению с частотой при использовании зидовудина — 9 %). Вышеуказанные данные, а также данные из опубликованного исследования, сравнивающего режимы приема зидовудина для профилактики передачи ВИЧ от матери плоду, показали, что краткосрочное лечение матери (начиная с 36-ой недели беременности) является менее эффективным в снижении перинатальной передачи ВИЧ, чем более длительное лечение (начиная с 14-34 недели беременности).

Фармакокинетика

Взрослые

У пациентов, получавших одночасовую инфузию препарата Ретровир в дозе 1-5 мг/кг 3-6 раз в сутки, фармакокинетика зидовудина носила дозонезависимый характер. Средние равновесные максимальная (Css max) и минимальная (Css min) концентрации зидовудина в плазме у взрослых после инфузии в течение 1 часа по 2,5 мг/кг каждые 4 ч составляли 4,0 и 0,4 мкМ, соответственно, (или 1,1 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

Средний конечный период полувыведения из плазмы, средний общий клиренс и объем распределения составили 1,1 часа, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг, соответственно.

У взрослых соотношение средней концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости/плазме через 2-4 часа после длительного перорального приема зидовудина внутрь составило около 0,5. Данные указывают на то, что зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также определяется в сперме и в грудном молоке.

Связывание зидовудина с белками плазмы относительно низкое (34-38%) и лекарственных взаимодействий, связанных с вытеснением из мест связывания с белками, не ожидается.

Метаболизм

Зидовудин преимущественно выводится конъюгированием в печени до неактивного глюкуронидированного метаболита. 5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче и составляет примерно 50-80% от полученной дозы препарата, которая выводится почками. 3’-амино-3’-дезокситимидин (АМТ) является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. После внутривенного введения зидовудина в дозе 80 мг/м2 поверхности тела значения Css max составили 1,46 мкг/ мл, в дозе 120 мг/м2 - 2,26 мкг/мл, в дозе 160 мг/м2 - 2,96 мкг/мл.

Распределение

При внутривенном введении средний период полувыведения и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг, соответственно.

У детей соотношение средней концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости/плазме варьировало в диапазоне 0,52-0,85 через 0,5-4 часа после приема внутрь и составило 0,87 спустя 1-5 часов после одночасовой внутривенной инфузии. В ходе длительной внутривенной инфузии соотношение средних равновесных концентраций в спинномозговой жидкости и плазме составило 0,24.

Метаболизм

Основным метаболитом является 5’-глюкуронид зидовудина. После внутривенного введения 29% дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, 45% дозы - в виде глюкуронида.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции.

Данные фармакокинетики у новорожденных и младенцев указывают на то, что глюкуронизация зидовудина у данной группы пациентов снижена, что приводит к увеличению биодоступности, снижению клиренса и увеличению периода полувыведения у младенцев в возрасте младше 14 дней, однако в последующем фармакокинетика схожа с таковой у взрослых.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина изучалась у восьми женщин в третьем триместре беременности. По мере увеличения срока беременности признаков кумуляции зидовудина не отмечалось. Фармакокинетика зидовудина была схожа с таковой у небеременных женщин. В связи с пассивным проникновением лекарственного средства через плаценту концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Пациенты пожилого возраста

Специфических данных о фармакокинетике зидовудина у пожилых пациентов не получено.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% после приема внутрь по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция зидовудина (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время AUC) повышается на 100%; период полувыведения препарата значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита зидовудина - глюкуронида, однако признаков токсического воздействия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значительного влияния на выделение зидовудина, в то же время выведение неактивного глюкуронида усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушениями функции печени. Специфических данных, касающихся фармакокинетики зидовудина у пожилых пациентов, не получено.

Ретровир в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий показан для краткосрочного воздействия на тяжелые проявления ВИЧ-инфекции у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) при невозможности перорального приема лекарственного средства Ретровир. Если возможно, Ретровир для инфузий не должен использоваться в качестве монотерапии по данному показанию (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Ретровир показан в качестве химиопрофилактики беременным ВИЧ-инфицированным женщинам (при сроке беременности более 14 недель) для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ и для первичной профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных детей. Ретровир концентрат для инфузий должен использоваться только в том случае, если прием перорального лекарственного средства Ретровир невозможен (исключение: родовой период, см. раздел «Способ применения и дозировка»).