Карбоплатин-каби: инструкция по применению

Прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор, свободный от видимых частиц.

1 мл содержит: карбоплатин - 10 мг; вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, соединение платины.

Код АТС: L01XA02

Фармакодинамика

Карбоплатин является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл - платину. Предполагается, что основной механизм действия лекарственного средства обуславливается связыванием с ДНК, где образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика

Концентрация карбоплатина и свободной платины в сыворотке крови после внутривенного введения снижается в соответствии с двухфазной кинетикой. Начальный период полураспада свободной платины составляет 1-2 часа, а конечный период полураспада - 3-6 часов. Общая платина описывается схожим начальным периодом полураспада, но ее конечный период полураспада более долгий (около 24 часов). Во время повторных приемов лекарственного средства в течение четырех дней подряд в крови не наблюдается никакого накопления платины. Через 24 часа после введения лекарственного средства более 95% платины связывается с белками плазмы. Среднее время задержки карбоплатина в сыворотке 3,5 часа. Концентрация платины в молекуле карбоплатина значительно превышает концентрацию свободной платины в сыворотке. Карбоплатин связывается с белками плазмы и медленно выводится преимущественно почками. Период полураспада не менее 5 дней.

У больных с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин более 70% выведенной дозы выводится с мочой в течение 12-16 часов. В дневной моче платина существует как часть карбоплатина и только 3-5% экскретированной дозы выводится с мочой за 24-96 часов. Почечный клиренс снижается вместе с клиренсом креатинина. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин, доза препарата должна быть снижена.

- первичная химиотерапия запущенной карциномы яичника в сочетании с другими апробированными химиотерапевтическими средствами;

- паллиативное лечение пациенток с карциномой яичника, рецидивирующей после предшествующей химиотерапии, в том числе для лечения пациенток, которые ранее получали лечение цисплатином;

- мелкоклеточный рак легкого.

Карбоплатин-Каби может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуемая дозировка карбоплатина у ранее не леченных взрослых пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >60 мл/мин) составляет 400 мг/м². Препарат водится путем коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15-60 мин).

Введение Карбоплатина-Каби повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм³ крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм³ крови.

Введение жидкости до или после применения Карбоплатина-Каби, а также форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Карбоплатина-Каби может корригироваться следующим образом:

• Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) исходная доза должна быть снижена на 20-25%.

• Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм³, соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%.

• Больным с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу Карбоплатина-Каби снижают следующим образом:

Данных о применении карбоплатина у пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин и менее недостаточно.

Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к исходному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и развития миелосупрессии.

Терапия карбоплатином должна быть прекращена в случае нечувствительности опухоли, прогрессирования заболевания и/или при наступлении тяжелых побочных эффектов.

При комбинированной терапии карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным действием необходимо тщательно подбирать дозы и время введения с целью минимизации побочных эффектов.

Применение у детей и подростков

Данных о применении у данной категории пациентов недостаточно.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет необходимо корректировать дозировку в течение первого и последующих циклов терапии в зависимости от общего физического состояния и функции почек.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта*, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл × мин):

Общая доза (мг) = AUC × (СГФ + 25)

* Формула Кальверта не применима для пациентов, которые получали дополнительную предварительную терапию митомицином С, нитрозомочевиной, комбинацией доксорубицин/циклофосфамид/цисплатин, комбинацией 5-ти и более препаратов, лучевой терапией ≥4500 рад с площадью воздействия 20x20 см или более одной площади.

Подготовка к внутривенному введению

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25°C и в течение 24 часов при хранении в холодильнике при 4°С.

Что касается микробиологических характеристик, приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед использованием. Разрешается только одноразовый отбор препарата из флакона. Может применяться только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.

Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий, поскольку в этом случае возможно снижение его противоопухолевой активности.

Нежелательные реакции, связанные с приемом карбоплатина, приведены ниже с указанием частоты встречаемости:

Инфекции и инвазии: часто - инфекции*; неизвестно - пневмония.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции*; неизвестно - пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; часто - кровотечение*; редко - фебрильная нейтропения; неизвестно - гемолитико-уремический синдром, недостаточность костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, анафилактоидные реакции; редко - анафилаксия, анафилактический шок, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперурикемия, гипонатриемия, анорексия; неизвестно - дегидратация, синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, дисгевзия; очень редко - цереброваскулярная болезнь; неизвестно - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, включая редкие случаи потери зрения; редко - неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: очень часто - субклиническое снижение остроты слуха в высокочастотном диапазоне (4000-8000 Гц); часто - шум в ушах, ототоксичность.

Нарушения со стороны сердца: часто - сердечно-сосудистые заболевания; очень редко - сердечная недостаточность*.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - эмболии*, гипертония, гипотония.

* Смертельные исходы в <1% случаев, нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы с летальными исходами в <1% случаев включают сердечную недостаточность, эмболию и инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - респираторные заболевания, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота, тошнота, абдоминальные боли; часто - диарея, запор, воспаление слизистых оболочек; неизвестно - стоматит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - тяжелое нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, заболевания кожи, крапивница, эритематозная сыпь, зуд.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - заболевания костно-мышечной системы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевания мочеполовой системы.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - астения; часто - гриппоподобное заболевание; нечасто - лихорадка и озноб без признаков инфекции, некроз тканей в месте введения, реакции в месте инъекции, экстравазация в месте инъекции, эритема в месте инъекции, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение клиренса креатинина, повышение уровня мочевины щелочной фосфатазы, ACT, отклонение показателей функциональных проб печени, снижение концентрации натрия, калия, кальция, магния в крови; часто - повышенный уровень билирубина, креатинина, мочевой кислоты.

Описание отдельных нежелательных реакций

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

В единичных случаях вторичные злокачественные новообразования (включая промиелоцитарный лейкоз, возникший через 6 лет после монотерапии карбоплатином и предшествующего облучения) были зарегистрированы после введения карбоплатина в качестве монотерапии или в комбинированной терапии (причинно-следственная связь не установлена).

Гематологические нарушения

Миелосепрессия является дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином. У пациентов с нормальными исходными гемолитическими показателями тромбоцитопения с количеством гранулоцитов ниже 50000/мм³ наблюдается в 25% случаев; нейропения с количеством гранулоцитов ниже 1000/мм³ - в 18% случаев; лейкопения с количеством лейкоцитов лейкоцитов ниже 2000/мм³ - в 14% случаев. Максимально низкий уровень (надир), как правило, наблюдается в 21-ый день.

Проявления миелосупрессии могут усиливаться при совместном применении карбоплатина и других препаратов или методов лечения с миелосупрессивным действием.

У ранее леченых пациентов (в особенности у получавших цисплатин), а также у пациентов с нарушениями функции почек миелотоксичность более выражена. Пациенты с плохим функциональным статусом имеют повышенный риск развития лейкопении и тромбоцитопении. Несмотря на то, что эти проявления носят обратимый характер, они вызывают инфекционные и геморрагические осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших карбоплатина, соответственно, что приводит к летальному исходу в менее 1% случаев.

Анемия с уровнем гемоглобина ниже 8 г/дл наблюдалась у 15% пациентов с нормальными исходными показателями. Частота возникновения анемии растет при увеличении экспозиции карбоплатина.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции:

Анафилактические реакции, иногда с летальным исходом, могут развиваться уже через несколько минут после введения препарата: отек лица, диспноэ, тахикардия, снижение кровяного давления, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм (см. раздел «Меры предосторожности»).

Эти реакции аналогичны реакциям после введения других платиносодержащих соединений и должны лечиться соответствующей поддерживающей терапией.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Электролитный баланс:

Снижение содержания натрия, калия, кальция и магния в сыворотке крови происходит у 29%, 20%, 22% и 29% пациентов, соответственно. В частности, сообщалось о случаях гипонатриемии. Нарушения электролитного баланса проявляются в легкой степени и, как правило, протекают без клинических симптомов.

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия (преимущественно парестезии и снижение глубоких сухожильных рефлексов) наблюдалась у 4% пациентов, получавших карбоплатин. Пациенты старше 65 лет и пациенты, ранее получавшие терапию цисплатином, а также при длительном лечении карбоплатином, подвержены повышенному риску.

Клинически значимые сенсорные нарушения (нарушение зрения, изменение вкусовых ощущений) имеют место у 1% пациентов.

Частота возникновения неврологических побочных эффектов возрастает при использовании карбоплатина в составе комбинированной терапии, что может быть связано с длительным кумулятивным воздействием.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Ототоксичность:

У 15% пациентов наблюдается субклиническое снижение остроты слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). В очень редких случаях отмечается развитие гипоакузии.

У пациентов, у которых уже отмечается снижение остроты слуха, связанное с предшествующим лечением цисплатином, во время терапии карбоплатином может возникнуть дальнейшее ухудшение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота встречается у 65% пациентов, при этом у трети из них она протекает в тяжелой форме. У 15% пациентов наблюдается тошнота. Пациенты, прошедшие предварительное лечение (в особенности цисплатином), более подвержены появлению рвоты.

Вероятность появления тошноты и рвоты наиболее высока в первые 6-12 часов после введения карбоплатина. Выраженность этих явлений может быть снижена противорвотными средствами (нивелирование симптомов в течение 24 часов). Появление рвоты более вероятно при комбинированном применении с другими эметогенными препаратами.

Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальные боли у 8% пациентов, а также диарея и запоры у 6% пациентов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Наблюдается изменение функции печени у пациентов с нормальными исходными показателями, в том числе повышение общего билирубина у 5% пациентов, ACT - у 15% пациентов, щелочной фосфатазы - у 24% пациентов. Эти изменения, как правило, являются легкими и обратимыми у половины пациентов. В отдельных случаях у пациентов, получавших очень высокие дозы карбоплатина и перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга, наблюдаются тяжелые нарушения функции печени.

Редко: после приема высоких доз карбоплатина возникает острый некроз печени.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

При введении карбоплатина в рекомендованных дозах может развиваться нарушение функции почек, даже в случае введения карбоплатина без гидратации большими объемами жидкости и/или форсированного диуреза. Креатинин сыворотки крови увеличивается у 6% пациентов, мочевина крови увеличивается у 14% пациентов, а мочевая кислота увеличивается у 5% пациентов. Эти побочные эффекты обычно являются легкими и обратимы у половины пациентов. У пациентов, получивших карбоплатин, определение клиренса креатинина оказалось наиболее чувствительным показателем функционального состояния почек. У 27% пациентов с исходными значениями клиренса креатинина 60 мл/мин и более наблюдается его снижение во время лечения карбоплатином. У пациентов с нарушением функции почек, существовавшим до лечения карбоплатином, частота и степень тяжести нефротоксичности могут увеличиваться. Неизвестно, можно ли компенсировать воздействие на функцию почек, приняв соответствующие меры по гидратации. Однако при имеющемся умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 41-59 мл/мин) или серьезном нарушении функции почек (клиренс креатинина 21-40 мл/мин) требуется снижение дозы или прекращение лечения. Карбоплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина 20 мл/мин и менее.

Другие побочные реакции

Сообщалось о возникновении вторичных острых злокачественных опухолей после цитостатической комбинированной терапии, содержащей карбоплатин.

Время от времени наблюдались алопеция, лихорадка и озноб, мукозит, астения, недомогание и дисгевзия.

Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитико-уремического синдрома.

Сообщалось об отдельных случаях развития сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, тромбоэмболия легких) и об отдельных случаях развития цереброваскулярной болезни.

Сообщалось о случаях гипертонии.

Реакции в месте введения

Сообщалось о случаях реакций в месте введения (жжение, боль, покраснение, отек, крапивница, некроз в связи с экстравазацией).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после того, как лекарственное средство было зарегистрировано, очень важно. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг за соотношением пользы и риска данного лекарственного средства.

Медицинских работников просят сообщать о случаях подозреваемых нежелательных реакций по следующим реквизитам:

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 220037 Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а; факс +375-17-299-53-58, веб-сайт: https://www.rceth.by