Флуконазол инфузии Фармлэнд: инструкция по применению

Прозрачный бесцветный или с желтоватым оттенком раствор

Действующее вещество - флуконазол;

100 мл раствора содержит 200 мг флуконазола;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТС. J02AC01

Фармакодинамика

Противогрибковое средство. Ингибирует активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р 450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация. Флуконазол является более селективным по отношению к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным ферментам цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не оказывало влияния на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень стероидов в плазме крови у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение флуконазола в дозе 50 мг разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro:

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка рода Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как Candida krusei является к нему резистентной.

Флуконазол также проявляет активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Согласно результатам экспериментальных исследований на животных, существует корреляция между значениями МИК и эффективностью в отношении экспериментальных моделей микозов, вызванных грибками рода Candida. По данным клинических исследований, существует практически линейная (практически 1:1) зависимость между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует более высокую МИК, менее эффективно.

Механизмы развития резистентности

Грибки рода Candida реализуют многочисленные механизмы развития резистентности к противогрибковым средствам из группы азолов. Известно, что штаммы грибков, использующие один или более механизмов развития резистентности, демонстрируют высокую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) флуконазола, что оказывает негативное влияние на эффективность препарата in vivo в клинической практике.

Сообщалось о случаях развития суперинфекции, вызванной грибками рода Candida помимо С. albicans которые зачастую по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Пограничные значения (по EUCAST)

По результатам анализа фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клинического ответа EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибактериальным средствам – подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) разработал пограничные значения чувствительности к флуконазолу для грибков рода Candida (данные EUCAST, 2007, версия 2). Эти пограничные значения разделялись на пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя (которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные виды по МИК), и пограничные значения, связанные с конкретным видом возбудителя (которые чаще всего являются возбудителями инфекций у человека). Эти пограничные значения представлены в таблице ниже:

А = пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя, которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные виды по МИК. Они используются только для микроорганизмов, для которых не существуют конкретные пограничные значения.

НД = недостаточно доказательств того, что данный вид микроорганизмов хорошо поддается терапии этим лекарственным средством.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь;

Всасывание

При приеме внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от уровней флуконазола в крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. С_max достигается через 0,5- 1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90 % равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом при приеме 1 раз в сутки. Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Css 90 % ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы – низкое (12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в грудном молоке, слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от уровня его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-ой день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 часов после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 часов.

Метаболизм и выведение

Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»), а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В основном флуконазол выводится почками: приблизительно 80 % препарата выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Период полувыведения составляет приблизительно 30 часов. Длительный период полувыведения из плазмы у людей позволяет принимать препарат один раз в сутки при вагинальном кандидозе и один раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические данные были оценены в 5 исследованиях у 113 детей: 2 исследования с однократной дозой, 2 исследования с повторной дозой и 1 исследование у недоношенных детей. Данные одного исследования не были интерпретируемыми из-за изменений путей введения во время исследования. Дополнительная информация была получена из данных пост маркетингового использования.

После введения флуконазола в дозе 2-8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC приблизительно равен 38 мкг*час/мл в расчете дозы 1 мг/кг. Средний период полувыведения флуконазола из плазмы варьировался от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял приблизительно 880 мл/кг после многократного введения. После однократного введения наблюдался более высокий период полувыведения флуконазола, равный примерно 24 часа. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола после однократного внутривенного введения у детей в возрасте от 11 дней до 11 месяцев в дозе 3 мг/кг. Объем распределения в данной возрастной группе составил 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен фармакокинетическими исследованиями у недоношенных детей (средний гестационный возраст 28 недель). Средний возраст на момент приема первой дозы составлял 24 часа (в пределах 9-36 часов), а средний вес при рождении составлял 0,9 кг (в пределах 0,75-1,10 кг) у 12 недоношенных новорожденных. Семь пациентов завершили исследование; каждому вводили 5 внутривенных инфузий флуконазола в дозе 6 мг/кг каждые 72 часа. Средний период полувыведения составил 74 часа (в пределах 44-185 часов) в 1-й день и уменьшался со временем до 53 часов (в пределах 30-131 часов) на 7-й день и 47 часов (в пределах 27-68 часов) на 13 день. Площадь под кривой AUC (мкг*ч/мл) составила 271 (в пределах 173-385) в 1 день и увеличивалась до 490 (в пределах 292-734) на 7 день и уменьшалась до 360 (в пределах 167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (диапазон 1070-1470) в первый день и увеличивался с течением времени до 1184 (диапазон 510-2 130) на 7 день и до 1 328 (диапазон 1 040-1 680) на 13 день.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применение диуретика) установлено, что Сmax достигалось через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, среднее значение AUC – 76,4 ±20,3 мкг*ч/мл, средний Т1/2 – 46,2 часа.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Сmax, клиренс креатинина (74 мл/мин), доля препарата, выводимого с мочой в неизменном виде (0- 24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов были ниже по сравнению с молодыми пациентами. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Фармакокинетика при нарушении почечной функции

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (со скоростью фильтрации клубочковой СКФ <20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому необходимо уменьшать дозу в данной группе пациентов. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и, в меньшей степени, перитонеального диализа. После 3-часового сеанса гемодиализа флуконазол выводится из крови примерно на 50%.

Фармакокинетика в период лактации

В фармакокинетическом исследовании у 10 кормящих женщин, которые временно или постоянно прекратили грудное вскармливание своих младенцев, оценивались концентрации флуконазола в плазме и в грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема флуконазола в дозе 150 мг. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации равной примерно 98% от концентрации в материнской плазме. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Предполагаемая суточная доза флуконазола, получаемая младенцем из грудного молока (учитывая среднее потребление молока 150 мл/кг/в сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг/в сутки, что составляет примерно 40% от рекомендованной неонатальной дозы (младенцы в возрасте < 2 недель) или 13% от рекомендованной младенцам дозы при кандидозе слизистых.

Данные по доклинической безопасности

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при применении доз, значительно превышающих стандартные дозы, используемые у человека, что указывает на небольшую значимость для клинического применения.

Канцерогенез

Флуконазол не выявил признаков канцерогенного действия на мышах и крысах, получавших перорально в течение 24 месяцев в дозах 2,5, 5 или 10 мг/кг/сутки (примерно в 2-7 раз выше рекомендуемой дозы для человека). У самцов крыс, получавших флуконазол по 5 и 10 мг/кг/сутки, отмечалась повышенная частота развития гепатоцеллюлярной аденомы.

Мутагенез

Флуконазол, метаболически активный или неактивный, был отрицательным в тестах на мутагенность у 4 штаммов Salmonella typhimurium и в системе лимфомы мыши L5178Y. Цитогенетические исследования in vivo (клетки мышиного костного мозга после перорального введения флуконазола) и in vitro (человеческие лимфоциты, подвергшиеся воздействию флуконазола в концентрации 1000 мкг/мл) не выявили признаков хромосомных мутаций.

Репродуктивная токсичность

Флуконазол не оказывал влияние на фертильность самцов или самок крыс, получавших перорально суточные дозы 5,10 или 20 мг/кг или парентеральные дозы 5, 25 или 75 мг/кг. Не наблюдалось эффектов на плод в дозе 5 или 10 мг/кг; увеличение анатомических вариантов у плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки) и задержки окостенения наблюдались при дозах от 25 и 50 мг/кг и более. При дозах от 80 до 320 мг/кг у крыс увеличивалась эмбриолетальность, а внутриутробные аномалии включали расщепление ребер, волчью пасть и аномальные черепно-лицевые оссификации. Наблюдалась задержка родовой деятельности при пероральном приеме в дозе 20 мг/кг, а слабая родовая деятельность и удлинение длительности родов наблюдались при дозах 20 мг/кг и 40 мг/кг внутривенно. Нарушения в родах приводили к небольшому росту мертворожденных щенков и уменьшению выживаемости новорожденных при данных дозах. Это объясняется видоспецифическим снижением эстрогена, вызываемым высокими дозами флуконазола. Такое изменение уровня гормона не наблюдалось у женщин, получавших флуконазол.

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

- Криптококковый менингит;

- Кокцидиоидомикоз;

- Инвазивный кандидоз;

- Кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- Хронический оральный атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии;

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

- Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;

- Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Применение у детей

- Лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода);

- Лечение инвазивного кандидоза;

- Лечение криптококкового менингита;

- Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом;

- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию флуконазолом можно начинать до того, как станут известны результаты культурального метода и других лабораторных методов исследования. Однако после того как эти результаты станут известны, следует внести соответствующую коррекцию в антифунгальную терапию.

При применении данного лекарственного средства необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению противогрибковых лекарственных средств.

Перед использованием препарат должен быть проверен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений цвета и нарушений целостности упаковки.

Флуконазол применяют внутривенно капельно со скоростью не более 10 мл/мин.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. После получения результатов антифунгальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

При переводе пациента с в/в введения на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

В растворе для в/в введения флуконазол растворен в 0,9 % растворе натрия хлорида. В каждых 200 мг (100 мл) содержится по 15 ммоль Na⁺ и Cl^-. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза Флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Применение у взрослых

Применение у детей

Максимальная доза не должна превышать 400 мг в день при применении у детей.

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.

Информация применения у детей с нарушением функции почек приведена в подразделе «Применение у пациентов с почечной недостаточностью». Исследования фармакокинетики флуконазола у детей с почечной недостаточностью не проводились (информация о «доношенных новорожденных», у которых часто обнаруживается незрелость почек, изложена ниже).

Грудные дети, дети ясельного возраста, дети младшего и среднего школьного возраста (возраст от 28 дней до 11 лет):

Подростки (от 12 до 17 лет):

В зависимости от веса и пубертатного развития, врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола является выше по сравнению с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6, 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Доношенные новорожденные младенцы (возраст от 0 до 27 дней):

У новорожденных флуконазол выводится медленно. Существует недостаточно фармакокинетических данных, подтверждающих приводимые в таблице рекомендации относительно доз препарата для доношенных новорожденных детей.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (С1 креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) устанавливают следующим образом:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

Если была пропущена доза

Поскольку вы будете получать это лекарство под пристальным медицинским наблюдением, вряд ли будет пропущено введение дозы. Однако сообщите своему врачу или фармацевту, если вы думаете, что было забыто введение дозы.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакции используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы. Редко: анафилаксия.

Нарушения метаболизма и питания. Нечасто: снижение аппетита. Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения. Нечасто: бессонница, сонливость.

Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль. Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса. Редко: тремор.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта. Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца. Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Желудочно-кишечные нарушения. Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы. Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина. Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь. Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение. Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция. Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного препарата (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении МЗ РБ», http://www.rceth.by).

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.