Блеомицин-куп: инструкция по применению

Белый порошок в прозрачном флаконе.

Каждый флакон содержит

Блеомицина15 ЕД (в виде блеомицина сульфата, эквивалентного 15 000 (15 x 103 МЕ))

Вода для инъекций*q. s.

* Испаряется в процессе производства

Противоопухолевые средства. Цитотоксические антибиотики и родственные им соединения.

Код АТС: L01DC01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Блеомицин-КУП относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков. Хотя точный механизм действия блеомицина сульфата неизвестен, доступные данные показывают, что основным способом действия является угнетение синтеза ДНК, а также менее выраженное свойство угнетать синтез РНК и белка.

Фармакокинетика

Абсорбция

Блеомицин вводят парентерально. Блеомицин системно абсорбируется после внутриплеврального или внутрибрюшинного введения. После внутриплеврального введения около 45 % составляет системная абсорбция.

Внутримышечные инъекции 15 х 103 МЕ в организме человека приводят после 30 минут введения к пику концентрации в плазме 1 МЕ/мл. Внутривенная инъекция 15 х 103 МЕ/м2 у человека приводит к максимальной концентрации в плазме 1–10 МЕ/мл.

Непрерывное введение 30 х 103 МЕ Блеомицина в день в течение от 4 до 5 дней привело к средней концентрации в плазме от 1 до 3 МЕ/мл.

Распределение

После парентерального введения, Блеомицин распределяется по большей части в коже, легких, почках, брюшине, и лимфе. Только низкие концентрации присутствуют в костном мозге. При интактных мозговых оболочках Блеомицин не в состоянии пройти гематоэнцефалический барьер. Объем распределения составляет приблизительно 17,5 л/м2. Блеомицин проникает через плаценту.

Блеомицин в плазме незначительно связывается с белками плазмы.

Биотрансформации

До настоящего времени механизм биотрансформации Блеомицина неизвестен. Инактивация Блеомицина осуществляется путем ферментативного расщепления с помощью блеомицингидролазы, особенно в плазме крови, печени и других органах, в меньшей степени, в коже и легких.

Выделение

После внутривенного болюсного введения, он быстро выводится в течение двух фаз. Короткая начальная фаза (t½α, 24 мин) предшествует длительному заключительному этапу (t ½β; 2–4 часа). После внутривенной инъекции ударной дозы 15 х 103 МЕ/м2, пик концентрации в плазме от 1 до 10 мкг/мл. После непрерывной в/в инфузии период полувыведения увеличивается примерно до 9 часов.

Примерно две трети количества вводимого Блеомицина выводятся в неизмененном виде с мочой. Скорость выведения во многом зависит от функции почек. Концентрация в плазме крови значительно возрастает, если у пациентов с нарушениями функций почек применяются обычные дозы.

Блеомицин плохо диализируется.

Особенности фармакокинетических процессов у пациентов с нарушениями функции печени и сердечно-сосудистой системы не исследованы.

Показания для применения

Плоскоклеточный рак головы и шеи, наружных половых органов и шейки матки;

лимфома Ходжкина;

злокачественная неходжкинская лимфома средней и тяжелой степени тяжести у взрослых;

рак яичек (семинома и несеминома);

внутриплевральная терапия злокачественного плеврального выпота.

Внимание: дозировка для всех терапевтических показаний указана в МЕ, а не в мг. 1 мг сухого веса порошка соответствует примерно 1500–2000 МЕ. Тем не менее настоятельно рекомендовано не использовать это преобразование, т. к. это может привести к передозировке из-за разницы между активностью на мг и содержанием сухого вещества, которое выражается в мг. Поэтому дозировка Блеомицина может быть указана только в международных единицах (МЕ).

При выборе дозы и режима введения Блеомицина-КУП необходимо учитывать официальные национальные рекомендации по использованию противоопухолевых средств.

Блеомицин-КУП должен применяться только под очень строгим наблюдением врача, который специализируется на лечении противоопухолевыми лекарственными средствами. Лечение должно проводиться предпочтительно в стационаре, где есть опыт проведения такой терапии.

Блеомицин-КУП может вводиться внутримышечно, внутривенно, подкожно или внутриплеврально.

Дозы и интервалы между инъекциями будут различными в зависимости от показания, способа введения, возраста и состояния пациента. Дозы рассчитываются на единицу общей площади поверхности тела.

Плоскоклеточный рак, рак яичек

Внутримышечно или внутривенно в дозе 10–15 х 103 МЕ/м2 до трех раз в неделю. Лечение может быть продолжено на следующей неделе или чаще с интервалом в 3–4 недели, до общей кумулятивной дозы не более 360 х 103 МЕ.

Внутривенное введение в течение 6–24 часов при 10–15 х 103 МЕ/м2 в день, в течение 5–10 дней, каждые 3–4 недели. Развитие стоматита является наиболее эффективным признаком для определения индивидуальной переносимости и подбора максимальной дозы.

Злокачественные лимфомы (Ходжкина, неходжкинская)

При проведении монотерапии рекомендуемая доза составляет 5–15 х 103 МЕ/м2 один или два раза в неделю, в общей дозе 225 х 103 МЕ.

Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции терапию больных лимфомами следует начинать с меньшей дозы (например, 2 х 103 МЕ). Если в течение 4 часов наблюдения за пациентом острая реакция не развивается, необходимо ввести нормальный режим дозирования.

Внутриплевральная терапия злокачественного плеврального выпота

Монотерапия блеомицином в виде разовой дозы до 60 х 103 МЕ внутриплеврально. После дренирования плевральной полости 60 х 103 МЕ Блеомицина-КУП, растворенного в 100 мл физиологического раствора, вводят через иглу или канюлю дренажа. После введения игла или дренаж должны быть удалены. При необходимости, введение может быть проведено повторно до общей кумулятивной дозы не более 360 х 103 МЕ.

Комбинированная терапия

При использовании Блеомицина-КУП в комбинированной терапии доза должна быть откорректирована.

Блеомицин-КУП обычно используется в сочетании с лучевой терапией, особенно при лечении рака головы и шеи. Такое сочетание может повысить реакцию слизистых при использовании полной дозы обоих видов лечения, поэтому доза блеомицина может быть снижена, например, до 5 х 103 МЕ во время каждой части лучевой терапии пять дней в неделю. Блеомицин-КУП часто используется в качестве одного из лекарственных средств при различных режимах химиотерапии (например, плоскоклеточный рак яичек, тератомы, лимфома). Токсичность блеомицина по отношению к слизистым оболочкам должна быть принята во внимание при выборе и сочетании с препаратами с похожими токсичными свойствами при использовании в составе комбинированной схемы.

Пациенты пожилого возраста

При применении Блеомицина-КУП у пожилых пациентов выше риск развития легочной токсичности. У некоторых пожилых пациентов может наблюдаться повышенная чувствительность к блеомицину. Общая доза блеомицина при терапии плоскоклеточного рака, рака яичек, тератомы яичек или злокачественных выпотов должна быть уменьшена, как указано в таблице ниже:

Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача и доза должна быть откорректирована при необходимости.

Дети

Безопасность применения в педиатрической практике не установлена. Детям Блеомицин-КУП назначают только в особых случаях, дозу определяют из расчета на площадь поверхности тела или массу тела.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности, особенно при клиренсе креатинина < 35 мл/мин, выведение блеомицина замедляется. В таблице представлены рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек, в соответствии с клиренсом креатинина (CrCL).

Способ применения

Внутримышечное или подкожное введение: необходимую дозу лекарственного средства следует растворить в стерильной воде для инъекций или 0,9 % растворе хлорида натрия для инъекций (1–5 мл на флакон).

Внутривенное введение: необходимую дозу лекарственного средства следует растворить в 0,9 % растворе хлорида натрия для инъекций (5 мл на флакон) и вводить медленно в течение 10 минут.

Внутриплевральное введение: 60 х 103 МЕ растворяют в 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций и вводят через торакостомическую трубку после дренирования избыточной плевральной жидкости и подтверждения полного расправления легких.

Перед введением раствор необходимо оценить визуально на предмет наличия нерастворенных частиц, прозрачность и изменение цвета. Раствор следует использовать сразу после приготовления.

Наиболее часто наблюдаемыми неблагоприятными реакциями у 1613 пациентов, получавших блеомицин, были легочные проявления, такие как интерстициальная пневмония или легочный фиброз (10,2 %), склероз кожи, пигментация (40,6 %), лихорадка и судороги (39,8 %), алопеция (29,5 %), анорексия и снижение веса (28,7 %), общее недомогание (16,0 %), тошнота и рвота (14,6 %), стоматит (13,3 %) и изменения ногтей (11,2 %).

Сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях с блеомицином во время клинических исследований и постмаркетинговом применении. Они перечислены ниже по классу органов и систем и частоте (очень часто ≥ 1/10, часто от ≥ 1/100 до < 1/10, редко ≥ 1/1000 до < 1/100, неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)).

* После внутривенного введения

Как и большинство цитотоксических агентов, блеомицин может вызвать как немедленное, так и замедленное токсическое действие. Самый непосредственный эффект – лихорадка в день инъекции. Лихорадка может развиваться с задержкой в 4–5 часов или более после введения этого препарата. Поскольку существует зависимость доза-реакция между лихорадкой и дозой в определенный момент времени, если лихорадка тяжелая, следует принять соответствующие меры, такие как введение уменьшенной дозы через более короткие промежутки времени, или антигистаминные и жаропонижающие агенты до и/или после введения этого препарата. У большинства пациентов, получающих полный курс блеомицина, развиваются поражения кожи или слизистой оболочки полости рта. Уплотнение, гиперкератоз, покраснение, хрупкость и отек кончиков пальцев, гребней ногтей, формирование буллы над точками давления, такими как локти, потеря волос и стоматит, редко бывают серьезными и обычно исчезают вскоре после завершения курса.

Наиболее серьезным отложенным эффектом является интерстициальная пневмония, которая может развиваться во время или иногда после курса лечения. Это заболевание может иногда развиваться в фатальный фиброз легких, хотя такое случается редко при применении рекомендуемых доз. Ранняя или параллельная лучевая терапия области грудной клетки является важным фактором увеличения заболеваемости и тяжести токсичности легких.

Несколько случаев острых молниеносных реакций с гиперпирексией и кардиореспираторным коллапсом наблюдались после внутривенных инъекций доз превышающих рекомендованные. Сообщалось, о гипотонии, гиперпирексии и смертельных случаях, связанных с применением препарата, но происходят они редко после внутриполостного введения блеомицина.

При возникновении перечисленных, либо любых других неблагоприятных реакций, следует немедленно обратиться к врачу.

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях

Представление сообщений о подозрительных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг баланса пользы/рисков лекарственного средства. Специалистам здравоохранения рекомендуется сообщать о любых предполагаемых и заявленных побочных реакциях в соответствующие органы здравоохранения и фармаконадзора.