Митолек раствор: инструкция по применению

Основные физико-химические свойства

Жидкость темно-синего цвета.

1 мл раствора содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида 2,33 мг) в качестве действующего вещества;

вспомогательные вещества: кислота уксусная, натрия ацетат тригидрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТС L01DB07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Митоксантрон является производным антрацендиона. Он связывается с ядерной ДНК. Механизм действия митоксантрона еще не изучен полностью. Митоксантрон оказывает цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла.

Митоксантрон можно применять в сочетании с другими антинеопластическими средствами и глюкокортикостероидами. При этом усиливается действие на функцию костного мозга и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, однако эти эффекты носят обратимый характер. Адекватная коррекция доз позволяет предотвратить соответствующие нежелательные побочные эффекты.

Фармакокинетика. После внутривенного введения клиренс митоксантрона из плазмы крови имеет трехфазный характер.

Митоксантрон быстро и широко распределяется в тканях.

Примерно 78 % митоксантрона связывается с белками плазмы крови.

Митоксантрон выводится почками и гепатобилиарной системой. В первые 5 суток после введения экскретируется только 20-32% дозы (6-11% с мочой и 13-25% с калом). С мочой 65 % митоксантрона выводится в неизмененном виде, а 35 % - преимущественно в виде двух неактивных метаболитов и их глюкуронидных конъюгатов. Примерно две трети от их количества экскретируется в первые сутки.

Процесс элиминации митоксантрона медленный, средний период полувыведения составляет 12 суток (диапазон 5-18 дней). Концентрации митоксантрона в тканях удерживаются на стабильном уровне длительное время. Периоды полувыведения митоксантрона примерно одинаковы при однократном введении препарата каждые 3 недели и при введении 5 дней подряд каждые 3 недели.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома, острый нелимфобластный лейкоз (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Распространенный гормонрефрактерный рак предстательной железы с болевым синдромом, в случае недостаточной эффективности или невозможности применения анальгетических средств (в комбинации с низкими дозами кортикостероидов).

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз или рецидивно-ремитирующий рассеянный склероз.

Неоперабельный первичный печеночно-клеточный рак (как паллиативное средство).

Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Перед применением препарат необходимо развести в не менее 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или инфузий или 5 % раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий вводят в течение не менее 3 минут через боковой порт инфузионной системы в струю 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

МИТОЛЕК не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

В случае экстравазации введение препарата немедленно прекращают и продолжают инфузию в другую вену. Учитывая отсутствие кожно-нарывного действия митоксантрона, риск тяжелых местных реакций при случайном паравенозном введении препарата незначительный.

Дозы для взрослых и пациентов пожилого возраста

Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома, первичный рак печени.

Монотерапия. МИТОЛЕК рекомендуется вводить в начальной дозе 14 мг/м2 поверхности тела путем однократной внутривенной инфузии. Курсы лечения повторяют с интервалами в 21 день при условии нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется снижать до 12 мг/м" поверхности тела или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. В таблице 1 приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из самого низкого количества лейкоцитов и тромбоцитов (которая обычно наблюдается примерно через 10 суток после введения препарата).

Таблица 1.

Минимальное количество форменных элементов крови после введения предыдущей дозы				Время нормализации показателей		Следующая доза после нормализации гематологических показателей
Лейкоциты		Тромбоциты
> 1,5 × 109/л		и > 50 × 109/л		≤ 21 суток		Доза равна предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей.
> 1,5 × 109/л		и > 50 × 109/л		> 21 суток		Отсрочка введения до нормализации гематологических показателей, после введения дозы, равной предыдущей.
< 1,5 × 109/л		или < 50 × 109/л		Любой		Доза уменьшена на 2 мг/м2 по сравнению с предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей.
< 1,0 × 109/л	или < 25 × 109/л		Любой		Доза уменьшена на 4 мг/м2 по сравнению с предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей.

Комбинированная терапия. МИТОЛЕК можно применять как составляющую комбинированной химиотерапии. При метастатическом раке молочной железы эффективна терапия препаратом МИТОЛЕК в сочетании с циклофосфамидом и 5-фторурацилом или метотрексатом и митомицином С.

При применении препарата МИТОЛЕК в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами начальную дозу необходимо снижать на 2-4 мг/м2 поверхности тела по сравнению с рекомендованной дозой при монотерапии. Последующие дозы определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии (см. таблицу I).

Острый нелимфобластный лейкоз.

Монотерапия. Для индукции ремиссии МИТОЛЕК рекомендуется назначать 1 раз в сутки в дозе 12 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней подряд (суммарная доза составляет 60 мг/м2).

Комбинированная терапия. При лечении острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ) МИТОЛЕК чаще всего применяют в сочетании с цитарабином. Такая комбинированная схема эффективна как при первичном ОНЛЛ, так и при рецидиве заболевания.

При индукционной терапии первой линии МИТОЛЕК вводят внутривенно в дозе 10-12 мг/м2 поверхности тела в сутки 3 дня подряд в комбинации с цитарабином в дозе 100 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение 7 суток (путем непрерывной внутривенной инфузии). Обычно после первого курса индукционной терапии назначают еще один курс индукционной терапии и курс консолидирующей терапии. В каждом конкретном случае решение о модификации стандартной схемы терапии принимает врач, учитывая состояние больного.

В случае рецидива заболевания или неэффективности традиционной химиотерапии первой линии можно применять МИТОЛЕК в сочетании с этопозидом. Однако следует иметь в виду, что комбинированная терапия препаратом МИТОЛЕК и этопозидом или другими цитотоксическими препаратами может вызывать более выраженную миелосупрессию, чем монотерапия препаратом МИТОЛЕК.

Коррекцию доз препарата МИТОЛЕК осуществляют в зависимости от тяжести токсических эффектов, ответа на терапию и индивидуальных характеристик пациентов.

Гормонрефрактерный рак предстательной железы с болевым синдромом

МИТОЛЕК назначают в дозе 12 мг/м“ поверхности тела путем коротких внутривенных инфузий с интервалами в 21 день в сочетании с преднизолоном (10 мг перорально).

В таблицах 2 и 3 приведены рекомендации по коррекции доз препарата МИТОЛЕК при лечении гормонрефрактерного рака предстательной железы с болевым синдромом.

Таблица 2.

Количество форменных элементов крови непосредственно перед следующим курсом лечения			Коррекция доз во время следующего курса лечения
Лейкоциты	Гранулоциты	Тромбоциты
> 3 × 109/л	и > 1,5 × 109/л	и > 150 × 109/л	Коррекция доз не нужна.
< 3 × 109/л	или < 1,5 × 109/л	или < 150 × 109/л	Увеличение интервалов между курсами и инкрементом в одну неделю до нормализации количества форменных элементов крови.

Таблица 3.

Самое низкое количество форменных элементов крови (через 10-14 дней после введения)		Коррекция доз во время следующего курса лечения
Гранулоциты	Тромбоциты
< 0,5 × 109/л	или < 50 × 109/л	Снижение дозы на 2 мг/м2
> 1,0 × 109/л	и > 100 × 109/л	При минимальных токсических эффектах негематологического характера - увеличение дозы на 2 мг/м2

Рассеянный склероз

МИТОЛЕК вводят в дозе 12 мг/м2 поверхности тела каждые 3 месяца. В случае появления нежелательных побочных эффектов дозы корректируют согласно рекомендациям в таблице 4.

Таблица 4.

Доза	Клинические признаки токсического действия	Количество лейкоцитов	Количество тромбоцитов
10 мг/м2	Умеренные или тяжелые	—	-
9 мг/м2	-	< 3,5 × 109/л	< 100 × 109/л
6 мг/м2	-	< 3,5 × 109/л	< 75 × 109/л

Плановая продолжительность лечения пациентов, которые получают рекомендованные дозы 12 мг/м2 поверхности тела, обычно составляет 24 месяца. В отдельных случаях продолжительность можно сократить, например, вследствие токсических эффектов. Успех лечения зависит не только от продолжительности терапии.

Некоторые пациенты получали митоксантрон длительное время, при этом кумулятивные дозы превышали 100 мг/м2 поверхности тела. Однако обычно кумулятивную дозу 100 мг/м2 поверхности тела превышать не рекомендуется. Решение о целесообразности терапии продолжительностью более двух лет должен принимать врач индивидуально в каждом конкретном случае.

Лечение особых групп пациентов

В случае отклонения от нормы результатов печеночных тестов может потребоваться коррекция доз. При лечении пациентов с заболеваниями печени необходима осторожность.

Осторожность также необходима при лечении пациентов с заболеваниями почек.

Дозолимитирующим фактором при терапии митоксантроном является угнетение функции костного мозга. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию.

Со стороны крови и лимфатической системы

Транзиторная лейкопения со снижением количества лейкоцитов до самого низкого уровня через 10-13 суток после введения митоксантрона (тяжелая лейкопения у 6 % пациентов), тромбоцитопения (тяжелая тромбоцитопения у 1 % пациентов). Анемия. Вторичные злокачественные заболевания (острый лейкоз).

Со стороны нервной системы

Неспецифические нежелательные побочные эффекты неврологического характера, в частности, сонливость, неврит, спутанность сознания, судороги, беспокойство, слабая парестезия.

Со стороны органа зрения

Обратимая окраска склеры в голубой цвет, конъюнктивит.

Со стороны сердечной системы

Бессимптомное уменьшение фракций выброса левого желудочка и транзиторные изменения ЭКГ при длительном лечении. Аритмии. Сердечная недостаточность после длительного лечения (у 2,6 % пациентов, получивших кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг/м2 поверхности тела), кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринит. Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Слабая тошнота и рвота отмечаются примерно у половины пациентов (тяжелые тошнота и рвота - у 1 % больных), стоматит, диарея, абдоминальная боль, анорексия, запор, воспаление слизистых оболочек, изменение вкусовых ощущений. Желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция I-II степени отмечается примерно у половины пациентов (тяжелая алопеция - в единичных случаях). Транзиторные изменения окраски кожи. Высыпания, онихолиз, окраска кожи и ногтей в голубой цвет, дистрофия ногтей.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Изменения окраски мочи в течение 24 часов после введения препарата. Повышение уровня креатинина и азота в сыворотке крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея.

Эффекты общего характера и местные реакции

Аллергические реакции (в частности экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидные реакции), анафилактический шок. Слабость, озноб. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, жжение, окраска кожи в голубой цвет, некроз); флебит.

Со стороны метаболизма

Синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями как гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия).