Бозентан максфарма : инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 62,5 мг или 125мг бозентана в виде бозентана моногидрата.

Вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмал гликолят, повидон К-90, магния стеарат, Опадрай 03K520012 желтый (гипромеллоза 6cp (E464) , титана диоксид (E 171), триацетин, тальк (E553b), желтый железа оксид (E 172), красный железа оксид (E 172))

Бозентан Максфарма таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5мг

Светло-оранжевого цвета, круглой формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой с "IB1" с одной стороны и гладкие с другой.

Бозентан Максфарма таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125мг

Светло-оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой с "IB2" с одной стороны и гладкие с другой.

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) в целях улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов с ЛАГ функционального класса III по классификации ВОЗ. Эффективность была показана при:

первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензии;

легочной артериальной гипертензии на фоне склеродермии без значимого интерстициального поражения легких;

легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденным системно-легочным шунтом и комплексом Эйзенменгера.

Некоторое улучшение также было достигнуто у пациентов с легочной артериальной гипертензией функционального класса II по классификации ВОЗ.

Таблетки бозентана также показаны для снижения числа новых дигитальных язв у пациентов с системным склерозом и сопутствующим язвенным поражением конечностей

Дозы и способ применения

Способ применения

Таблетки должны приниматься внутрь утром и вечером вне зависимости от приема еды, запивая водой.

Дозы

Легочная артериальная гипертензия

Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии.

Взрослые

У взрослых пациентов лечение бозентаном должно начинаться с дозы 62,5 мг два раза в сутки в течение 4 недель, с последующим увеличением до поддерживающей дозы 125 мг два раза в сутки. Такие же рекомендации применимы для повторного назначения бозентана после прекращения лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

Дети

Оптимальная поддерживающая доза у детей не оценивалась в ходе хорошо контролируемых исследований. Тем не менее фармакокинетические данные у детей указывают на то, что концентрации бозентана в плазме крови детей были в среднем ниже, чем у взрослых пациентов и не повышались при увеличении дозы бозентана выше 2 мг/кг массы тела два раза в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Основываясь на этих фармакокинетических данных, можно сделать заключение, что высокие дозы маловероятно будут более эффективными, а более высокая частота возникновения нежелательных реакций у детей, формально, не может быть исключена в случае повышения дозы. Следовательно, при назначении детям в возрасте 2 лет и старше, рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг/кг утром и вечером. Не проводилось клинических исследований, сравнивающих пропорцию эффективность/безопасность доз от 2 мг/кг до 4 мг/кг массы тела два раза в сутки у детей.

Имеется очень ограниченный клинический опыт применения у детей в возрасте младше 2 лет.

Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31 кг.

Лечение в случае клинического ухудшения ЛАГ

В случае клинического ухудшения, необходимо рассмотреть возможность назначения альтернативного лечения. Например: ухудшение результатов теста 6-минутной ходьбы по крайней мере на 10 % по сравнению с уровнем до начала лечения, несмотря на лечение бозентаном в течение 8 недель (целевая доза в течение по крайней мере 4 недель). Тем не менее у некоторых пациентов, у которых не отмечается улучшения после 8 недель лечения бозентаном, благоприятный ответ может быть достигнут после дополнительных 4–8 недель лечения.

В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение бозентаном (т. е. после нескольких месяцев лечения) лечение должно быть скорректировано. У некоторых пациентов при неэффективности дозы 125 мг два раза в сутки, может немного улучшаться способность переносить физическую нагрузку при увеличении дозы до 250 мг два раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риска, принимая во внимание, что токсическое воздействие на печень является дозозависимым (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Прекращение лечения

Имеется ограниченный опыт резкого прекращения применения бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Не получены данные об остром возобновлении симптомов. Тем не менее, чтобы избежать возможного развития клинического ухудшения и предотвратить синдром отмены, необходимо постепенно снижать дозы (в течение 3–7 дней). В период прекращения лечения рекомендуется тщательное наблюдение.

При прекращении применения бозентана следует одновременно начинать альтернативную терапию.

Системный склероз с сопутствующим язвенным поражением конечностей

Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном должно быть начато с дозы 62,5 мг два раза в сутки в течение 4 недель, с последующим увеличением до поддерживающей дозы 125 мг два раза в сутки. Такие же рекомендации применимы для повторного назначения бозентана после прекращения лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

Данные контролируемых клинических исследований при таком показании ограничиваются 6 месяцами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Ответ пациента на лечение и потребность в непрерывной терапии должны оцениваться регулярно. Необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риска, принимая во внимание токсическое воздействие бозентана на печень (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Нет фармакокинетических данных применения бозентана у детей младшего возраста с таким заболеванием.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется корректировки дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по шкале Чайльд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). Бозентан противопоказан пациентам с дисфункцией печени средней и тяжелой степени (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется корректировки дозы у пациентов с нарушением функции почек. Не требуется корректировки дозы у пациентов, проходящих диализ (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилой возраст

Не требуется корректировки дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Гиперчувствительность к активной субстанции или любому из вспомогательных веществ

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени (класс B или С по шкале Чайльд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»)

Исходное повышение активности аминотрансфераз печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в 3 раза выше верхней границы нормы (см. раздел «Меры предосторожности»)

Сопутствующее применение циклоспорина A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»)

Беременность (см. разделы «Меры предосторожности» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью»).

Применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции (см. разделы «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью»).

Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31 кг.

Эффективность бозентана не установлена у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией. В случае ухудшения клинического состояния, необходимо рассмотреть возможность перехода на лечение, которое рекомендуется при тяжелых стадиях заболевания (например, эпопростенол) (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Соотношение польза/риск бозентана не оценивалось у пациентов с функциональным состоянием легочной артериальной гипертензии класса I по классификации ВОЗ.

Лечение бозентаном должно быть начато, только если систолическое системное артериальное давление превышает 85 мм рт. ст.

Было продемонстрировано, что бозентан не оказывает благоприятного воздействия на заживление существующих язв конечностей.

Функция печени

Повышение уровня аминотрансфераз печени (аспартат- и аланинаминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ)) в связи с применением бозентана является дозозависимым. Изменения активности печеночных ферментов обычно отмечаются в течение первых 26 недель лечения, но могут произойти в более поздние сроки лечения (см. раздел «Побочные действия»). Такое увеличение может быть частично связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но другие механизмы, которые достоверно не установлены, также, вероятно, вовлечены в развитие дисфункции печени. Не исключается аккумуляция бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциально тяжелым повреждением печени, или иммунологический механизм. Риск дисфункции печени также может повышаться, когда лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами экспортирующей помпы желчных кислот, например рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия») принимаются совместно с бозентаном, но в настоящее время имеются ограниченные данные об этой проблеме.

ВГН = верхняя граница нормы

Концентрация гемоглобина

Лечение бозентаном ассоциируется с дозозависимым снижением концентрации гемоглобина (см. раздел «Побочные действия»). В ходе плацебо-контролируемых исследований, связанное с бозентаном снижение концентрации гемоглобина, не было прогрессирующим и стабилизировалось после первых 4–12 недель лечения. Рекомендуется оценивать концентрации гемоглобина до начала лечения, каждый месяц в течение первых 4 месяцев, а затем ежеквартально. В случае клинически значимого снижения концентрации гемоглобина, необходимо провести дополнительную оценку и обследование, чтобы установить причину и принять решение о специфическом лечении. В течение пострегистрационного периода были получены сообщения об анемии, требующей переливания эритроцитарной массы крови (см. раздел «Побочные действия»).

Женщины репродуктивного возраста

Поскольку бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивов, принимая во внимание риск усугубления легочной гипертензии в период беременности, а также тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:

лечение бозентаном не должно начинаться у женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежных методов контрацепции; результат теста на беременность, проведенного до начала лечения, должен быть отрицательным;

гормональные контрацептивы не должны быть единственным методом контрацепции в период лечения бозентаном;

на всем протяжении лечения рекомендуется ежемесячно проходить тест на беременность в целях раннего выявления беременности.

Дополнительную информацию см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью».

Веноокклюзионная болезнь легких

Известны случаи отека легких при применении вазодилататоров (главным образом простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. В случае выявления признаков отека легких в период применения бозентана у пациентов с ЛАГ, должна быть учтена возможность ассоциированного веноокклюзионного заболевания. В течение пострегистрационного периода были получены редкие сообщения об отеке легких у пациентов, проходящих лечение бозентаном, с подозрением на наличие веноокклюзионной болезни легких.

Пациенты с легочной артериальной гипертензией и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось специфических исследований у пациентов с легочной гипертензией и сопутствующим нарушением функции левого желудочка. Тем не менее 1611 пациентов (804 проходили лечение бозентаном, 807 пациентов проходили лечение плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) проходили лечение в течение, в среднем, 1,5 года в рамках плацебо-контролируемого исследования (исследование AC-052-301/302 [ENABLE 1 и 2]). В ходе этого исследования в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном не отмечалось увеличения частоты госпитализации по причине ХСН, которая могла бы быть результатом задержки жидкости. В ходе этого исследования задержка жидкости проявлялась в виде раннего увеличения массы, снижения концентрации гемоглобина и повышения частоты возникновения отеков ног. В конце этого исследования не было выявлено различий общей частоты госпитализации по причине сердечной недостаточности, а также смертности у пациентов, которые проходили лечение бозентаном и плацебо. Следовательно, рекомендуется отслеживать пациентов на предмет появления признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. В случае ее возникновения рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу уже принимаемых диуретиков. Возможность лечения диуретиками следует рассмотреть у пациентов с признаками задержки жидкости до начала лечения бозентаном.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с ВИЧ-инфекцией

Имеется ограниченный опыт применения бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциируемой с ВИЧ-инфекцией, которые проходят лечение антиретровирусными лекарственными препаратами (см. раздел «Фармакодинамика»). Исследование взаимодействия между бозентаном и комбинацией лопинавир + ритонавир у здоровых испытуемых указало на повышенные концентрации бозентана в плазме крови, с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). В начале лечения бозентаном у пациентов, которым требуется комбинация ритонавира и ингибиторов протеазы, переносимость бозентана должна тщательно контролироваться в начале лечения, уделяя особое внимание риску развития гипотензии и изменению активности трансаминаз печени. Увеличивается риск негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови, если бозентан применяется в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами длительное время. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов CYP450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»), может снижаться эффективность антиретровирусной терапии. За такими пациентами также необходимо установить тщательное наблюдение, контролируя эффективность терапии ВИЧ-инфекции.

Легочная гипертензия на фоне хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана изучались в ходе поискового, неконтролируемого 12-недельного исследования у 11 пациентов с легочной гипертензией на фоне тяжелой ХОБЛ (стадии III по классификации GOLD (Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких)). Отмечались увеличение минутного объема вентиляции легких и снижение насыщения кислородом, а наиболее частым нежелательным явлением было диспноэ, которое проходило после прекращения применения бозентана.

Сопутствующее применение с другими лекарственными средствами

Совместное применение бозентана и циклоспорина A противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Совместное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Дополнительную информацию, пожалуйста, см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»

Необходимо избегать применения ингибитора CYP3A4 и ингибитора CYP2C9 совместно с бозентаном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450 (CYP). In vitro данные также указывают на индукцию CYP2C19. Следовательно, концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами в плазме крови, будут снижены в случае совместного применения с бозентаном. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоферментами. Может потребоваться корректировка доз таких препаратов после начала лечения, изменение дозы или прекращение сопутствующего применения бозентана.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может увеличить концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Воздействие ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Комбинация должна использоваться с осторожностью.

Флуконазол и другие ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4: совместное применение с флуконазолом, который ингибирует главным образом CYP2C9, но в некоторой степени также и CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентраций бозентана в плазме крови. Применение такой комбинации не рекомендуется. По этой же причине совместное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентаном не рекомендуется.

Циклоспорин А: совместное применение бозентана и циклоспорина A (ингибитор кальцинейрина) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При совместном применении, первоначальные минимальные концентрации бозентана были примерно в 30 раз выше по сравнению с концентрациями после применения бозентана отдельно. Равновесные концентрации бозентана в плазме крови были в 3–4 раза выше по сравнению с концентрациями после применения бозентана отдельно.

Механизмом данного взаимодействия, вероятнее всего, является ингибирование опосредованного транспортными белками поглощения бозентана гепатоцитами под действием циклоспорина. Концентрации циклоспорина A в крови (субстрат CYP3A4) снижаются примерно на 50 %. Это, вероятнее всего, связано с индукцией CYP3A4 под действием бозентана.

Такролимус, сиролимус: совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана не изучалось, но совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышенной концентрации бозентана в плазме крови, аналогично тому, что отмечается при совместном применении с циклоспорином A. Сопутствующее применение бозентана может снизить концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови. Следовательно, совместное применение бозентана и такролимуса или сиролимуса не рекомендуется. За пациентами, которым необходима такая комбинация, должно быть установлено тщательное наблюдение для выявления нежелательных явлений, связанных с бозентаном, а также для оценки концентраций такролимуса и сиролимуса в крови.

Глибенкламид: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижало концентрации глибенкламида в плазме крови (субстрат CYP3A4) на 40 %, с потенциальным значительным снижением гипогликемического эффекта. Концентрации бозентана в плазме крови также были снижены на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующую терапию, отмечалось увеличение частоты повышения уровня аминотрансфераз. Глибенкламид и бозентан ингибируют экспортирующую помпу желчных кислот, что объясняет повышение уровня аминотрансфераз. Такая комбинация не должна использоваться. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими препаратами сульфонилмочевины.

Гормональные контрацептивы: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и разовой дозы перорального контрацептива, содержащего норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, уменьшало значение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14 % и 31 % соответственно. Тем не менее у отельных испытуемых уменьшение уровня экспозиции составило 56 % и 66 %, соответственно. Следовательно, гормональные контрацептивы отдельно, вне зависимости от способа применения (т. е. пероральные, инъекционные, трансдермальные или имплантируемые формы), не считаются надежным методом контрацепции (см. раздел «Меры предосторожности» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью»).

Варфарин: совместное применение бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижает концентрации S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) в плазме крови на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт совместного применения бозентана с варфарином у пациентов с легочной артериальной гипертензией не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (исходный уровень в сравнении с моментом завершения клинических исследований). Кроме того, в ходе исследований частота изменения дозы варфарина по причине изменения МНО или по причине нежелательных явлений, была аналогичной у пациентов, которые проходили лечение бозентаном и плацебо. Не требуется корректировки дозы варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале применения бозентана, рекомендуется тщательный мониторинг МНО, особенно в начале применения и в период повышения дозы бозентана.

Симвастатин: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижало концентрации симвастатина (субстрат CYP3A4) и его активного β-гидроксикислого метаболита в плазме крови на 34 % и 46 %, соответственно. Концентрации бозентана в плазме крови не изменялись при совместном применении с симвастатином. Необходимо контролировать уровни холестерина, а также рассмотреть возможность последующей корректировки дозы.

Кетоконазол: совместное применение бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день с кетоконазолом, сильнодействующим ингибитором CYP3A4, в течение 6 дней увеличивало концентрации бозентана в плазме крови примерно в 2 раза. Считается, что не требуется корректировки дозы бозентана. Не смотря на то, что не было продемонстрировано в ходе in vivo исследований, ожидается аналогичное повышение концентраций бозентана в плазме крови при применении совместно с другими сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол или ритонавир). Тем не менее при применении в комбинации с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом CYP2C9 значительно повышен риск увеличения концентраций бозентана в плазме крови. Таким образом, это может привести к появлению потенциальных вредоносных нежелательных явлений.

Рифампицин: У 9 здоровых добровольцев совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день и рифампицина, сильного индуктора CYP2C9 и CYP3A4, в течение 7 дней снижало концентрации бозентана в плазме крови на 58 %. Такое снижение могло достигать почти 90 % в отдельных случаях. В результате, ожидается значительное уменьшение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином. Совместное применение рифампицина и бозентана не рекомендуется. Нет данных о других индукторах CYP3A4, например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, но ожидается, что их совместное применение будет способствовать уменьшению системного воздействия бозентана. Нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности.

Эпопростенол: ограниченные данные, полученные в ходе исследования (AC-052-356 [BREATHE-3]), в котором 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, указывают на то, что после однократного и многократного применения, значения Cmax и AUC бозентана были аналогичными у пациентов с непрерывной инфузией эпопростенола и без нее (см. раздел «Фармакодинамика»).

Силденафил: совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) с силденафилом в дозе 80 мг три раза в день (при равновесной концентрации) в течение 6 дней у здоровых добровольцев приводит к снижению значения AUC силденафила на 63 % и увеличению значения AUC бозентана на 50 %. Рекомендуется соблюдать осторожность в случае совместного применения.

Дигоксин: совместное применение бозентана в дозе 500 мг два раза в день с дигоксином в течение 7 дней снижало значения AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизмом такого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Маловероятно, что такое взаимодействие будет иметь какую-либо клиническую значимость.

Лопинавир + ритонавир (и другие усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы): совместное применение бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг два раза в день в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев привело к первоначальным минимальным концентрациям бозентана в плазме крови, которые были примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрациями, измеренными после применения бозентана отдельно. На 9-й день концентрации бозентана в плазме крови были примерно в 5 раз выше по сравнению с концентрациями после применения бозентана отдельно. Вероятнее всего, причиной такого взаимодействия является ингибирование транспортного белка, отвечающего за перенос бозентана в гепатоциты, и изофермента CYP3A4 под действием ритонавира, что снижает клиренс бозентана. При совместном применении с комбинацией лопинавир + ритонавир или другими усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы необходимо контролировать переносимость бозентана пациентом.

После совместного применения бозентана в течение 9,5 дня содержание лопинавира и ритонавира в плазме крови снизилось до клинически незначимой степени (примерно на 14 % и 17 %, соответственно). Тем не менее полная индукция под действием бозентана, возможно, не была достигнута, а дополнительное снижение уровня ингибиторов протеазы не может быть исключено. Рекомендуется соответствующий мониторинг терапии ВИЧ. Аналогичных эффектов можно ожидать при применении других ингибиторов протеазы в комбинации с ритонавиром (см. раздел «Меры предосторожности»).

Другие антиретровирусные средства: по причине недостатка информации нет возможности дать специфические рекомендации относительно других антиретровирусных средств. По причине выраженной гепатотоксичности невирапина, что может суммироваться с токсическим воздействием бозентана на печень, такая комбинация не рекомендуется.

Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью

Беременность

В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенность, эмбриотоксичность, см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). Нет достоверных данных о применении бозентана у беременных женщин. Потенциальный риск для людей все еще не известен. Применение бозентана противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста бозентаном должно быть подтверждено отсутствие беременности, должна быть дана рекомендация относительно надежных методов контрацепции. Надежные методы контрацепции должны использоваться на всем протяжении лечения бозентаном. Пациенты и медицинские работники, назначающие лекарственное средство, должны быть осведомлены, что, по причине потенциальных фармакокинетических взаимодействий, бозентан может ухудшить эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Следовательно, женщины репродуктивного возраста не должны использовать гормональные контрацептивы (включая пероральные, инъекционные, трансдермальные чрескожные или имплантируемые формы) в качестве единственного метода контрацепции, а должны использовать дополнительные или альтернативные надежные методы контрацепции. В случае любых сомнений относительно методов контрацепции рекомендуется проконсультироваться с гинекологом. По причине возможной неэффективности гормональной контрацепции при лечении бозентаном, а также принимая во внимание риск серьезного усугубления легочной гипертензии в период беременности, рекомендуется ежемесячно проходить тест на беременность на всем протяжении лечения бозентаном в целях раннего выявления беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли бозентан в грудное молоко человека. В период лечения бозентаном грудное вскармливание не рекомендуется.

Репродуктивная функция

Доклинические исследования репродуктивной функции не выявили какие-либо воздействия на параметры спермы или фертильность (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Не проводилось специфических исследований для оценки влияния бозентана на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Так как, бозентан может вызывать гипотензию с симптомами головокружения или синкопе, то следует проявлять осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Побочные действия

В ходе 20 плацебо-контролируемых исследований по различным терапевтическим показаниям 2486 пациентов проходили лечение бозентаном в суточной дозе от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила 45 недель. Нежелательные реакции определялись как явления, возникающие у 1 % пациентов, принимающих бозентан, с частотой возникновения на 0,5 % больше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются головная боль (11,5 %), отеки / задержка жидкости (13,2 %), аномальные результаты функциональных тестов печени (10,9 %) и анемия / снижение уровня гемоглобина (9,9 %).

Лечение бозентаном ассоциировалось с дозозависимым повышением уровня аминотрансфераз печени и снижением концентрации гемоглобина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований и в период пострегистрационного применения бозентана, сгруппированы в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частота нежелательных реакций представлена в порядке уменьшения их тяжести. Не было выявлено клинически значимых различий нежелательных реакций между общим набором данных и применением по одобренным показаниям.

1 Данные получены в ходе пострегистрационного применения, оценка частоты основана на статистическом моделировании данных плацебо-контролируемого клинического исследования.

2 Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 9,9 % пациентов, получающих бозентан, и у 9,1 % пациентов, получающих плацебо.

3 Головная боль отмечалась у 11,5 % пациентов, получающих бозентан, и у 9,8 % пациентов, получающих плацебо.

4 Эти типы реакций также могут быть связаны с лежащим в основе заболеванием.

5 Отек или задержка жидкости была выявлена у 13,2 % пациентов, получающих бозентан, и у 10,9 % пациентов, получающих плацебо.

В ходе пострегистрационного периода регистрировались редкие случаи необъясненного цирроза печени после длительного лечения бозентаном у пациентов с многочисленными сопутствующими заболеваниями и медикаментозными терапиями. Также известны редкие случаи печеночной недостаточности. Эти случаи дополнительно подчеркивают значимость строгого соблюдения графика ежемесячного мониторинга функции печени на всем протяжении лечения бозентаном (см. раздел «Меры предосторожности»).

Дети

Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1])

Профиль безопасности у такой популяции (BREATHE-3: n = 19, бозентан в дозе 2 мг/кг два раза в день; продолжительность лечения 12 недель; FUTURE 1: n = 36, бозентан в дозе 2 мг/кг два раза в день в течение 4 недель, а затем в дозе 4 мг/кг два раза в день; продолжительность лечения 12 недель) был аналогичным тому, что отмечалось в базовых клинических исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ. В ходе исследования BREATHE-3 наиболее частыми нежелательными реакциями были гиперемия (21 %), головная боль и аномальные результаты функциональных тестов печени (каждая по 16 %). В ходе исследования FUTURE 1 наиболее частыми нежелательными реакциями были инфекции (33 %) и абдоминальная боль/дискомфорт (19 %). В ходе исследования FUTURE 1 не было зарегистрировано случаев повышения уровней печеночных ферментов.

Изменение лабораторных показателей

Изменения активности печеночных трансаминаз

В рамках клинической программы дозозависимое увеличение уровня аминотрансфераз в печени отмечалось в течение первых 26 недель лечения, обычно развивалось постепенно и, зачастую, было бессимптомным. В пострегистрационный период получены редкие сообщения о циррозе печени и печеночной недостаточности. Механизм этого нежелательного явления остается невыясненным. Такое повышение уровня аминотрансфераз может спонтанно пройти при продолжении лечения, используя поддерживающую дозу бозентана, или после снижения дозы, но может потребоваться приостановление или прекращение лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

В ходе 20 плацебо-контролируемых исследований повышение уровня аминотрансфераз в печени до уровня в ≥ 3 раза больше верхней границы нормы (ВГН) отмечалось у 11,2 % пациентов, проходящих лечение бозентаном, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение до ≥ 8 ВГН отмечалось у 3,6 % пациентов, проходивших лечение бозентаном, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня аминотрансфераз ассоциировалось с повышенным уровнем билирубина (≥ 2 ВГН) без свидетельств непроходимости желчных путей у 0,2 % (5 пациентов) при применении бозентана и у 0,3 % (6 пациентов) при применении плацебо.

Гемоглобин

Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл по сравнению с исходным уровнем отмечалось у 8,0 % пациентов, проходивших лечение бозентаном, и у 3,9 % пациентов, которые получали плацебо (см. раздел «Меры предосторожности»).

Известны случаи применения бозентана в разовой дозе до 2400 мг здоровыми добровольцами и до 2000 мг/день в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее частой нежелательной реакцией была головная боль легкой или умеренной интенсивности.

Передозировка может привести к выраженной гипотензии, требующей медикаментозное лечение. В пострегистрационный период был зарегистрирован один случай передозировки 10 000 мг бозентана у мальчика-подростка, когда отмечались тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, повышенное потоотделение и нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние нормализовалось в течение 24 часов при коррекции артериального давления. Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Антигипертензивные средства, применяемые при легочной гипертензии.

Код ATX: C02KX01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бозентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина (АЭР) с аффинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЭТA и ЭТB). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению минутного сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых сильнодействующих известных вазоконстрикторов, активизирует фиброз, пролиферацию клеток, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются связыванием эндотелина с рецепторами ЭТA и ЭТB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудистых стенок. Концентрации ЭТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечнососудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, включая легочную артериальную гипертензию, склеродермию, острую и хроническую сердечную недостаточность, ишемию миокарда, артериальную гипертензию и атеросклероз, что указывает на патогенную роль ЭТ-1 в развитии этих заболеваний. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, в отсутствие антагониста рецепторов эндотелина, увеличенные концентрации ЭТ-1 сильно коррелируют с тяжестью и прогнозом этих заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЭТ-1 и другими пептидами ЭТ за связывание с рецепторами ЭТA и ЭТB с незначительно большей аффинностью к рецепторам ЭТA (Ki = 4,1–43 нМ) по сравнению с рецепторами ЭТB (Ki = 38–730 нМ). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЭТ и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Животные модели

При моделировании легочной гипертензии на животных хроническое пероральное применение бозентана снижало легочное сосудистое сопротивление и вызывало обратное развитие гипертрофии легочных сосудов и правого желудочка. На модели фиброза легких у животных бозентан уменьшал отложение коллагена в легких.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией

Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо-контролируемых исследования было проведено с участием 32 (исследование АС-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией функционального класса III–IV по классификации ВОЗ (первичная легочная гипертензия или легочная гипертензия на фоне главным образом склеродермии). После 4 недель применения бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день поддерживающими дозами, изученными в этих исследованиях, были 125 мг два раза в день в ходе исследования АС-052-351 и 125 мг два раза в день и 250 мг два раза в день в ходе исследования AC-052-352.

Бозентан добавлялся к текущей терапии пациентов, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторы кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенола. Контролем было плацебо плюс текущее лечение.

Основной конечной точкой для каждого исследования было изменение результата теста 6-минутной ходьбы после 12 недель в ходе первого исследования и после 16 недель в ходе второго исследования. В обоих исследованиях лечение бозентаном привело к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. Скорректированное на плацебо увеличение пройденного расстояния, по сравнению с исходным уровнем, составило 76 метров (p = 0,02; t-критерий) и 44 метра (p = 0,0002; U-критерий Манна-Уитни) в основной конечной точке каждого исследования соответственно.

Различия между двумя группами, 125 мг два раза в день и 250 мг два раза в день, не были статистически значимыми, но отмечалась тенденция в сторону улучшения способности переносить физическую нагрузку в группе, которая получала 250 мг два раза в день.

Увеличение пройденного расстояния отмечалось после 4 недель лечения, было очевидным после 8 недель лечения и сохранялось в течение вплоть до 28 недель двойного слепого лечения в подгруппе из выборки пациентов.

Основываясь на изменении пройденного расстояния, по результатам ретроспективного анализа данных пациентов, ответивших на лечение легочной артериальной гипертензии функционального класса по классификации ВОЗ и диспноэ у 95 пациентов, рандомизированных в группу применения бозентана в дозе 125 мг два раза в день в рамках плацебо-контролируемых исследований, было выявлено, что через 8 недель состояние 66 пациентов улучшилось, у 22 – осталось стабильным, а состояние 7 пациентов ухудшилось. Из 22 пациентов со стабильным заболеванием через 8 недель, у 6 отмечалось улучшение через 12/16 недель, а у 4 – ухудшение по сравнению с исходным уровнем. Из 7 пациентов, у которых отмечалось ухудшение через 8 недель, у 3 отмечалось улучшение через 12/16 недель, а у 4 – ухудшение по сравнению с исходным уровнем. Инвазивный гемодинамический мониторинг проводился только в ходе первого исследования. Лечение бозентаном привело к значительному увеличению сердечного индекса, что ассоциировалось со значимым снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

При лечении бозентаном отмечалось улучшение симптомов легочной артериальной гипертензии. Результаты измерения диспноэ в ходе теста ходьбы указали на улучшение у пациентов, которые проходили лечение бозентаном. В ходе исследования AC-052-352 у 92 % из 213 пациентов на исходном уровне было заболевание функционального класса III по классификации ВОЗ, а 8 % – класса IV. Лечение бозентаном привело к улучшению функционального класса по классификации ВОЗ у 42,4 % пациентов (в группе плацебо – у 30,4 %). Общее изменение функционального класса по классификации ВОЗ в ходе обоих исследований было значительно лучше у пациентов, проходивших лечение бозентаном, по сравнению с пациентами, которые проходили лечение плацебо. Лечение бозентаном ассоциировалось со значимым снижением частоты клинического усугубления через 28 недель по сравнению с плацебо (10,7 % против 37,1 %, соответственно; p = 0,0015).

В ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования (AC-052-364 [EARLY]) с участием 185 пациентов с ЛАГ функционального класса II по классификации ВОЗ (средняя дистанция теста 6-минутной ходьбы на исходном уровне 435 метров) получали лечение бозентаном в дозе 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, а затем 125 мг два раза в день (n = 93) или плацебо (n = 92) в течение 6 месяцев. Включенные в исследование пациенты ранее не проходили лечение ЛАГ (n = 156) или получали стабильные дозы силденафила (n = 29). Составными первичными точками были процент изменения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) по сравнению с исходным уровнем и изменения результатов теста 6-минутной ходьбы через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем в сравнении с плацебо. В таблице ниже приводятся анализы по переменным, заранее предусмотренным в протоколе.

ЛСС = легочное сосудистое сопротивление

Лечение бозентаном ассоциировалось со снижением частоты клинического ухудшения (комбинация прогрессирования симптомов, госпитализации по причине ЛАГ и летального исхода) по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77 %, 95 % ДИ 20–94 %, p = 0,0114). В группе бозентана был зарегистрирован один случай госпитализации по причине усугубления ЛАГ, а в группе плацебо – три случая. В течение периода 6-месячного двойного слепого исследования было зарегистрировано только по одному летальному исходу в каждой группе лечения, следовательно, нет возможности сделать каких-либо заключений относительно выживаемости.

Долгосрочные данные были получены для всех 173 пациентов, которые проходили лечение бозентаном в рамках контролируемой фазы и/или были переведены с плацебо на бозентан в рамках открытой дополнительной фазы исследования EARLY.

Средняя продолжительность лечения бозентаном составила 3,6 ± 1,8 года (вплоть до 6,1 года), при этом 73 % пациентов проходили лечение в течение по крайней мере 3 лет, а 62 % – в течение по крайней мере 4 лет. В ходе дополнительного открытого исследования пациенты могли получать дополнительное лечение ЛАГ по мере необходимости. У большинства пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная легочная артериальная гипертензия (61 %). В общем, у 78 % пациентов сохранился функциональный класс II по классификации ВОЗ. Оценки выживаемости по методу Каплана-Мейера составили 90 % и 85 % через 3 и 4 года после начала лечения, соответственно. В эти же моменты времени у 88 % и 79 % пациентов не отмечалось усугубления ЛАГ (определяется как летальный исход по любой причине, трансплантация легкого, предсердная септостомия или начало лечения внутривенным или подкожным простаноидом). Относительный вклад предшествующего лечения плацебо в рамках двойной слепой фазы, а также начала применения других лекарственных средств в ходе открытого дополнительного исследования не известен.

В ходе проспективного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациенты с легочной артериальной гипертензией функционального класса III по классификации ВОЗ и комплексом Эйзенменгера, ассоциируемой с врожденным пороком сердца, получали бозентан в дозе 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, а затем 125 мг два раза в день в течение дополнительных 12 недель (n = 37, из которых у 31 был двунаправленный шунт преимущественно справа налево). Первоочередной задачей было продемонстрировать, что бозентан не усугубляет гипоксемию. После 16 недель среднее насыщение кислородом увеличилось в группе бозентана на 1,0 % (95 % ДИ -0,7–2,8 %) по сравнению с группой плацебо (n = 17 пациентов), что подтверждает, что бозентан не усугублял гипоксемию. Среднее легочное сосудистое сопротивление было значительно снижено в группе бозентана (превосходящее воздействие отмечалось в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). После 16 недель среднее скорректированное на плацебо увеличение результатов теста 6-минутной ходьбы составило 53 метра (p = 0,0079), что указывает на улучшение способности переносить физическую нагрузку. Двадцать шесть пациентов продолжали получать бозентан в течение 24-недельной открытой фазы дополнительного лечения (АС-052-409) исследования BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения = 24,4 ± 2,0 недели) и, в целом, эффективность сохранялась.

Исследование бозентана (AC-052-362[BREATHE-4]) было проведено у 16 пациентов с ЛАГ функционального класса III по классификации ВОЗ, ассоциируемой с ВИЧ-инфекцией. Пациенты проходили лечение бозентаном в дозе 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, а затем в дозе 125 мг два раза в день в течение дополнительных 12 недель. После 16 недель лечения отмечалось значительное улучшение способности переносить физическую нагрузку по сравнению с исходным уровнем: среднее увеличение результата теста 6-минутной ходьбы составило 91,4 метра по сравнению со средним значением 332,6 метра на исходном уровне (p < 0,001). Нет возможности сделать формальное заключение относительно воздействий бозентана на эффективность антиретровирусного лекарственного средства (также см. раздел «Меры предосторожности»).

Не проводилось исследований для подтверждения благоприятных воздействий лечения бозентана на выживаемость. Тем не менее улучшение показателей выживаемости было зарегистрировано для всех 235 пациентов, которые проходили лечение бозентаном в ходе двух базовых плацебо-контролируемых исследований (АС-052-351 и AC-052-352) и/или их двух неконтролируемых продолжений. Средняя продолжительность воздействия бозентана составила 1,9 года ± 0,7 года (мин: 0,1 года; макс. 3,3 года), пациенты отслеживались в течение, в среднем, 2,0 ± 0,6 года. У большинства пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия (72 %) функционального класса III по классификации ВОЗ (84 %). У этой общей популяции результаты оценки выживаемости по методу Каплана-Мейра составили 93 % и 84 % через 1 и 2 года после начала лечения бозентаном соответственно. Результаты оценки выживаемости были ниже в подгруппе пациентов с ЛАГ на фоне системного склероза. На оценки, возможно, влияло начало лечения эпопростенолом у 43/235 пациентов.

Исследование, проведенное у детей с легочной артериальной гипертензией

Одно исследование было проведено у детей с легочной гипертензией. Бозентан оценивался в ходе открытого неконтролируемого исследования у 19 пациентов с легочной артериальной гипертензией (AC-052-356 [BREATHE-3]: первичная легочная гипертензия, 10 пациентов, и легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденным пороком сердца, 9 пациентов). Изначально исследование было разработано в качестве фармакокинетического исследования (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты были разделены на три группы в зависимости от массы тела и получали препарат в течение 12 недель. Половина пациентов из каждой группы уже проходила лечение внутривенным эпопростенолом, доза эпопростенола оставалась неизменной на всем протяжении исследования.

Возрастной диапазон составил от 3 до 15 лет. У пациентов было заболевание функционального класса II по классификации ВОЗ (n = 15 пациентов, 79 %) или класса III (n = 4 пациентов, 21 %).

Гемодинамика измерялась у 17 пациентов. Среднее повышение сердечного индекса по сравнению с исходным уровнем составило 0,5 л/мин/м2, среднее снижение среднего легочного артериального давления составило 8 мм рт. ст., а среднее снижение ЛСС составило 389 дин∙сек∙см-5. Такое гемодинамическое улучшение по сравнению с исходным уровнем отмечалось вне зависимости от совместного применения эпопростенола. Изменения параметров испытания с нагрузкой через 12 недель по сравнению с исходным уровнем были крайне переменными, и ни один не был значимым.

Комбинация с эпопростенолом

Комбинация бозентана и эпопростенола изучалась в ходе двух исследований: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым исследованием с параллельными группами, в котором оценивался бозентан в сравнении с плацебо у 33 пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией, которые одновременно проходили лечение эпопростенолом. AC-052-356 было открытым, неконтролируемым исследованием; 10 из 19 педиатрических пациентов одновременно проходили лечение бозентаном и эпопростенолом в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от того, что можно ожидать при применении каждого компонента отдельно, комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клиническая польза комбинации не была продемонстрирована.

Системный склероз с язвенным поражением конечностей

Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо-контролируемых исследования было проведено с участием 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвенным поражением конечностей (либо с присутствующими язвами пальцев, либо с наличием язв пальцев в анамнезе за предшествующий год). В ходе исследования AC-052-331 у пациентов должно было быть одно недавно появившееся язвенное поражение конечностей, а в двух исследованиях вместе у 85 % пациентов на исходном уровне были обострения язвенных поражений. После 4 недель применения бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день поддерживающая доза в ходе этих двух исследований составляла 125 мг два раза в день. Продолжительность двойного слепого лечения составила 16 недель в ходе исследования AC-052-401 и 24 недели в ходе исследования AC-052-331.

Фоновые терапии системного склероза и язв пальцев допускались, если они оставались неизменными в течение по крайней мере 1 месяца до начала лечения, а также в период двойного слепого исследования.

Количество новых язв пальцев в конечной точке исследования по сравнению с исходным уровнем было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном способствовало уменьшению язвенных поражений конечностей на всем протяжении лечения по сравнению с плацебо. В рамках исследования AC-052-401 в ходе 16 недель двойного слепого лечения у пациентов из группы бозентана появилось в среднем 1,4 нового язвенного поражения конечностей, тогда как в группе плацебо развилось 2,7 нового язвенного поражения (p = 0,0042). В ходе исследования AC-052-331, в течение 24 недель двойного слепого лечения, соответствующие значения составили 1,9 против 2,7 нового язвенного поражения соответственно (p = 0,0351). В обоих исследованиях у пациентов, получающих бозентан, была меньшая вероятность появления многочисленных новых язвенных поражений конечностей, также требовалось больше времени для развития каждого последующего нового язвенного поражения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Воздействие бозентана на снижение количества новых язвенных поражений конечностей было более выраженным у пациентов с многочисленными язвами пальцев.

Ни в одном из исследований не отмечалось воздействия бозентана на время до заживления язвенных поражений конечностей.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования бозентана проводились главным образом с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. Клиренс и объем распределения снижаются при увеличении внутривенных доз и повышаются со временем. После перорального применения, системное воздействие является пропорциональным в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высоких доз значения Cmax и AUC увеличиваются непропорционально дозе и достигаются с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана после перорального приема составляет около 50 % и не зависит от принятия пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 3–5 часов.

Распределение

Бозентан в значительной степени (> 98 %) связывается с белки плазмы крови главным образом с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.

После однократного внутривенного введения дозы 250 мг объем распределения (Vss) составляет 18 литров.

Метаболизм и выведение

После разовой внутривенной дозы 250 мг клиренс составил 8,2 л/ч. Конечный период полувыведения (t1/2) составляет 5,4 часа

После многократного применения концентрация бозентана в плазме крови постепенно снижается до 50–65 % от концентрации, достигаемой после однократного перорального применения. Такое снижение, вероятно, связано с аутоиндукцией метаболизирующих печеночных ферментов. Равновесные концентрации достигаются в течение 3–5 дней.

Бозентан выводится с желчью после завершения метаболизма в печени под действием изоферментов цитохрома Р450, CYP2C9 и CYP3А4. Менее 3 % от принятой пероральной дозы выводится почками.

Бозентан образует три метаболита, но только один из них является фармакологически активным. Фармакологически активный метаболит главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита выше по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие активного метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а, возможно, также и CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов.

Исследования In vitro указывают на то, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего действия на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, не ожидается, что бозентан будет увеличивать концентрации лекарственных препаратов, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Основываясь на исследовании всех параметров, можно предположить, что пол, масса тела, раса или возраст взрослой популяции не существенно влияют на фармакокинетику бозентана. Нет фармакокинетических данных у детей в возрасте младше 2 лет.

Дети

Фармакокинетика разовой и многократных пероральных доз бозентана в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, была изучена у детей с легочной артериальной гипертензией, которые получали препарат на основе массы тела (см. раздел «Фармакодинамика», AC-052-356 [BREATHE-3]). Воздействие бозентана снижалось с течением времени по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к самоиндукции.

Средние значения AUC (KB%) бозентана у детей, которые проходили лечение в дозах 31,25, 62,5 или 125 мг два раза в день, составили 3496 (49), 5428 (79) и 6124 (27) нг∙ч/мл соответственно и были ниже значения 8149 (47) нг∙ч/мл, отмечаемого у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, которые получали 125 мг два раза в день. При равновесной концентрации системное воздействие у детей массой 10–20 кг, 20–40 кг и > 40 кг составило 43 %, 67 % и 75 % соответственно от системного воздействия у взрослых.

В ходе второго фармакокинетического исследования (АС-052-365 [FUTURE 1]) 36 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет с ЛАГ проходили лечение в дозе 2 и 4 мг/кг два раза в день, используя препарат в форме диспергируемой таблетки. Не отмечалось пропорциональности дозе. Равновесные концентрации бозентана в плазме крови были аналогичными при пероральных дозах 2 и 4 мг/кг. Значение AUCτ составило 3577 нг∙ч/мл при дозе 2 мг/кг два раза в день и 3371 нг∙ч/мл при дозе 4 мг/кг два раза в день. Среднее воздействие бозентана у детей составило примерно половину от воздействия у взрослых пациентов при поддерживающей дозе 125 мг два раза в день, но продемонстрировало большее перекрытие с уровнями воздействия у взрослых. Основываясь на результатах исследований BREATHE-3 и FUTURE 1, создается впечатление, что воздействие бозентана достигает плато при меньших дозах у детей по сравнению с взрослыми, а также то, что дозы выше 2 мг/кг два раза в день не приведут к большему воздействию бозентана у педиатрических пациентов.

Последствия этих сведений, что касается токсического действия на печень, не известны. Пол и совместное внутривенное применение эпопростенола не оказывало значительного воздействия на фармакокинетику бозентана.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайльд-Пью) не отмечалось значимых изменений фармакокинетики. Значение AUC при равновесной концентрации бозентана было на 9 % выше, а значение AUC активного метаболита, Ro 48-5033, было на 33 % выше у пациентов с легким нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Воздействие умеренного нарушения функции печени (класс B по классификации Чайльд-Пью) на фармакокинетику бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 изучалось в ходе исследования, включающего 5 пациентов с легочной гипертензией, ассоциируемой с портальной гипертензией, и нарушением функции печени класса В по классификации Чайльд-Пью, а также у 3 пациентов с легочной артериальной гипертензией по другим причинам и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайльд-Пью среднее (95 % ДИ) значение AUC при равновесной концентрации бозентана составило 360 (212–613) нг∙ч/мл, т. е. в 4,7 раза выше, а среднее (95 % ДИ) значение AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58,4–192) нг∙ч/мл, т. е. в 12,4 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC: 76,1 [9,07–638] нг∙ч/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC 8,57 [1,28–57,2] нг∙ч/мл). Хотя количество включенных пациентов было ограничено и отмечалась значительная вариабельность, эти данные указывают на выраженное увеличение воздействия бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайльд-Пью).

Фармакокинетика бозентана не изучалась у пациентов с нарушением функции печени класса С по классификации Чайльд-Пью. Бозентан противопоказан у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, т. е. класс B или С по классификации Чайльд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) концентрации бозентана в плазме крови снижаются примерно на 10 %. У таких пациентов концентрации метаболитов бозентана в плазме крови увеличивались примерно в 2 раза по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией почек. Не требуется корректировки дозы у пациентов с нарушением функции почек. Нет специфического клинического опыта у пациентов, подвергающихся диализу. Основываясь на физико-химических свойствах и высокой степени связывания с белками, не ожидается, что бозентан будет в какой-либо значимой степени выводиться из кровообращения при помощи диализа (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Доклинические данные о безопасности

2-летнее исследование канцерогенности у мышей показало увеличение частоты возникновения комбинированных гепатоцеллюлярных аденом и карцином у самцов, но не у самок, при концентрации в плазме крови примерно в 2–4 раза выше концентрации в плазме крови, достигаемой при терапевтической дозе у людей. У крыс пероральное применение бозентана в течение 2 лет вызывало малозначительное увеличение частоты возникновения фолликулярноклеточных аденом и карцином щитовидной железы у самцов, но не у самок, при концентрации в плазме крови примерно в 9–14 раз выше концентрации в плазме крови, достигаемой при терапевтической дозе у людей. Бозентан дал отрицательные результаты в ходе испытаний на генотоксичность. У крыс были получены свидетельства легкого дисбаланса гормонов щитовидной железы, вызванного бозентаном. Тем не менее не было получено свидетельств того, что бозентан оказывает воздействие на функцию щитовидной железы (тироксин, ТТГ) у людей.

Воздействие бозентана на митохондриальную функцию не известно.

Было продемонстрировано, что бозентан является тератогенным у крыс при уровнях в плазме крови, которые в 1,5 раза выше концентраций в плазме крови, достигаемых при терапевтической дозе у людей. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и морды, а также крупных сосудов были дозозависимыми. Аналогичная модель пороков развития, отмечаемая при применении других антагонистов рецептора ЭТ и у нокаутных мышей по ЭТ, указывает на классовый эффект. Необходимо соблюдать подходящие меры предосторожности при назначении женщинам детородного возраста (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью»).

В ходе исследований репродуктивной функции у самцов и самок крыс при концентрациях в плазме крови в 21 и 43 раз выше ожидаемых терапевтических уровней у человека, соответственно, не было выявлено воздействия на численность, подвижность и жизнеспособность сперматозоидов, на способность к спариванию или фертильность. Также не отмечалось каких-либо нежелательных воздействий на развитие доимплантационного эмбриона или на имплантацию.

2 года со дня производства.

Не использовать после окончания срока годности.

Хранить при температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте.

Двойные алюминиевые блистеры или блистеры ПВХ/ПЭ/ПВДХ-алюминий, содержащие 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 4 блистера упаковываются в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

По рецепту врача

Владелец регистрации

МАКСФАРМА БАЛТИЯ ЗАО ул. Салтонишкю 29/3, LT 08105, Вильнюс, Литовская Республика

Производитель

Интас Фармасьютикалс Лтд., Матода – 382 210, Округ: Ахмедабад, Индия