5-фторурацил эбеве: инструкция по применению

- Гиперчувствительность к фторурацилу или любому из вспомогательных веществ препарата;

- миелосупрессия;

- серьезные отклонения от нормы показателей крови;

- кровотечение;

- тяжелая почечная и (или) печеночная дисфункция;

- острые, тяжелые инфекции (такие как опоясывающий лишай, ветряная оспа);

- стоматит;

- изъязвления полости рта и желудочно-кишечного тракта;

- псевдомембранозный энтероколит;

- общее тяжелое состояние;

- лактация;

- известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД);

- недавняя, сопутствующая или планируемая (в течение последующих 4 недель) терапия бривудином. Взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, фторурацилом и т. д.) может привести к летальному исходу (см. также «Особые указания и меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Бривудин является мощным ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) - фермента, расщепляющего фторурацил.

У пациентов с дефицитом ДПД обычные дозы фторурацила вызывают усиление выраженности нежелательных реакций. В случае развития тяжелых нежелательных реакций может быть показан контроль активности ДПД. У пациентов с дефицитом ДПД фторурацил применять нельзя.

- На фоне лечения фторурацилом нельзя прививать живыми вакцинами. Следует избегать любого контакта с полиомиелитными вакцинами.

Дозы и способ применения

Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. На начальном этапе следует рассмотреть необходимость госпитализации пациента. 5-Фторурацил Эбеве применяют в моно- или комбинированной терапии. Поскольку режим дозирования и способ применения могут значительно отличаться, следующие рекомендации носят исключительно ознакомительный характер. При выборе точной дозы необходимо руководствоваться протоколами лечения, доказавшими свою эффективность в лечении конкретной болезни.

Начальная терапия при ежедневном применении

Внутривенная инфузия: дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м²) вводят в течение 4 ч ежедневно - до появления нежелательных реакций.

Внутривенная инъекция: дозу 12 мг/кг массы тела (480 мг/м²) вводят путем медленной внутривенной инъекции (2-3 мин) ежедневно в течение 3 дней; при отсутствии признаков токсичности возможно введение 6 мг/кг массы тела (240 мг/м²) на 5, 7 и 9-й дни.

Начальная терапия при еженедельном применении: 15 мг/кг (600 мг/м²) вводят медленно внутривенно один раз в неделю.

Поддерживающая терапия: вводят 5-10 мг/кг (200-400 мг/м²) внутривенно один раз в неделю после достижения ремиссии или устранения нежелательных реакций и восстановления числа лейкоцитов до 3 000-4 000/мкл, а тромбоцитов - до 80 000- 100 000/мкл.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1,0 г.

Приведенные дозы рассчитаны для нормальной массы тела пациента. При наличии ожирения, отека или асцита доза должна быть соответствующим образом скорректирована.

Длительность лечения зависит от типа и течения заболевания; она определяется опытным специалистом или рассчитывается в соответствии с протоколом лечения.

При комбинированном применении фторурацила с другими цитостатиками, имеющими подобный профиль нежелательных реакций, или с лучевой терапией дозу следует соответственно уменьшить. Фторурацил может также вводиться путем 24-часовой непрерывной капельной инфузии.

Специальные рекомендации по дозированию

Рекомендуется снизить дозу на 1/3 или 1/2 при наличии любого из перечисленных состояний: кахексия, обширная операция, миелосупрессия (лейкоциты <4 000/мкл, тромбоциты <100 000/мкл), тяжелое нарушение функции печени или почек.

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Применять с осторожностью и при необходимости уменьшить дозу.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется, однако рекомендован тщательный контроль состояния таких пациентов.

Способ применения

Для внутривенного введения.

Препарат используется только для внутривенного введения путем инъекции или инфузии после разбавления физиологическим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы.

Следует избегать внесосудистого попадания препарата.

Наиболее частыми и серьезными нежелательными реакциями являются токсическое действие на костный мозг и желудочно-кишечные нарушения.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции.

Часто: иммуносупрессия с повышением риска развития инфекции.

Редко: сепсис.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: увеличение содержания общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (ТЗ) в сыворотке без увеличения свободного Т4 и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза (клинически - эутиреоз).

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гиперурикемия.

Частота неизвестна: лактоацидоз, синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения

Редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы паркинсонизма, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.

Редко: периферическая нейропатия (при комбинации с лучевой терапией).

Очень редко: дисгевзия, (лейко-)энцефалопатия с такими симптомами, как атаксия, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги или кома.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезного протока, нечеткость зрения, нарушения глазной моторики, воспаление зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, эктропион в результате образования рубцовой ткани, фиброз слезных желез.

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: изменения ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто: боль в грудной клетке по типу стенокардии.

Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Очень редко: остановка сердца и внезапная смерть.

Частота неизвестна: перикардит стресс-индуцированная кардиомиопатия (синдром такоцубо).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: артериальная гипотензия.

Редко: тромбофлебит.

Частота неизвестна: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: бронхоспазм, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: желудочно-кишечные заболевания (в отдельных случаях потенциально угрожающие жизни), такие как воспаление слизистой оболочки (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, (водянистая) диарея, тошнота и рвота (см. также «Особые указания и меры предосторожности»).

Нечасто: обезвоживание, изъязвления и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, отхождение некротических масс.

Частота неизвестна: пневматоз кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит.

Очень редко: некроз печени (иногда со смертельным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: выпадение волос, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (так называемый синдром «кисть-стопа») с дизестезией, покраснением, отечностью, болью и шелушением кожи на ладонях и стопах.

Нечасто: дерматит, изменения кожи (сухость кожи, эрозии/трещины, эритема, зудящая макулопапулезная сыпь), экзантема, крапивница. светочувствительность, гиперпигментация кожи и поперечно-полосатая гиперпигментация или депигментация в участках прохождения вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная синяя пигментация, гиперпигментация, ониходистрофия, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и онихолизис.

Частота неизвестна: кожная красная волчанка.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: замедленное заживление ран, истощение, общая астения, повышенная утомляемость и снижение мотивации, лихорадка.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия является дозоограничивающей нежелательной реакцией (см. также «Дозы и способ применения»).

Степень тяжести миелосупрессии (от I до IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности, разработанной Национальным онкологическим институтом США) зависит от способа введения (в/в струйная инъекция или в/в непрерывная инфузия) и режима дозирования. Нейтропения возникает после каждого курса лечения с введением внутривенной струйной инъекции в надлежащей дозе (максимальное снижение содержания нейтрофилов: с 9-го по 14-20-й день лечения; нормализация, как правило, начинается после 30-го дня).

Нарушения co стороны сердца

Кардиотоксические эффекты развиваются главным образом во время первого курса лечения или через несколько часов после него. У пациентов с уже имеющейся ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией риск развития кардиотоксичности повышен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Степень (I-IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности Национального онкологического института США) желудочно-кишечных нежелательных реакций зависит от режима дозирования и способа введения. При введении путем непрерывной внутривенной инфузии дозоограничивающим эффектом с большей вероятностью будет стоматит, чем миелосупрессия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Так называемый синдром «кисть-стопа» начинается с расстройств чувствительности на ладонях и подошвах с присоединением покраснения, отека, боли и шелушения кожи. Данный синдром после непрерывной внутривенной инфузии развивается очень часто, а после внутривенной струйной инъекции - часто.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.
Республика Беларусь
220037, Минск, Товарищеский пер., 2а
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29
Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by
https://www.rceth.by.

Симптомы интоксикации

Признаки и симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, тяжелый мукозит, изъязвления и кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Острая интоксикация включает психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных лекарственных средств, усиление токсичности алкоголя. При необходимости приема седативного препарата можно назначить в/в диазепам в малых дозах (например, начиная с 5 мг) под контролем систем кровообращения и дыхания.

Для хронической интоксикации характерны миелосупрессия вплоть до агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы в желудочно-кишечном тракте, диарея, выпадение волос.

Лечение интоксикации

При развитии симптомов интоксикации введение фторурацила немедленно прекращают и начинают симптоматическую терапию.

Проводятся инфузии лейко- или тромбоконцентрата, профилактика инфекций. Для восстановления объема циркулирующей крови и минерального баланса может быть полезным форсированный диурез. В большинстве случаев в гемодиализе необходимости нет. Требуется тщательный контроль для своевременного выявления поздних гематологических и желудочно-кишечных осложнений.

Выраженная миелосупрессия подлежит лечению в стационаре, которое включает (при необходимости) восполнение недостающих компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться перевод пациента в асептическую палату.

Функцию кроветворения следует контролировать в течение не менее 4 недель после передозировки. Если несмотря на возникновение нежелательных реакций со стороны сердца терапию фторурацилом необходимо продолжать, для предотвращения развития спазма коронарных артерий показано назначение вазодилататоров.

Возможны тошнота и рвота, нежелательные реакции со стороны нервной системы и нарушения зрения. По этой причине во время лечения фторурацилом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Приведенные ниже данные также относятся к недавно применявшимся лекарственным средствам.

Противопоказаны комбинации со следующими препаратами:

аналоги нуклеозидов, такие как бривудин, соривудин и другие.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами, например, фторурацилом. Данное взаимодействие приводит к повышенной токсичности фторпиримидинов и может быть смертельно опасным. Поэтому сопутствующее применение бривудина с фторурацилом запрещено (см. «Противопоказания», «Особые указания и меры предосторожности»).

После прекращения лечения бривудином до начала терапии фторурацилом или другими препаратами, содержащими фторпиримидины, должно пройти не менее 4 недель.

Все лечебные мероприятия, отрицательно влияющие на физическое состояние пациента или на функцию костного мозга (например, применение других цитостатиков), могут усиливать токсичность фторурацила.

Фторурацил может усиливать кожную токсичность лучевой терапии.

Кальция фолинат может усиливать действие фторурацила. Вследствие данного взаимодействия может развиваться тяжелая, а в ряде случаев и смертельная диарея, особенно при внутривенном струйном введении фторурацила в дозе 600 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю в сочетании с кальция фолинатом.

В случае сопутствующего применения фенитоина и фторурацила возможно повышение уровня фенитоина в плазме, что приводит к симптомам интоксикации фенитоином. Необходимо регулярное определение уровня фенитоина в плазме.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерфероны могут повышать уровень фторурацила в плазме и его токсичность.

У женщин, получающих тиазидные диуретики в сочетании с циклофосфамидом, метотрексатом или фторурацилом, возможно более выраженное снижение количества гранулоцитов, чем при проведении подобных курсов терапии цитостатиками без тиазидов.

Сопутствующее применение фторурацила и варфарина может привести к удлинению протромбинового времени; данный параметр следует тщательно контролировать. В единичных случаях у пациентов, получавших варфарин в сочетании с фторурацилом (отдельно или в комбинации с левамизолом), наблюдалось снижение протромбинового индекса.

Во время сопутствующего лечения фторурацилом и левамизолом часто наблюдаются гепатотоксические эффекты (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).

У пациентов с карциномой молочной железы, получающих комбинированную терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, повышается риск возникновения тромбоэмболических осложнений.

В случае сопутствующего применения винорелбина и фторурацила/фолиниевой кислоты может развиться тяжелый мукозит с летальным исходом.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты могут давать повышенные или ложноположительные результаты.

Фторурацил не следует применять после аминофеназона, фенилбутазона и сульфонамида и совместно с ними.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать действие фторурацила.

При длительном применении фторурацила в комбинации с митомицином наблюдалось развитие гемолитико-уремического синдрома.

При применении фторурацила в комбинации с другими препаратами для проведения химиотерапии (митомицином С или цисплатином) очень редко сообщали о случаях ишемического инсульта.

Общие замечания

Цитостатики могут снижать формирование антител после противогриппозной вакцинации.

Применение цитостатиков сопряжено с повышенным риском развития тяжелой инфекции после введения живой вакцины.

Несовместимость

Концентрат для приготовления раствора для инфузий допускается разбавлять только физиологическим раствором натрия хлорида или 5%-ным раствором глюкозы. Не допускается смешивать фторурацил с другими веществами в растворе для инфузии.

Нельзя разбавлять сильно забуференными растворами с pH <8, поскольку фторурацил в такой среде выпадает в осадок. Не смешивать с растворами других химиотерапевтических препаратов.

Сообщалось о несовместимости фторурацила со следующими препаратами: фолиниевая кислота, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального введения питательных веществ, винорелбин, другие антрациклины.

Кальция фолинат

Фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осадок. Показано, что фторурацил 50 мг/мл и кальция фолинат 20 мг/мл в 5%-ном водном растворе декстрозы или без него несовместимы при смешивании в различных пропорциях и хранении при температуре 4°C, 23°C или 32°C в контейнерах из поливинилхлорида.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая оксалиплатин и иринотекан.

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились, однако сообщали о пороках развития плода и выкидышах.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и по крайней мере в течение 6 месяцев после него. Если препарат используется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения лекарственным средством, она должна быть полностью проинформирована о потенциальной опасности для плода, и ей рекомендуется генетическое консультирование. Фторурацил следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Поскольку неизвестно, проникает ли фторурацил в грудное молоко, препарат нельзя использовать в период кормления грудью. Если введение препарата является совершенно необходимым, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность. Мужчины, получающие фторурацил, не должны допускать зачатия ребенка во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 3 месяцев после его окончания. Поскольку вследствие терапии фторурацилом может развиться необратимое бесплодие, до начала лечения рекомендуется проконсультироваться по вопросу консервации спермы.

Лекарственный мониторинг фторурацила

Лекарственный мониторинг фторурацила может улучшить клинические исходы у пациентов, получающих непрерывные инфузии фторурацила, за счет снижения токсичности и повышения эффективности препарата. Рекомендуемая величина площади под кривой концентрации (AUC) составляет от 20 до 30 мг х ч/л.

Кардиотоксичность

Терапия фторпиримидинами сопровождается кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть, стресс-индуцированную кардиомиопатию (синдром такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти нежелательные реакции чаще встречаются у пациентов, получающих непрерывную инфузию фторурацила, а не болюсную инъекцию. Наличие ишемической болезни сердца в анамнезе может послужить фактором риска развития нежелательных реакций со стороны сердца. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов, которые испытывали боль в грудной клетке во время курсов лечения, а также при лечении пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Во время лечения фторурацилом регулярно контролируют функцию сердца. В случае тяжелой кардиотоксичности лечение прекращают.

Энцефалопатия

После выпуска препарата в продажу поступали сообщения об энцефалопатиях (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии), связанных с лечением фторурацилом. Признаками или симптомами энцефалопатии являются нарушенный психический статус, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если развивается какой-либо из этих симптомов, лечение прекращают и немедленно проверяют уровень аммиака в сыворотке. В случае повышенного уровня аммиака в сыворотке крови начинают терапию, снижающую его уровень. Гипераммониемическая энцефалопатия часто протекает вместе с лактоацидозом.

Следует соблюдать осторожность при назначении фторурацила пациентам с почечной и (или) печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени может отмечаться повышенный риск развития гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии.

Синдром лизиса опухоли

После выхода лекарственного средства на рынок сообщали о случаях синдрома лизиса опухоли, связанного с лечением фторурацилом. Пациенты с повышенным риском синдрома лизиса опухоли (например, с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой массой, быстрым прогрессированием) должны находиться под тщательным наблюдением. Следует рассмотреть профилактические меры (например, гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма фторурацила (см. «Фармакокинетика»). Поэтому у пациентов с дефицитом ДПД повышен риск развития токсичности фторпиримидинов (включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистой оболочки, нейтропению и нейротоксичность).

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы препарата.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД встречается редко (у 0,01-0,5% представителей европеоидной расы). У пациентов с полным дефицитом ДПД повышен риск развития жизнеугрожающей или летальной токсичности, и поэтому они не должны получать лечение фторурацилом (см. «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД встречается примерно у 3-9% представителей европеоидной расы. У пациентов с частичным дефицитом ДПД повышен риск развития тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Если у пациентов с частичным дефицитом ДПД (например, у пациентов с гетерозиготными мутациями в локусе DPYD) нет возможности применения других режимов химиотерапии, не содержащих фторпиримидины, и польза от применения у них фторурацила перевешивает риск, применять фторурацил следует с крайней осторожностью. Необходим частый контроль с корректировкой дозы в зависимости от токсичности. Во избежание развития серьезной токсичности у этих пациентов можно рассмотреть снижение начальной дозы. Для рекомендации конкретной дозы у пациентов с частичным дефицитом активности ДПД, измеряемой с помощью специального теста, данных недостаточно.

Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который необходимо учитывать наряду с другими рутинно измеряемыми показателями для снижения дозы. Снижение начальной дозы препарата может отрицательно сказаться на эффективности лечения. При отсутствии тяжелой токсичности последующие дозы препарата можно повышать под тщательным наблюдением.

Сообщалось, что варианты c. 1905+1G>A, с. 1679T>G приводят к большему снижению активности фермента, чем другие варианты, и они ассоциируются с более высоким риском нежелательных реакций. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время не определено. Пациенты с отрицательным тестом на вышеупомянутые аллели все равно могут иметь высокий риск развития серьезных нежелательных реакций.

Тестирование для выявления дефицита ДПД

Несмотря на неоднозначность касательно оптимальных методов тестирования, перед началом лечения фторурацилом рекомендуется выполнение тестирования на фенотип и (или) генотип. Следует учитывать соответствующие клинические руководства.

Генотипические варианты дефицита ДПД

Выполняемое перед началом лечения тестирование с целью обнаружения редких мутаций гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом ДПД. Полное отсутствие или снижение активности ДПД может возникать в результате четырех вариантов мутации гена DPYD: c. 1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c. 1679T>G [DPYD*13], с. 2846А>Т и c. 1236G>A/HapB3. С повышенным риском развития тяжелой или жизнеугрожающей токсичности могут быть также связаны и другие редкие варианты мутации.

Определенные гомозиготные и комбинированные гетерозиготные мутации локуса гена DPYD (напр., сочетания четырех вариантов, включающие как минимум один аллель с. 1905+1G>А или c. 1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие активности ДПД.

У пациентов с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c. 1905+1G>A, c. 1679T>G, с. 2846А>Т и c. 1236G>A/HapB3) при лечении фторпиримидинами повышен риск тяжелой токсичности.

Частота встречаемости гетерозиготного генотипа c. 1905+1G>A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет примерно 1%, частота варианта с. 2846А>Т - 1,1%, частота варианта c. 1236G>A/HapB3 - 2,6-6,3%, а частота варианта c. 1679T>G - 0,07-0,1%. Для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности рекомендуется генотипирование этих аллелей.

Данные о частоте встречаемости этих четырех вариантов DPYD у представителей других рас, кроме европеоидной, ограничены. В настоящее время считается, что перечисленные четыре варианта мутации DPYD (c. 1905+1G>A, c. 1679T>G, с. 2846А>Т и c. 1236G>A/HapB3) практически не встречаются в популяции африканского (афроамериканского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая оценка дефицита ДПД

Для фенотипической оценки дефицита ДПД рекомендуется до начала лечения выполнять измерение уровней эндогенного субстрата ДПД урацила (У) в плазме крови. Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на отсутствие общепринятых пороговых значений уровня урацила для диагностики полного или частичного дефицита ДПД, уровень урацила в крови ≥16 нг/мл и <150 нг/мл следует расценивать как показатель частичного дефицита ДПД, при котором повышен риск развития токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥150 нг/мл следует рассматривать как показатель полного дефицита ДПД, который связан с риском развития жизнеугрожающей или летальной токсичности фторпиримидинов.

У пациентов с не выявленным дефицитом ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические варианты DPYD, может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся в виде острой передозировки (см. «Передозировка»). В случае острой токсичности 2-4-й степени лечение должно быть немедленно прекращено. Полную отмену препарата следует рассматривать на основе клинической оценки возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин, соривудин и др.

Взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами потенциально смертельно. Сообщалось о смертельных случаях в результате такого взаимодействия. Между применением бривудина (а также соривудина и аналогов) и терапией фторпиримидинсодержащими лекарственными средствами должно пройти не менее 4 недель (см. «Противопоказания» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

При сопутствующем применении фенитоина с фторурацилом необходимо регулярно проверять плазменные концентрации фенитоина (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Из-за возможного развития анафилактической реакции перед введением фторурацила в наличии должны иметься стандартные средства для борьбы с шоком.

При повреждении стенок кишечника требуется симптоматическое лечение в зависимости от степени тяжести, например восполнение жидкости в организме. Легкую диарею купируют противодиарейными средствами, однако при умеренной или тяжелой диарее потребуется применение других методов лечения.

До и во время терапии фторурацилом рекомендуются следующие обследования и анализы:

- ежедневный осмотр полости рта и глотки на предмет выявления повреждений слизистых;

- развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением количества тромбоцитов перед каждым введением фторурацила и каждые 2-3 дня в начале лечения;

- регулярное определение лабораторных показателей функции почек;

- регулярное определение показателей печеночных проб;

- определение мочевой кислоты;

- анализ кала на наличие скрытой крови.

Пациентов следует предупреждать о возможном развитии стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности, из желудочно-кишечного тракта). При появлении первых признаков они должны проконсультироваться с врачом.

Лечение немедленно прекращают при наличии следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, тяжелая диарея, тяжелая рвота, язвы, кровотечение), лейкоциты <3000/микролитр, тромбоциты <80 000/микролитр, нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и любые нежелательные реакции со стороны сердца. Лечение может быть возобновлено после исчезновения нежелательных реакций и при общем удовлетворительном состоянии пациента. При тяжелых токсических проявлениях со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца или нервной системы лечение возобновлять не рекомендуется.

При сопутствующем применении фторурацила с пероральными антикоагулянтами необходим тщательный контроль протромбинового индекса.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам из группы риска, подвергавшимся воздействию высоких доз облучения на область малого таза, получавшим алкилирующие препараты, с обширными метастазами в костях и печени (сниженное выведение!) и (или) кахектичным пациентам.

В комбинации с метотрексатом для достижения оптимального эффекта метотрексат применяют не позднее чем за 24 часа до фторурацила (не наоборот!).

Фторурацил может проявлять мутагенность. Рекомендации для мужчин и женщин приведены в разделе «Фертильность, беременность и кормление грудью». При планировании беременности после лечения рекомендуется генетическое консультирование.

Дети и подростки

Данных о безопасности и эффективности лечения данной категории пациентов недостаточно.

Данный препарат содержит натрий в количестве не более 9,31 мг на мл; а в максимальной суточной дозе - в количестве 186,20 мг, что соответствует 9,31% максимального рекомендуемого Всемирной организацией здравоохранения суточного потребления натрия взрослым человеком, равного 2 г.

Флаконы из коричневого стекла (класса I) по 5 мл, 10 мл, 20 мл и 100 мл, укупоренные резиновыми пробками под алюминиевой обкаткой, закрытые защитными крышками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре ниже 25°C.

Хранить в оригинальной упаковке для того, чтобы защитить от света.

Не охлаждать и не замораживать.

Примечание: в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60°C при энергичном встряхивании, а затем охладить до температуры тела. Применять только прозрачный раствор без осадка.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

Врачи и персонал больницы должны соблюдать повышенные меры безопасности из-за возможного мутагенного и канцерогенного воздействия.

При работе с фторурацилом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Должны быть приняты все меры для обеспечения работы в полностью асептических условиях. Работать следует в защитных перчатках, маске для лица и защитной одежде и по возможности в комнате с ламинарным потоком воздуха, специально предназначенной для этой цели. Необходимо избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Если такой контакт все же произошел, кожу (слизистые) необходимо тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться к врачу. Беременным сотрудницам работать с фторурацилом запрещено.

Инактивация:

• при температуре 700°C;
• гипохлоритом натрия (Liquor Natrii hypochlorosi), разведенным 10 частями воды;
• концентрированным NaOH в течение нескольких часов.

Готовый к применению раствор применять сразу после приготовления.

В литературе описана потеря эффективности из-за адсорбции фторурацила при введении из стеклянного инфузионного флакона.

Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Только для однократного применения.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается только по рецепту врача.

Применять в условиях стационара.

Держатель регистрационного удостоверения
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ,
Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия.
Производитель
Фарэва Унтерах ГмбХ,
Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия.