Паклитаксел-каби концентрат: инструкция по применению

Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый вязкий раствор.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и прочие соединения природного происхождения. Таксаны.
Код АТС: L01CD01

Фармакодинамика
Паклитаксел является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полу синтетическим путем из растения Taxus Baccata.
Механизм действия связан со способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
Фармакокинетика
После внутривенного введения паклитаксела динамика снижения плазменной концентрации носит двухфазный характер.
Фармакокинетические свойства паклитаксела изучались при проведении 3-х часовых и 24-х часовых инфузий препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м². Средняя продолжительность терминального периода полуэлиминации составляет от 3 до 52,7 ч. Средние значения общего клиренса из организма - от 11,6 до 24 л/ч/м². Общий клиренс из организма сокращается с увеличением концентрации паклитаксела в плазме. Средний объем распределения в стационарном состоянии варьирует от 198 до 688 л/м², что указывает на большое экстраваскулярное распределение и / или распределение в тканях. С повышением дозы препарата при 3-часовой инфузии фармакокинетика его приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м²) значения С_mах и AUC возрастают соответственно на 75 и 81%.
После внутривенного введения 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии 19-ти пациентам с саркомой Капоши среднее значение С_mах составило 1530 нг/мл (761-2860 нг/мл), а среднее значение AUC - 5619 нг×ч/мл (2609-9428 нг×ч/мл). Клиренс составил 20,6 л/ч/м² (11-38), а объем распределения 291 л/м² (121-638 л/м²). Средняя продолжительность терминального периода полуэлиминации составляет 23,7 ч (12-33).
Не отмечено признаков кумуляции паклитаксела при проведении повторных курсов лечения. В исследованиях in vitro показано, что 89-98% вещества связывается с белками сыворотки. Проведение премедикации циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.
Вероятно, метаболизм паклитаксела происходит при участии изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26%, 2%, 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р- гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Метаболизм паклитаксела у человека до конца не изучен. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3-12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится в основном с желчью. Влияние нарушений функции печени и почек на метаболизм паклитаксела при 3-часовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические параметры пациента на гемодиализе, получавшего 3-часовую инфузию паклитаксела в дозе 135 мг/м², были в пределах, характерных для пациента без диализа.
В клинических исследованиях, в которых одновременно применялись паклитаксел и доксорубицин, распределение и элиминация доксорубицина и его метаболитов была замедленной. Общая экспозиция доксорубицина в плазме повысилась на 30%, когда паклитаксел был введен непосредственно после доксорубицина, даже если промежуток времени между применением обоих лекарственных средств составлял 24 часа.
При применении паклитаксела в сочетании с другими видами терапии см. инструкции по применению цисплатина, доксорубицина, трастузумаба.
Особые группы
Влияние нарушений функции печени, почек на фармакокинетику не изучалось. Исследование фармакокинетики у пожилых пациентов не проводилось.

• Рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапии второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата).
• Рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии: (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес. после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии).
• Немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии), в комбинации с цисплатином.
• Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Для внутривенного введения после разведения.
Перемедикация
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов гистаминовых Н₂-рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов или внутривенно за 30-60 минут до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Химиотерапия первой линии при раке яичников
Хотя исследуются другие лекарственные схемы, для первичного лечения рака яичников рекомендована комбинированная терапия паклитакселом и цисплатином. В зависимости от длительности инфузии предлагаются два варианта введения паклитаксела: 175 мг/м² паклитаксела вводят внутривенно в течение 3 часов с последующим введением 75 мг/м² цисплатина или 135 мг/м² паклитаксела вводят путем внутривенной инфузии в течение 24 часов с последующим введением 75 мг/м² цисплатина.
Терапию повторяют с интервалами в 3 недели.
Химиотерапия второй линии при раке яичников
Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м², которую вводят в течение 3 часов с 3-х недельным интервалом между курсами.
Адъювантная химиотерапия рака молочной железы
Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м², которую вводят в течение 3 часов каждые 3 недели четырьмя курсами после терапии антрациклинами и циклофосфамидом.
Химиотерапия первой линии при раке молочной железы
В случае применения в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) паклитаксел следует вводить через 24 часа после введения доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 220 мг/м², которую вводят в течение 3 часов с 3-х недельным интервалом между курсами.
В случае применения в комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м², которую вводят в течение 3 часов с 3-х недельным интервалом между курсами. Инфузию паклитаксела можно начинать на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась пациентом (при необходимости введения трастузумаба - см. инструкцию по применению данного препарата).
Химиотерапия второй линии при раке молочной железы
Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м², которую вводят в течение 3 часов с 3-х недельным интервалом между курсами.
Лечение немелкоклеточного рака легкого
Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м², которую вводят в течение 3 часов с последующим введением 80 мг/м² цисплатина с 3-х недельным интервалом между курсами.
Саркома Капоши у больных СПИДом
Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг/м², которую вводят путем 3-х часовой инфузии каждые 2 недели.
Применение у пациентов пожилого возраста
Соответствующие данные отсутствуют.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность у детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Таким образом, паклитаксел не рекомендуется для использования в педиатрии.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек
Соответствующие Данные отсутствуют.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени
Не следует применять паклитаксел пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Соответствующие данные для разработки рекомендаций по определению доз для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью отсутствуют.
Корректировка дозы
Дозы паклитаксела необходимо вводить с учетом индивидуальной переносимости.
Последующие дозы паклитаксела не следует вводить, пока число нейтрофилов не составит, по крайне мере, 1500/мм³ (>1000/мм³ у пациентов с саркомой Капоши), а число тромбоцитов, по крайней мере, 100000/мм³ (>75000/мм³ у пациентов с саркомой Капоши). Если у пациентов развивается тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <500/мм³ в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, во время следующих курсов лечения необходимо снизить дозу на 20% (на 25% для пациентов с саркомой Капоши).
Инструкции по приготовлению раствора и введению
При работе с паклитакселом, как и с другими цитотоксическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением раствора должен заниматься подготовленный персонал, в специально отведенной зоне, с соблюдением правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания раствора на кожу и слизистые оболочки. При попадании на кожу следует промыть пораженные участки водой с мылом. В этих, местах возможны покалывание, жжение и гиперемия кожи. При попадании препарата в глаза, их необходимо тщательно промыть водой и обратиться к врачу. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании раствора возможно возникновение одышки, боли в груди, жжения в горле и тошноты. Беременные женщины должны избегать контакта с паклитакселом.
Следует соблюдать предусмотренные для цитотоксических препаратов предписания по применению и утилизации.
Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида либо 5% раствором глюкозы, либо 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
Паклитаксел следует вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с размером пор ≤0,22 мкм. При введении через такую систему значимых потерь активности действующего вещества не наблюдается. -
В редких случаях сообщалось о выпадении осадка, в большинстве случаев к концу 24-часовой инфузии паклитаксела. Возможно этот осадок связан с перенасыщением разбавленного раствора. Чтобы снизить риск образования осадка, паклитаксел следует применять сразу после разведения, следует не допускать сильного встряхивания или перемешивания раствора. Инфузионная система перед применением должна быть тщательно промыта. Во время инфузии следует постоянно контролировать внешний вид раствора. Если образуется осадок, введение препарата следует прекратить.
С целью минимизации выщелачивания диэтилгексилфталата (ДЭГФ), входящего в состав инфузионных систем или другого медицинского оборудования из поливинилхлорида (ПВХ), приготовленный раствор паклитаксела следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (флаконы из стекла, полипропилена) или пластиковых мешках, не содержащих ПВХ (из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Использование фильтров, которые имеют встроенные короткие трубки из ПВХ, не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

У пациенток с раком молочной железы, которые получали’ лечение: паклитакселом при адъювантной химиотерапии после терапии антрациклинами и циклофосфамидом, чаще возникали нейросенсорная токсичность, аллергические реакции, артралгия/ миалгия, анемия, инфекционные заболевания, лихорадка, тошнота / рвота, диарея, чем у пациенток, которые получали только терапию антрациклинами и циклофосфамидом. Частота этих случаев соответствовала вышеописанному применению паклитаксела в монотерапии.
Супрессия костного мозга была самым частым дозозависимым побочным действием. Нейтропения является серьезной гематологической токсичностью. Во время первого курса лечения возникала нейтропения тяжелой степени.
Комбинированная терапия
Далее представлены побочные реакции выявленные в ходе комбинированной химиотерапии первой линии карциномы яичников (паклитаксел + цисплатин), терапии первой линии метастатического рака молочной железы (паклитаксел + доксорубицин), комбинированной терапии с трастузумабом, а также терапии распространенного немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин).
При введении путем 3-часовой инфузии в режиме химиотерапии первой линии рака яичникои случаи нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности имели более высокую частоту и степень тяжести у пациентов, получавших паклитаксел, а затем цисплатин, чем у пациентов, получавших циклофосфамид, а затем цисплатин. В группе пациентов, получавших паклитаксел путем 3-часовой инфузии, а затем цисплатин, случаи миелосупрессии имели меньшую частоту и степень тяжести, чем в группе пациентов, получавших циклофосфамид, а затем цисплатин.
При проведении химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы случаи нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадочного состояния и диареи в группе пациентов, получавших паклитаксел (220 мг/м²) путем 3-часовой инфузии по прошествии 24 часов после применения доксорубицина (50 мг/m²), имели более высокую частоту и степень тяжести, чем в группе терапии ФАЦ (5-фторурацил 500 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², циклофосфамид 500 мг/м²). Случаи тошноты и рвоты в группе терапии «паклитаксел (220 мг/м²)/доксорубицин (50 мг/м²)» отмечались реже, чем в группе терапии ФАЦ. Применение кортикостероидов способствовало снижению частоты и степени тяжести случаев тошноты и рвоты в группе терапии «паклитаксел/доксорубицин».
При проведении терапии первой линии метастатического рака молочной железы паклитакселом (3-часовая инфузия) в комбинации с трастузумабом, следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с применением паклитаксела или трастузумаба) отмечались чаще, чем при применении паклитаксела в режиме монотерапии: сердечная недостаточность (8% против 1%), инфекции (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадочное состояние (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% против 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), гипертензия (11% против 3%), эпистаксис (18% против 4%), акне (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), случайное повреждение (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит (21% против 7%), и реакции в месте инъекции (7% против 1%). В некоторых случаях расхождение по частоте могло быть обусловлено повышенным количеством курсов и увеличением продолжительности комбинированной терапии «паклитаксел/трастузумаб» в сравнении с монотерапией паклитакселом. Показатели частоты нежелательных явлений тяжелой степени в группах комбинированной терапии «паклитаксел/трастузумаб» и монотерапии паклитакселом были схожими.
В ходе лечения метастатического рака молочной железы аномалии сердечных сокращений (снижение фракции выброса левого желудочка ≥20%) наблюдались у 15% пациентов, получавших доксорубицин в комбинации с паклитакселом, и у 10% пациентов в группе терапии ФАЦ. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась менее чем у 1% пациенток как в группе терапии «паклитаксел/доксорубицин», так и в группе терапии ФАЦ. Применение трастузумаба в комбинации с паклитакселом у пациентов, ранее получавших антрациклины, в отличие от монотерапии паклитакселом привело к увеличению частоты и степени тяжести случаев дисфункции сердца (класс II NYHA: 10% против 0%; класс III/IV NYHA: 2% против 1%) и в редких случаях - к летальному исходу (см. инструкцию по применению трастузумаба). Кроме этих редких случаев, во всех остальных случаях надлежащее медицинское лечение было эффективным.
Радиационный пневмонит: отмечался у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.
СПИД-ассоциированная саркома Капоши
За исключением гематологических нежелательных явлений и неблагоприятного воздействия на печень (см. ниже), показатели частоты и степени тяжести нежелательных эффектов у пациентов с СК и у пациентов с другими солидными опухолями, получающих монотерапию паклитакселом, как правило, являются схожими.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: подавление деятельности костного мозга было основной дозолимитирующей токсичностью. Нейтропения является наиболее важным проявлением гематологической токсичности. В ходе первого курса терапии тяжелая нейтропения (<0,5x10⁹ клеток/л) имела место у 20% пациентов. За весь период терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения продолжительностью >7 дней отмечалась у 41% пациентов, 30-35 дней - у 8% пациентов. У всех наблюдавшихся пациентов нейтропения разрешилась в течение 35 дней. Нейтропения 4-й степени продолжительностью >7 дней имела место у 22% пациентов.
Нейтропеническая лихорадка, связанная с применением паклитаксела, отмечалась у 14% пациентов и в 1,3% циклах терапии. При применении паклитаксела имели место септические эпизоды (2,8%) с летальным исходом, связанные с применением лекарственного средства. Тромбоцитопения отмечалась у 50% пациентов, в том числе в тяжелой форме (<50x10⁹ клеток/л) у 9% пациентов. Только у 14% хотя бы один раз на протяжении лечения наблюдалось снижение количества тромбоцитов до уровня <75x10⁹ клеток/л. Эпизоды кровотечения, связанные с терапией паклитакселом, отмечались менее чем у 3% пациентов, они было локализованными.
Анемия (Hb <11 г/дл) имела место у 61% пациентов, в том числе в тяжелой форме (Нb < 8 г/дл) - у 10%. Переливание эритроцитов потребовалось у 21% пациентов.
Со стороны печени и желчного пузыря: среди пациентов (> 50% на терапии ингибиторами протеазы) с нормальной исходной функцией печени у 28%, 43% и 44% имели место повышенные уровни билирубина, щелочной фосфатазы и ACT (СГОТ), соответственно. По каждому из указанных показателей нарушения были тяжелой степени в 1% случаев.