Гранисетрон каби: инструкция по применению

Прозрачный бесцветный раствор.

В одном миллилитре раствора содержится: гранисетрон (в форме гидрохлорида) - 1,00 мг (1,12 мг); вспомогательные вещества - натрия хлорид, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, вода для инъекций.

Противорвотные препараты. Антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов. Код ATX: А04АА02.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Неврологический механизм, тошнота и рвота, опосредованные серотонином

Серотонин является основным нейромедиатором, ответственным за возникновение рвоты после химио- или лучевой терапии. 5-НТ3 рецепторы расположены в трех местах: окончания блуждающего нерва в желудочно-кишечном тракте, триггерных зонах хеморецепторов, расположенных в самом заднем поле и в ядрах одиночного пути рвотного центра в стволе головного мозга. Триггерные зоны хеморецепторов расположены на хвостовом конце четвертого желудочка (самое заднее поле). В этой структуре нет эффективного гематоэнцефалического барьера и она реагирует на рвотные вещества как в системном кровотоке, так и в спинномозговой жидкости. Рвотный центр расположен в структуре ствола головного мозга. Он получает основные импульсы из триггерных зон хеморецепторов, а также из блуждающего нерва и симпатической иннервации кишечника.

После облучения или получения цитотоксических препаратов, серотонин (5-НТ) высвобождается из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки тонкой кишки, примыкающих к афферентным нейронам блуждающего нерва, на которых расположены 5-НТ3 рецепторы. Освобожденный серотонин активирует нейроны блуждающего нерва через 5-НТ3 рецепторы, что в конечном итоге приводят к серьезному рвотному ответу опосредовано через триггерные зоны хеморецепторов в пределах области самого заднего поля.

Механизм действия

Гранисетрон является мощным противорвотным средством и высоко селективным антагонистом рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-НТ3). Исследования по связыванию радиолиганда показали, что гранисетрон имеет незначительное сродство к другим типам рецепторов, включая места связывания 5-НТ и допамина D2.

Тошнота и рвота, вызванная химиотерапией и радиотерапией

Внутривенное введение Гранисетрона показано для предотвращения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака у взрослых и детей 2-16 лет.

Послеоперационная тошнота и рвота

Внутривенное введение Гранисетрона показано в качестве эффективного средства профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых.

Фармакологические свойства гранисетрона

Сообщалось о взаимодействиях с нейротропными и другими активными веществами, осуществляющими свою деятельность через цитохром Р450.

Исследования in vitro показали, что подсемейство ЗА4 (участвует в метаболизме некоторых основных лекарственных препаратов) цитохрома Р450 не изменяется гранисетроном. Несмотря на то, что in vitro было выявлено ингибирование окисления кольца гранисетрона кетоконазолом, это взаимодействие не считается клинически значимым.

Несмотря на то, что удлинение интервала QT наблюдается при использовании антагонистов 5-НТ3 рецепторов (см. раздел «Меры предосторожности»), этот эффект имеет такое происхождение и степень воздействия, что не имеет клинического значения у здоровых людей. Тем не менее, целесообразно проводить мониторинг ЭКГ и клинических отклонений при лечении пациентов, одновременно принимающих препараты с известным эффектом удлинения QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение в педиатрии

В проспективном, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании с параллельными группами были обследованы 157 детей от 2 до 16 лет, которым проводились плановые операции. У большинства пациентов наблюдался полный контроль послеоперационной тошноты и рвоты в течение первых 2 часов после операции.

Фармакокинетика

Фармакокинетика перорального приёма препарата является линейной вплоть до 2,5 рекомендуемых доз у взрослых. Это было выявлено в обширной программе по определению дозы, в которой противорвотная эффективность однозначно не коррелировала ни с вводимой дозой гранисетрона, ни с его концентрацией в плазме.

Четырехкратное увеличение начальной профилактической дозы гранисетрона не имело какого-либо значения с точки зрения доли пациентов, отреагировавших на лечение и с точки зрения длительности контроля симптомов.

Распределение

Гранисетрон распределяется широко, средний объем распределения около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 65%.

Биотрансформация

Гранисетрон метаболизируется главным образом в печени путем окисления с последующей конъюгацией. Основными соединениями являются 7-ОН-гранисетрон, его сульфат и конъюгаты глюкуронида. Несмотря на то, что противорвотные свойства были выявлены и для 7-ОН-гранисетрона, и для индазолин N-десметил гранисетрона, маловероятно, что они вносят значительный вклад в фармакологическую активность гранисетрона у человека.

Микросомальные исследования печени in vitro показывают, что основной путь метаболизма гранисетрона подавляется кетоконазолом, с предполагаемым метаболизмом посредством ЗА подсемейства цитохрома Р450.

Выведение

Клиренс осуществляется преимущественно печеночным метаболизмом. Выделение гранисетрона в неизменном виде с мочой составляет в среднем 12% от дозы, в то время как доля выделяемых с мочой метаболитов составляет около 47% от дозы. Остальное выводится из организма с фекалиями в виде метаболитов. Средний период полувыведения из плазмы у пациентов при пероральном и внутривенном введении составляет около 9 часов, с широкой изменчивостью у различных пациентов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Данные показывают, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры после однократной внутривенной дозы, как правило, аналогичны параметрам нормальных субъектов.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью из-за неопластических поражений печени общий плазменный клиренс внутривенной дозы увеличивается примерно вдвое по сравнению с пациентами без печеночных повреждений. Несмотря на эти изменения, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов после внутривенного введения дозы фармакокинетические параметры остаются в пределах диапазона, указанного для лиц не пожилого возраста.

Дети

У детей после однократной внутривенной дозы фармакокинетика аналогична таковой у взрослых, если соответствующие параметры (объем распределения, общий плазменный клиренс) рассчитаны на массу тела.

Гранисетрон Каби показан взрослым пациентам для профилактики или лечения:

острой тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией и лучевой терапией;

послеоперационной тошноты и рвоты.

Гранисетрон Каби показан для профилактики отсроченной тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией и лучевой терапией.

Гранисетрон Каби показан детям в возрасте 2 лет и старше для профилактики и лечения острой тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.

Дозировка

Тошнота и рвота, вызванная химио- и лучевой терапией

Профилактика (острая и отсроченная тошнота)

Дозу в 1-3 мг (10-40 мкг/кг) следует вводить в виде медленной внутривенной инъекции или в виде разбавленной внутривенной инфузии за 5 минут до начала химиотерапии. Раствор должен быть разбавлен совместимым растворителем до 5 мл на мг гранисетрона, т.е. содержимое ампулы с 1 мл Гранисетрон Каби разбавляют до объема 5 мл, содержимое ампулы с 3 мл Гранисетрон Каби разбавляют до объема 15 мл.

Лечение (острая тошнота)

Дозу в 1-3 мг (10-40 мкг/кг) необходимо вводить в виде медленной внутривенной инъекции или в виде разбавленной внутривенной инфузии в течение 5 минут. Раствор должен быть разбавлен совместимым растворителем до 5 мл на мг гранисетрона, т.е. содержимое ампулы с 1 мл Гранисетрон Каби разбавляют до объема 5 мл, содержимое ампулы с 3 мл Гранисетрон Каби разбавляют до объема 15 мл. Далее поддерживающие дозы могут вводиться с интервалом не менее 10 минут. Максимальная доза, вводимая в течение 24 часов, не должна превышать 9 мг. Комбинация с адренокортикостероидами

Эффективность парентерального гранисетрона может быть повышена за счет дополнительной внутривенной дозы адренокортикостероидов, например, 8-20 мг дексаметазона, введенного до начала цитостатической терапии или 250 мг метилпреднизолона, введенного до начала и вскоре после окончания химиотерапии.

Дети

Безопасность и эффективность гранисетрона у детей в возрасте 2 лет и старше была хорошо доказана в профилактике и лечении (контроле) острой тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией, и профилактике отсроченной тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией. Доза 10-40 мкг/кг массы тела (до 3 мг) должна быть введена в виде внутривенной инфузии, разведенной в 10-30 мл инфузионной жидкости и вводиться в течение 5 минут до начала химиотерапии. Если потребуется, в течение 24 часового периода может быть введена еще одна доза. Эта дополнительная доза не должна вводиться раньше 10 минут после первой инфузии.

Послеоперационная тошнота и рвота

Дозу 1 мг (10 мкг/кг) следует вводить внутривенно медленно. Максимальная доза, вводимая в течение 24 часов, не должна превышать 3 мг.

Для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты введение должно быть завершено до вводного наркоза.

Дети

Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Фармакодинамика», но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны. Существует недостаточно клинических данных, чтобы рекомендовать введение гранисетрона детям для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты и пациенты с почечной недостаточностью

Нет каких-либо специальных мер предосторожности, необходимых для использования препарата у пожилых пациентов или у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

На сегодняшний день нет каких-либо доказательств повышения частоты неблагоприятных явлений у больных с заболеваниями печени. На основе кинетики препарата, учитывая которую коррекция дозы не требуется, гранисетрон следует использовать с определенной долей осторожности у этой группы пациентов.

Способ применения

Введение может быть осуществлено либо внутривенно медленно (в течение 30 секунд) или в виде внутривенной инфузии с разведением в 20-50 мл инфузионной жидкости, с введением в течение 5 минут.

Подготовка инфузии

Взрослые: раствор должен быть разбавлен совместимым растворителем до 5 мл на мг гранисетрона, т.е. содержимое ампулы с 1 мл Гранисетрон Каби разбавляют до объема 5 мл, содержимое ампулы с 3 мл Гранисетрон Каби разбавляют до объема 15 мл.

Гранисетрон Каби также может быть разведен в 20-50 мл совместимой жидкости для инфузий и затем введён в течение пяти минут в виде внутривенной инфузии в любом из следующих растворов:

0,9% (м/об) раствор натрия хлорида для инъекций;

5% (м/об) раствор глюкозы для инъекций;

лактированный раствор Рингера.

Другие разбавители использоваться не должны.

Детям 2 лет и старше: для приготовления дозы 10-40 мкг/кг, соответствующий объем извлекается и разбавляется в жидкости для инфузий (как для взрослых) до общего объема от 10 до 30 мл.

В качестве общей меры предосторожности, гранисетрон не должен смешиваться в растворе с другими лекарственными средствами.

Гранисетрон 1 мг/мл совместим с дексаметазона динатрия дигидрофосфатом в концентрации 10-60 мкг/мл гранисетрона и 80-480 мкг/мл дексаметазонфосфата, разведенных в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы.

Ампула с раствором предназначена только для одноразового использования. Любая неиспользованная часть раствора должна быть уничтожена.

Разбавленные растворы перед применением должны проверяться визуально на предмет наличия частиц. Они должны использоваться только, если раствор является прозрачным и не содержит видимых частиц.

Хранение после вскрытия

Вскрытую ампулу необходимо использовать немедленно.

Хранение после разведения

Разведенный раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор невозможно использовать немедленно, время хранения и условия хранения раствора остаются на ответственности пользователя, за исключением приготовления раствора в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении гранисетрона являются головная боль и запоры, которые могут быть временными. На фоне применения гранисетрона были зарегистрированы изменения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следующая таблица перечисленных побочных реакций составлена на основании клинических испытаний и пост-маркетинговых данных, связанных с гранисетроном и другими 5-НТз антагонистами.

Частота категорий определяется следующим образом:

Очень часто: ≥ 1/10

Часто: ≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто: ≥ 1/1000 до < 1/100

Редко: ≥ 1/10000 до < 1/1000

Очень редко: < 1/10000

Системные иммунные нарушения
Нечасто	Реакции гиперчувствительности, например анафилаксия, крапивница
Психические расстройства
Часто	Бессонница
Расстройства нервной системы
Очень часто	Головная боль
Нечасто	Экстрапирамидальные реакции
Расстройства со стороны сердечнососудистой системы
Нечасто	Удлинение QT
Расстройства со стороны органов желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Запор
Часто	Диарея
Гепатобилиарные расстройства
Часто	Повышение уровня печеночных трансаминаз
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто	Сыпь