facebook vkontakte e signs star-full

Бозентан интели : инструкция по применению

Формы выпуска: таблетки
ФТГ: Вазодилатирующее средство
Цены в аптеках Минска
1 098.22 – 1 696.81 р. Где купить

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 62,5 мг или 125 мг бозентана виде бозентана моногидрата

Вспомогательные вещества: прежелатинизированный кукурузный крахмал, натрия крахмал гликолят тип A, коллоидный безводный кремния диоксид, повидон, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е-171), макрогол 6000, тальк, красный железа оксид (Е-172), желтый железа оксид (Е-172)

Описание

62,5мг – светло-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки диаметром 6 мм ± 10 %

125 мг – светло-оранжевого цвета, продолговатые, двояковыпуклые таблетки размером 10,5 мм х 5,5 мм ± 10 %.

Показания к применению

Применяется при лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов III функционального класса по классификации ВОЗ. Препарат эффективен при:

первичной легочной артериальной гипертензии (идиопатическая и наследственная);

вторичной легочной артериальной гипертензии на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца с нарушениями по типу синдрома Эйзенменгера.

Кроме того, наблюдается улучшение показателей у пациентов с легочной артериальной гипертензией II функционального класса по классификации ВОЗ.

Бозентан также показан для снижения числа новых дигитальных язв у пациентов при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения и дозы

Способ применения

Препарат следует принимать перорально утром и вечером независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, необходимо запивать водой.

Дозы

Легочная артериальная гипертензия

Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии.

Взрослые

При лечении взрослых пациентов начальная доза препарата составляет 62,5 мг. Частота приема – 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до 125 мг два раза в сутки (поддерживающая доза). После перерыва в лечении последующее назначение Бозентана следует проводить по той же схеме (см. раздел «Меры предосторожности»).

Дети

Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31кг.

Анализ фармакокинетики у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет показал снижение, в среднем, концентрации бозентана в плазме крови по сравнению с взрослыми пациентами, которая не повышалась ни после приема дозы свыше 2 мг/кг веса, ни при увеличении частоты приема с двух до трех раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Повышение дозировки или более частый прием препарата не дает дополнительного лечебного эффекта.

Исходя из результатов данного фармакокинетического анализа, детям с ЛАГ в возрасте от 1 года рекомендуется назначать препарат в дозировке 2 мг/кг веса (начальная и поддерживающая доза) утром и вечером.

При назначении бозентана новорожденным с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН) никаких преимуществ по сравнению со стандартным лечением не выявлено. В данном случае прием препарата не рекомендован (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Клиническое ухудшение ЛАГ

В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10 % по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии), несмотря на применение бозентана в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было отмечено терапевтического ответа на лечение бозентаном после 8 недель приема, может наблюдаться эффект после дополнительных 4–8 недель.

В случае клинического ухудшения (после нескольких месяцев терапии), несмотря на применение бозентана, следует оценить целесообразность данного метода лечения. У некоторых пациентов, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме 125 мг 2 раза в день, толерантность к физическим нагрузкам может улучшаться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день, однако следует взвесить соотношение риск/польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Отмена лечения

У пациентов с легочной артериальной гипертензией опыт в отношении резкой отмены бозентана ограничен. Возникновение синдрома отмены не наблюдалось. Тем не менее в целях предотвращения клинического ухудшения и возможного возникновения синдрома отмены, дозировку следует снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3–7 дней), при этом рекомендуется усилить наблюдение.

В случае принятия решения об отмене лечения бозентаном, необходимо постепенно начать проведение альтернативной терапии.

Системная склеродермия с прогрессирующим язвенным поражением конечностей

Терапию на начальном этапе и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

Взрослые

Начальная доза приема бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель с увеличением до 125 мг 2 раза в сутки. После перерыва в лечении последующее назначение Бозентана следует проводить по той же схеме (см. раздел «Меры предосторожности»).

Результаты контролируемых клинических исследований ограничиваются 6 месяцами приема препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Необходимо регулярно оценивать эффективность лечения и целесообразность длительной терапии. Следует взвесить соотношение риск/польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Дети

Данные о безопасности и эффективности у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Не имеется фармакокинетических данных по применению бозентана у детей с данным заболеванием.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Бозентан противопоказан пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Больные с легкой печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлд-Пью) не требуют коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Пациенты, которым проводится гемодиализ, не требуют коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

У больных в возрасте старше 65 лет не требуется коррекции дозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из компонентов лекарственного средства

Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»))

Исходное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН (см. раздел «Меры предосторожности»)

Одновременный прием циклоспорина A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

Беременность (см. разделы «Меры предосторожности» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию»)

Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции (см. разделы «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию»).

Меры предосторожности

Данная лекарственная форма не обеспечивает возможность дозирования препарата детям с массой тела менее 31кг.

Эффективность бозентана при лечении больных с легочной артериальной гипертензией тяжелой степени не установлена. В случае ухудшения клинического состояния, следует рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Соотношение польза/риск при лечении бозентаном у пациентов I функционального класса по классификации ВОЗ с легочной артериальной гипертензией не установлено.

Бозентан можно назначать только при систолическом системном артериальном давлении, превышающем 85 мм рт. ст.

Не установлено влияние бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Нарушения функции печени

Повышение активности АСТ и/или АЛТ, связанной с приемом бозентана, носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки (см. раздел «Побочное действие»). Такое повышение может быть частично обусловлено конкурентным ингибированием в процессе выведения желчных кислот гепатоцитами, однако к нарушениям функции печени может также приводить участие иных, еще не до конца изученных механизмов. Накопление бозентана в гепатоцитах, вызывающее цитолиз, который потенциально влечет за собой тяжелые поражения печени, или иммунный механизм также не исключаются из числа таких факторов. Риск развития дисфункции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном лекарственных средств, подавляющих действие транспортных насосов, выводящих желчные кислоты, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин A, хотя по данному аспекту существует лишь ограниченная информация (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Необходимо контролировать уровень печеночных ферментов перед началом терапии Бозентаном, затем ежемесячно, а также через 2 недели после любого увеличения дозы.Рекомендации при повышении уровней АЛТ/АСТ
Уровни АЛТ/АСТ> 3 и ≤ 5 х ВГН> 5 и ≤ 8 х ВГН> 8 х ВГН Рекомендации по проведению терапии и мониторингаНеобходимо подтвердить эти результаты проведением еще одного анализа; при подтверждении следует снизить суточную дозу или прекратить терапию бозентаном (см. раздел «Способ применения и дозы»), проводить мониторинг уровней аминотрансфераз не реже чем каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз вернулись к показателям, наблюдавшимся до проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления применения бозентана в режиме, указанном ниже.Необходимо подтвердить эти результаты проведением еще одного анализа; при подтверждении следует прекратить терапию и проводить мониторинг уровней аминотрансфераз не реже чем каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз вернулись к показателям, наблюдавшимся до проведения терапии, оценивается возможность возобновления применения бозентана в режиме, указанном ниже.Терапию следует прекратить, возобновление применения бозентана исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т. е. в случае тошноты, рвоты, повышения температуры, боли в животе, желтухе, при ощущении чрезмерной усталости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию следует прекратить, возобновление применения Бозентана исключается.Возобновление терапииВозобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск, и если уровни печеночных аминотрансфераз не превышают показателей, зафиксированных до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с гепатологом. Терапию следует возобновлять, соблюдая инструкции, подробно указанные в разделе «Способ применения и дозы»Уровни аминотрансфераз следует проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии, затем еще через 2 недели и затем согласно приведенным выше рекомендациям.

ВГН = верхняя граница нормы

Концентрация гемоглобина

Терапия с использованием бозентана ассоциируется с дозозависимым, умеренным снижением концентрации гемоглобина (см. раздел «Побочное действие»). По данным плацебо-контролируемых исследований, связанное с использованием бозентана снижение концентрации гемоглобина не является прогрессирующим, уровень стабилизируется после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется проверять концентрацию гемоглобина перед началом терапии, затем делать это ежемесячно в течение первых 4 месяцев, затем каждые 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, следует провести дальнейшие исследования с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В постмаркетинговый период были выявлены случаи анемии, требующей трансфузии эритроцитов (см. раздел «Побочное действие»).

Женщины репродуктивного возраста

С учетом того, что препарат Бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств, и принимая во внимание возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, а также тератогенное действие, выявленное в результате исследований на животных:

Не следует назначать бозентан женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда используются надежные методы контрацепции, и после подтверждения отсутствия беременности.

Во время лечения бозентаном гормональные контрацептивы не могут являться единственным способом контрацепции.

При лечении рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Для получения более подробной информации смотрите разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию».

Легочные веноокклюзионные заболевания

Сообщалось о случаях развития угрожающего жизни отека легких при использовании сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у больных с легочными веноокклюзионными заболеваниями. Таким образом, при появлении признаков отека легких на фоне приема бозентана у больных с легочной артериальной гипертензией следует учитывать возможность наличия сопутствующего веноокклюзионного заболевания. В постмаркетинговый период были выявлены редкие случаи возникновения отека легких на фоне лечения бозентаном у пациентов с возможным сопутствующим веноокклюзионным заболеванием.

Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочка

Не было проведено соответствующих исследований у пациентов с ЛАГ и дисфункцией левого желудочка. Тем не менее было проведено плацебо-контролируемое исследование (AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]) с участием 1611 пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (из них 804 принимали бозентан и 807 – плацебо) в течение в среднем полутора лет. В ходе данного исследования наблюдалось увеличение случаев госпитализации по причине ХСН в течение первых 4–8 недель на фоне лечения бозентаном, что могло быть обусловлено задержкой жидкости. Во время исследования задержка жидкости выражалась в раннем увеличении массы тела, а также в снижении концентрации гемоглобина и увеличении количества случаев язвенного поражения нижних конечностей. В конце исследования у пациентов, получавших бозентан и получавших плацебо, не было выявлено отличий по отношению к общему количеству случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности, а также к уровню смертности. В связи с этим, рекомендуется проводить мониторинг больных на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких больных имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии бозентаном.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении препарата Бозентан у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Результаты изучения совместного применения препарата Бозентан и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана в плазме крови увеличивается, достигая максимального уровня в первые 4 дня лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). После начала приема Бозентана пациентами, требующими лечения ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром, необходимо тщательно контролировать переносимость бозентана, особенно в начальной фазе лечения, чтобы избежать гипотензии и нарушений функции печени. При использовании бозентана в сочетании с антиретровирусными препаратами в течение длительного периода возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и изменения лабораторных показателей крови. Принимая во внимание риск возникновения взаимодействий, связанных с транспортом бозентана в CYP450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), что может негативно влиять на эффективность антиретровирусной терапии, у таких больных следует проводить тщательный контроль проводимой терапии ВИЧ.

Вторичная ЛАГ в результате хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия III по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение бозентана в сочетании с циклоспорином A противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Не следует применять бозентан в сочетании с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином. Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Следует избегать применения бозентана одновременно с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бозентан — индуктор изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4, по данным исследования in vitro предположительно также индуцирует CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ в плазме крови, метаболизирующихся этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме бозентана. Следует учитывать возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется корректировка дозы этих лекарственных средств после начала приема, изменения дозы или отмены бозентана при их одновременном применении.

Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.

Флуконазол и другие ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4: одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4 может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол и ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с бозентаном не рекомендуется.

Циклоспорин A: одновременное применение препарата Бозентан и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Css бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии.

Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина A в плазме крови (субстрат изофермента CYP3A4) при этом снижается почти на 50 %, что, вероятно, обусловлено тем, что бозентан индуцирует изофермент CYP3A4.

Такролимус, сиролимус: в клинических исследованиях не изучалось одновременное применение такролимуса и сиролимуса с бозентаном, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. Поэтому бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентраций такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут. в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40 %, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет этого можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Рифампицин: при одновременном применении у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут. и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов – на 90 %. Вследствие этого возможно клинически значимое снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином; эта комбинация не рекомендуется. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном.

Лопинавир + ритонавир (и другие протеазные ингибиторы): при одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир/ритонавир 400 + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев начальная Cmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Css бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих бозентан и препараты, содержащие комбинацию лопинавир/ритонавир или другие протеазные ингибиторы, необходим контроль переносимости препарата Бозентан.

При совместном применении с препаратом Бозентан в течение 9,5 дня, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 и 17 % соответственно). Тем не менее существует вероятность отсутствия полного индуцирования бозентаном, в связи с тем, что не может быть исключено дополнительное снижение активности протеазных ингибиторов. Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект (см. раздел «Меры предосторожности»).

Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими ингибиторами обратной транскриптазы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема – комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, – отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31 % соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно надежной, независимо от пути введения препарата – внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов (см. разделы «Меры предосторожности» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию»).

Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Бозентан в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 % и 38 % соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном. Однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Бозентан и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы β-гидроксикислоты в плазме крови на 34 % и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы бозентана не проводится. Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении других мощных ингибиторов (таких как итраконазол и ритонавир), несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (AC-052-356 – BREATH-3), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов Cmax бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузию эпопростенола (см. раздел «Фармакодинамика»).

Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сутки (равновесное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана – на 50 %. При одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Cmax и Cmin дигоксина в плазме крови на 12, 9 и 23 % соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин P. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

В педиатрии

Исследования на взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию

Беременность

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие; см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана при беременности не изучен. Применение бозентана при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения бозентаном у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия, бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Кормление грудью

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения бозентаном.

Способность к зачатию

Исследования на животных выявили влияние на тестикулярную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В результате исследования, в ходе которого изучалось влияние бозентана на тестикулярную функцию у мужчин с ЛАГ, было обнаружено, что спустя 3 или 6 месяцев терапии бозентаном у 8 из 24 пациентов наблюдалось снижение концентрации сперматозоидов по сравнению с нормой как минимум на 42 %. В связи с полученными данными, нельзя исключать возможность негативного влияния на сперматогенез у мужчин. При применении бозентана у детей нельзя исключать влияния на способность к зачатию в будущем.

Воздействие на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Исследования по изучению прямого влияния бозентана на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не проводились. Тем не менее бозентан может понижать АД, вызывать головокружение и обмороки, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.

Побочное действие

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Наиболее часто (как минимум у 1 % получающих бозентан и 0,5 % получающих плацебо) отмечали головную боль (11,5 %), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 %), повышение активности печеночных трансаминаз (10,9 %) и анемию / снижение гемоглобина (9,9 %).

Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Побочные реакции внутри каждой группы приводятся в убывающем порядке в зависимости от степени тяжести. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.

Классификация систем органов Частота Побочная реакция
Со стороны системы кроветворения часто Анемия, снижение гемоглобина, (см. раздел «Меры предосторожности»)
неизвестна Анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии1
нечасто Тромбоцитопения1Нейтропения, лейкопения
Со стороны иммунной системы часто Реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, сыпь)2
редко Анафилактические реакции и/или ангионевротический отек
Со стороны нервной системы очень часто Головная боль3
часто Обморок1,4
Со стороны сердечно-сосудистой системы часто Ощущение сердцебиения1,4 Приливы крови к коже лицаСнижение АД1,4
Со стороны пищеварительной системы часто Гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь, диарея
Со стороны гепатобилиарной системы очень часто Изменение лабораторных показателей функции печени (см. раздел меры предосторожности)
нечасто Повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой (см. раздел «Меры предосторожности»)
редко Цирроз печени, недостаточность функции печени1
Со стороны кожи и подкожных тканей часто Покраснение кожи
Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто Отеки, задержка жидкости5

1 Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе, частота указана на основании данных плацебо-контролируемых исследований.

2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % больных, которые получали бозентан, и у 9,1 % – плацебо.

3 Головную боль отмечали 11,5 % больных, которые получали бозентан, и 9,8 % – плацебо.

4 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

5 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2 % больных, которые получали бозентан, и 10,9 % – плацебо.

В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном.

В педиатрии

Неконтролируемые исследования у детей:

Профиль безопасности применения бозентана у детей в ходе первого неконтролируемого исследования (BREATH-3: n = 19, средний возраст 10 лет (от 3 до 15 лет) бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21 %), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16 % для каждой побочной реакции).

В анализе данных, полученных в ходе неконтролируемых исследований бозентана у детей с ЛАГ в дозировке 32 мг (FUTURE 1/2, FUTURE 3/экспозиция), участвовали 100 пациентов, получающих бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки (n = 33), 2 мг/кг 3 раза в сутки (n = 31) или 4 мг/кг 3 раза в сутки (n = 36). К моменту начала шестеро пациентов находились в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 – в возрасте от 1 года до 2 лет и 79 участников имели от 2 до 12 лет. Продолжительность исследования составляла в среднем 71,8 недель (от 0,4 до 258 недель).

Профиль безопасности при анализе данных, полученных в ходе неконтролируемых исследований у детей, не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях, за исключением повышенной частоты возникновения инфекций у детей (69 % против 41,3 %). Данное различие в частоте возникновения инфекций может быть частично обусловлено более продолжительным периодом экспозиции при лечении детей (в среднем 71,8 недель) по сравнению с взрослыми (в среднем 17,4 недели). Наиболее часто наблюдались побочные реакции в виде инфекции верхних дыхательных путей (25 %), легочная гипертензия (артериальная) (20 %>), раздражение носоглотки (17 %), лихорадка (15 %), тошнота (13 %), бронхит (10 %), боли в области живота (10 %), диарея (10 %). Значимых различий в частоте возникновения побочных реакций у детей до и после 2 лет не наблюдалось. Следует учитывать, что данные основаны на показателях, полученных у 21 ребенка младше 2 лет, 6 из которых находились в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные реакции, связанные с нарушением функции печени и снижением гемоглобина / анемией, были отмечены у 9 % и 5 % пациентов, соответственно.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с ПЛГН (FUTURE-4) 13 новорожденных получали бозентан в виде растворимых таблеток в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки (8 пациентов получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном и плацебо составила 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4 дня (от 2,5 до 6,5 дня) соответственно. Наиболее часто у пациентов, получающих бозентан и плацебо, наблюдались побочные реакции, соответственно, в виде анемии или снижения гемоглобина (7 и 2 пациента), общих отеков (3 и 0 пациентов) и тошноты (2 и 0 пациентов).

Изменения лабораторных показателей

Изменение активности печеночных трансаминаз

В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы Бозентана или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел «Меры предосторожности»).

В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночные трансаминаз в 3 раза и более у 11,2 % больных, получавших бозентан, и у 2,4 % – плацебо.

Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0,4 % – плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 больных), получающих бозентан, и в 0,3 % случаев (6 больных) – плацебо.

В ходе анализа данных, полученных у 100 пациентов с ЛАГ в результате неконтролируемых исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/экспозиция, у 2 % пациентов наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН.

В ходе исследования FUTURE-4, проводимого с участием 13 новорожденных с ПЛГН, получавших бозентан в дозировке 2мг/кг 2 раза в сутки в течение менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), случаев повышения активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН выявлено не было, но спустя 3 дня после отмены лечения бозентаном был выявлен 1 случай гепатита.

Гемоглобин

В ходе плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов наблюдалось снижение концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл от исходных значений у 8 % больных, получающих бозентан, и у 3,9 % – плацебо (см. раздел «Меры предосторожности»).

При анализе данных, полученных у 100 пациентов с ЛАГ в результате неконтролируемых исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/экспозиция, наблюдалось снижение концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл у 10 % пациентов. Случаев падения концентрации ниже 8 г/дл выявлено не было.

В ходе исследования FUTURE-4 у 6 из 13 новорожденных с ПЛГН, получавших лечение бозентаном, наблюдалось снижение концентрации гемоглобина в промежутке от лабораторного показателя до показателя, не достигающего нижней границы нормы при лечении.

Передозировка

Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут. в течение 2 месяцев у больных с другими заболеваниями, отличными от легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.

Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать активной сердечно-сосудистой поддерживающей терапии. В постмаркетинговый период был зарегистрирован один случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг. У пациента отмечалась тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, повышенное потоотделение и нарушение четкости зрительного восприятия, причем состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, благодаря терапии по коррекции АД.

Примечание: бозентан не удаляется при гемодиализе.

Фармакотерапевтическая группа

Антигипертензивные средства, применяемые при легочной гипертензии.

Код ATX: C02KX01

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия:

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает сосудистое сопротивление как легочное, так и системное, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелии-1 (ET-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов и обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются при связывании эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в клетках гладкой мускулатуры сосудов и в эндотелии. Концентрация ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т. ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ET-1 в патогенезе этих заболеваний. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к эндотелину повышение концентрации ET-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ET-1 и другими ET пептидами за связывание с ETA и ETB рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ETA (Ki = 4,1 – 43 нмоль), по сравнению с рецепторами ETB (Ki = 38 – 730 нмоль). Бозентан является специфическим антагонистом рецепторов ET и не связывается с другими рецепторами.

Клиническая эффективность и безопасность

Испытания на животных

У животных с легочной гипертензией постоянное пероральное применение бозентана снизило легочное сосудистое сопротивление и восстановило легочную сосудистую гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. У животных с легочным фиброзом, бозентан снизил содержание коллагена в легких.

Эффективность у взрослых больных с легочной артериальной гипертензией

Были проведены два клинических исследования в разных центрах, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые с применением с 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослыми пациентами с III–IV функциональным классом легочной артериальной гипертензии (первичная легочная гипертензия или вторичная легочная гипертензия, главным образом, со склеродермией). После 4-х недель лечения с применением 62,5 мг бозентана два раза в сутки, изученные поддерживающие дозировки составляли 125 мг два раза в сутки в группе AC-052-351 и 125 мг два раза в сутки и 250 мг два раза в сутки в группе AC-052-352. Бозентан добавлялся к стандартной терапии, которую проходил пациент на тот момент, и которая могла включать антикоагулянты, вазодилататоры (например, блокаторы медленных кальциевых каналов), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, но не включала эпопростенол. Для контроля использовалось плацебо в сочетании со стандартной терапией, которую проходил пациент на тот момент.

Первичным показателем эффективности при каждом исследовании являлось изменение расстояния, пройденного в течение 6 минут на 12-й неделе в первом исследовании и на 16-й – во втором. При обоих исследованиях лечения бозентаном достоверно повысилась толерантность к физическим нагрузкам. По сравнению с плацебо увеличение пройденной дистанции в сравнении с базовыми показателями составило 76 метров (p = 0,02; проверка на время) и 44 метра (p = 0,0002; U-критерий Манна-Уитни) в качестве главного показателя эффективности каждого исследования, соответственно. Различия между группой, принимавшей 125 мг два раза в сутки, и группой, принимавшей 250 мг два раза в сутки, статистически были незначительными, однако наблюдалась тенденция к улучшению переносимости физических нагрузок в группе, принимавшей 250 мг дважды в сутки.

Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4 недель терапии, было очевидным на 8-й неделе и сохранялось до 28-й недели двойного слепого исследования в подгруппе из выборки больных.

При ретроспективном анализе эффекта на основании изменений пройденной дистанции, функционального класса и одышки у 95 пациентов, получавших 125 мг два раза в сутки в течение контролируемого исследования с плацебо, стало очевидно, что на 8-й неделе у 66 пациентов наблюдалось улучшение, состояние 22 было стабильным, а у 7 оно ухудшилось. Из 22 пациентов, чье состояние было стабильным на 8-й неделе, у 6 было улучшение на 12/16 неделе, а у 4 наблюдалось ухудшение по сравнению с исходными параметрами. Из 7 пациентов, чье состояние ухудшилось на 8-й неделе, состояние 3-х улучшилось на неделе 12/16, а у 4 ухудшилось по сравнению с исходными параметрами.

Была проведена оценка только инвазивных гемодинамических параметров в первом исследовании. Применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой. В начале исследования AC-052-352 92 % из 213 пациентов были отнесены к III функциональному классу (ФК) по классификации ВОЗ и 8 % – к IV классу. Лечение бозентаном привело к улучшению показателей по функциональному классу у 42,4 % пациентов (30,4 % получавших плацебо). Глобальные изменения в ФК по классификации ВОЗ в ходе обоих исследований были значительно выше у пациентов, получавших лечение бозентаном по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Лечение бозентаном было связано с существенным снижением частоты клинического ухудшения на 28-й неделе по сравнению с теми, кто получал плацебо (10,7 % по сравнению с 37,1 % соответственно: p = 0,0015).

При многостороннем рандомизированном двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) 185 пациентов с ЛАГ II ФК ВОЗ (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой – 435 м) получали лечение бозентаном в дозировке 62,5 мг два раза в сутки в течение 4 недель, а затем они принимали дозировку 125 мг два раза в сутки (n = 93) или плацебо (n = 92) в течение 6 месяцев. Отобранные пациенты ранее не проходили лечение ЛАГ (n = 152) или получали стабильную дозу силденафила (n = 29). Первые показатели составили процентное соотношение с начальными показателями легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), а изменения – относительно базовых показателей пройденной дистанции за 6 мин. через 6 месяцев по сравнению с группой плацебо. Далее следует таблица, которая отражает анализ данных, внесенных в протокол.

ЛСС (дин. сек./см5) Дистанция за 6 мин. (м)
Плацебо Бозентан Плацебо (n = 91) Бозентан (n = 86)
Базальный; средний 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Изменения относительно базального; среднего 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11(74)
Эффект лечения -22,6 % 19
IС 95 % -34, -10 -4,42
Показатель p < 0,0001 0,0758

ЛСС – легочное сосудистое сопротивление

Результаты исследования применения бозентана у пациентов показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, определенной как комбинированный показатель симптоматического улучшения, а также – сокращение госпитализаций по причине ЛАГ и числа летальных исходов по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение рисков 77 %, (IC) 95 % 20–94 %, p = 0,0114). Эффективность лечения исследовалась сквозь призму улучшения показателя изменения симптомов. В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан, – 3 случая. При наблюдении в течение 6 месяцев зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить влияние бозентана на выживаемость.

Улучшение показателей выживаемости в отдаленные сроки отмечено у всех 173 пациентов, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях в ходе исследования EARLY. Средняя продолжительность применения бозентана составляла 3,6 ± 1,8 года (до 6,1 года), причем 73 % пациентов получали лечение в течение 3 лет и более, а 62 % – не менее 4 лет. На этапе открытого продления пациенты могли при необходимости получать дополнительное лечение от ЛАГ. У большинства пациентов была диагностирована первичная или наследственная легочная артериальная гипертензия (62 %). В общей сложности – 78 % пациентов были отнесены ко II ФК ВОЗ. Оценка выживаемости по методу Каплан-Майера составляла 90 % и 85 % через 3 и 4 года лечения соответственно. В тех же временных рамках у 88 % и 79 % пациентов не наблюдалось клинического ухудшения ЛАГ (определяемого как смерть по какой-либо причине, трансплантация легкого, предсердная септостомия или начало лечения простаноидами внутривенно или подкожно). Нет сведений об относительном эффекте предварительного лечения плацебо на этапе двойного слепого исследования, а также прочих курсов лечения в период открытого исследования.

В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациенты с ЛАГ III ФК ВОЗ и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4-х недель и затем 125 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель (n = 37, из которых 31 пациент имел двустороннее нарушение кровотока, преимущественно право-лево). Главной целью было доказать, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Через 16 недель лечения бозентаном сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1,0 % ((IC) 95 % – 0,7 %; 2,8 %) по сравнению с плацебо (n = 17 пациентов), подтвердив, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось в группе, проходившей лечение бозентаном (наибольший эффект наблюдался в подгруппе пациентов с двусторонним нарушением тока крови в сердце). Через 16 недель средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м (p = 0,0079), что улучшило переносимость физической нагрузки. Двадцать шесть пациентов продолжили принимать бозентан в течение 24 недель в период открытого (AC-052-409) исследования BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения = 24,4 ± 2,0 недели), причем эффект в общем и целом сохранялся.

Проводилось открытое неконтролируемое исследование (AC-052-362 [BREATHE-4]) с участием 16 пациентов с ЛАГ III ФК по классификации ВОЗ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали 62,5 мг бозентана 2 раза в сутки в течение 4-х недель, а затем 125 мг 2 раза в сутки в течение 12 последующих недель. После 16-недельного курса лечения был выявлен достоверный прирост толерантности к физической нагрузке: увеличение средней дистанции теста с 6-минутной ходьбой на + 91,4 метра по отношению к изначальным 332,6 метра в среднем (р < 0,001). Невозможно сделать окончательные выводы в отношении влияния бозентана на эффективность антиретровирусных препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Исследования для доказательства положительного эффекта лечения бозентаном на выживаемость не проводились. Однако, отслеживалось состояние 235 пациентов, проходивших лечение бозентаном в рамках двух пилотных плацебо-контролируемых исследований (AC-052-351 и AC-052-352) и/или двух его продолжений без контроля лечения в рамках открытого исследования. Средний период лечения бозентаном был 1,9 ± 0,7 года (min: 0,1 года; max: 3,3 года) и средний период наблюдения охватывал 2,0 ± 0,6 года. У большинства пациентов была диагностирована первичная легочная артериальная гипертензия (72 %), и они включались в III ФК ВОЗ (84 %). В общей сложности в данной группе населения оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была 93 % в первый и 84 % во второй год курса лечения бозентаном. У пациентов с вторичной ЛАГ и с системной склеродермией оценка выживаемости была ниже. Начало лечения эпопростенолом у 43 из 235 пациентов могло повлиять на показатели выживаемости.

Изучение эффективности у детей с легочной артериальной гипертензией

Действие бозентана в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, оценивалось в рамках открытого неконтролируемого исследования с участием 19 пациентов с легочной артериальной гипертензией в возрасте от 3 до 15 лет. Данное исследование изначально планировалось как фармакокинетическое исследование (см. пункт Фармакокинетика). У пациентов была легочная артериальная гипертензия (10 пациентов) и легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными пороками сердца (9 пациентов), они относились ко II ФК ВОЗ (n = 15 пациентов, 79 %) или к III ФК (n = 4 пациента, 21 %) на начальном этапе. Пациентов разделили на три группы в зависимости от веса тела, и они получали дозу бозентана в соотношении приблизительно 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половина пациентов в каждой группе уже принимали эпопростенол, прием которого они продолжали в течение всего периода исследования.

Были проанализированы гемодинамические показатели 17 пациентов. В среднем сердечный индекс (СИ) увеличился на 0,5 л/мин/м2, давление в легочной артерии (ДЛА) снизилось на 8 мм рт. ст., а легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) снизилось на 389 дин  с  см-5. Данные улучшения наблюдались как при одновременном приеме эпопростенола, так и без него. Параметры, связанные с толерантностью физических нагрузок, через 12 недель по отношению к начальным сильно не изменилась, значительно различались и не давали значительного результата.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 является открытым неконтролируемым исследованием, которое проводилось с бозентаном в форме растворимых таблеток, назначаемых в качестве поддерживающей дозировки 4 мг/кг 2 раза в сутки с участием 36 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Данное исследование изначально планировалось как фармакокинетическое исследование (см. пункт «Фармакокинетика»). На начальном этапе у пациентов была первичная (31 пациент [86 %]) или врожденная (5 пациентов [14 %]) ЛАГ, они относились ко II ФК ВОЗ (n = 23 пациента, 64 %) или к III ФК (n = 13 пациента, 36 %). При исследовании FUTURE 1 средний период лечения составил 13,1 недель (от 8,4 до 21,1). На этапе продолжения неконтролируемого исследования FUTURE 2 всего 33 пациента продолжили лечение бозентаном в форме растворимых таблеток, назначаемых в качестве поддерживающей дозировки 4 мг/кг 2 раза в сутки со средним периодом лечения 2,3 года (от 0,2 до 5 лет). На начальном этапе исследования FUTURE 1 9 пациентов также проходили курс лечения эпопростенолом. 9 пациентов начали специфическое лечение ЛАГ в ходе исследования. Оценка по методу Каплан-Майера ухудшения ЛАГ (смерть, трансплантация легкого или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) составила 78,9 % через 2 года. Оценка выживаемости по методу Каплан-Майера составила 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Для данного рандомизированного открытого исследования, которое проводилось с бозентаном в форме растворимых таблеток 32 мг, были случайным образом отобраны 64 ребенка со стабильной формой ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет, которые в течение 24 недель получали лечение бозентаном с дозировкой 2 мг/кг 2 раза в сутки (n = 33) или 2 мг/кг 3 раза в сутки (n = 31). 43 ребенка (67,2 %) были в возрасте от 2 до 11 лет, 15 детей (23,4 %) были в возрасте от 1 до 2 лет и 6 детей (9,4 %) были в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Данное исследование изначально планировалось как фармакокинетическое исследование (см. пункт «Фармакокинетика»), и изучение эффективности носили исключительно исследовательский характер. Этиология ЛАГ в соответствии с классификацией Dana Point включала первичную ЛАГ (46 %), наследственную ЛАГ (3 %), ЛАГ, связанную с кардиокорректирующей хирургией (38 %), и ЛАГ, ассоциированную с нарушением кровотока, – легочного, за исключением синдрома Эйзенменгера (13 %). Пациенты в начале лечения в рамках исследования относились к I ФК ВОЗ (n = 19 пациентов, 29 %), ко III ФК (n = 27 пациентов, 42 %) или к III ФК (n = 18 пациентов, 28 %). В начале исследования пациенты получали лечение от ЛАГ (чаще всего на основе только ингибитора PDE-5 [силденафил] [35,9 %], только бозентана [10,9 %] и сочетания бозентана, илопроста и силденафила [10,9 % пациентов]), и они продолжали его в течение исследования.

В начале исследования менее половины пациентов (45,3 %=29/64) получали лечение только бозентаном без другого лекарственного препарата для лечения ЛАГ. 40,6 % (26/64) продолжали монотерапию бозентаном в течение 24 недель в рамках исследования без ухудшения ЛАГ. Анализ состояния 64 пациентов показал, что состояние большинства участников исследования оставалось, как минимум, стабильным (то есть, без ухудшений), анализ основывался на классификации ВОЗ не специфических функциональных классов для педиатрии (97 % 2 раза в сутки, 100 % 3 раза в сутки) и на общем впечатлении исследователей (94 % 2 раза в сутки, 93 % 3 раза в сутки) в период лечения. Оценка по методу Каплан-Майера ухудшения ЛАГ (смерть, трансплантация легкого или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) составила 96,9 % и 96,7 % в группах, принимавших 2 и 3 раза в сутки соответственно в течение 24 недель.

Не были выявлены клинические преимущества приема 2 мг/кг три раза в сутки в сравнении с 2 мг/кг два раза в сутки.

Исследование, проведенное с новорожденными с легочной артериальной гипертензией новорожденных (ЛАГН):

Проводилось рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование с участием новорожденных или недоношенных детей (срок беременности от 36 до 42 недель) с ЛАГН. Пациенты с субоптимальной реакцией на вдыхание оксида азота (NOi) через 4 и более часов непрерывного лечения получали лечение бозентаном в виде растворимых таблеток с дозой 2 мг/кг 2 раза в сутки (n = 13) или плацебо (n = 8) через назогастральный зонд в качестве дополнительной терапии к NOi до полной отмены NOi или до провала лечения (определялось появлением необходимости подачи кислорода через экстракорпоральную мембрану или началом лечения альтернативным вазодилататором) в течение не более 14 дней.

Средний период лечения был 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) в группе с бозентаном и 4 дня (от 2,5 до 6,5 дня) в группе с плацебо.

Результаты не выявили дополнительной пользы применения бозентана в данной группе населения:

Средний период, прошедший до полной отмены NOi, составил 3,7 дня (95 % от 1,17 до 6,95) с бозентаном и 2,9 дня (95 % от 1,26 до 4,23) с плацебо (p = 0,34).

Средний период, прошедший до полной отмены искусственной вентиляции легких, составил 10,8 дня (95 % от 3,21 до 12,21) с бозентаном и 8,6 дня (95 % от 3,71 до 9,66) с плацебо (p = 0,24).

Один пациент не смог пройти лечение бозентаном (определено протоколом необходимости подачи кислорода через экстракорпоральную мембрану), было объявлено о начале повышения показателей Индекса насыщения кислородом в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Пациент выздоровел через 60 дней.

Комбинированное лечение с эпопростенолом

Сочетание бозентана с эпопростенолом изучалось в рамках двух исследований: AC-052-355 [BREATH-2] и AC-052-356 [BREATH-3]. Исследование AC-052-355 было рандомизированным, многосторонним, двойным слепым в двух группах, в которых сопоставлялось лечение бозентаном и плацебо у 33 пациентов с тяжелой формой легочной артериальной гипертензии, которые получали лечение эпопростенолом. Исследование AC-052-356 было открытым, неконтролируемым, в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали одновременное лечение бозентаном с эпопростенолом в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от ожидаемого действия каждого препарата в отдельности, что означает, что сочетание препаратов хорошо переносят как взрослые, так и дети. Не была выявлена клиническая польза данной комбинации.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Были проведены два клинических исследования, многосторонние, рандомизированные двойные слепые и плацебо-контролируемые, с участием 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системной склеродермией с язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года). В ходе исследования у пациентов должно было быть хотя бы одно недавно появившееся язвенное поражение, и в двух исследованиях у 85 % пациентов были язвенные поражения в начальной стадии. Через 4 недели лечения бозентаном в дозировке 62,5 мг два раза в сутки в обоих исследованиях они перешли на поддерживающую дозу 125 мг два раза в сутки. Длительность лечения была 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели в исследовании AC-052-331.

Получение лечения разрешалось для системной склеродермии и язвенных поражений конечностей, если они постоянно присутствовали в течение 1 месяца и более до начала лечения и в течение периода проведения слепого двойного исследования.

Главным показателем было количество новых язвенных поражений по сравнению с начальным периодом. В группе, получающей лечение бозентаном, наблюдалось уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.

В двойном слепом исследовании AC-052-401 продолжительностью 16 недель у больных, получающих бозентан, в среднем отмечено 1,4 случая возникновения новых язвенных поражений, а у получающих плацебо – 2,7 случая (p = 0,0042). В двойном слепом исследовании AC-052-401 продолжительностью 24 недели новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1,9 и 2,7 случая, соответственно (p = 0,0351). В рамках обоих исследований у пациентов, получавших бозентан, появлялось меньше язвенных поражений по сравнению с группой, получавшей плацебо. Влияние бозентана на появление новых язвенных поражений было более выражено у пациентов с множественными язвенными поражениями.

Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не было установлено ни при одном исследовании.

Фармакокинетика

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана объем его распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются – со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Cmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50 %, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (> 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.

После однократного в/в введения в дозе 250 мг Vd составляет 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс – 8,2 л/ч. Средний период выведения (T1/2) составляет 5,4 ч.

При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65 % от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней.

Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3 % принятой дозы внутрь выводится почками.

В процессе метаболизма бозентана образуются три метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (насос экспорта солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов.

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4).

Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

В педиатрии

Фармакокинетические параметры у детей изучались в рамках 4-х клинических исследований (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 и FUTURE-4, см. раздел «Фармакодинамика»). В связи с ограниченными сведениями в отношении детей младше 2 лет фармакокинетические параметры недостаточно определены для этого возраста.

В рамках исследования AC-052-356 [BREATHE-3] анализировались фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой с участием 19 детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов. Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза/сут. в дозах 31,25 мг, 62,5 мг и 125 мг составляют 3,496 нг  ч/мл (49 %), 5,428 нг  ч/мл (79 %) и 6,124 нг  ч/мл (27 %), соответственно, и были ниже, чем значения 8,149 нг  ч/мл (47 %) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20 кг, 20–40 кг и более 40 кг составила 43 %, 67 % и 75 % от соответствующих показателей у взрослых.

В исследовании AC-052-365 [FUTURE-1] назначались растворимые таблетки 36 детям с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Не было выявлено пропорционального соотношения дозы, поскольку концентрация бозентана в плазме, экспозиция и средние значения AUC были похожими при дозе 2 и 4 мг/кг (AUC 3,577 нг  ч/мл и 3,371 нг  ч/мл для дозы 2 мг/кг 2 раза в сутки и 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно). В равновесном состоянии системная экспозиция у детей составила половину экспозиции у взрослых при дозе 125 мг 2 раза в сутки, хотя показала большое перекрытие экспозиции у взрослых.

В исследовании AC-052-373 [FUTURE-3] назначались растворимые таблетки при дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки, и экспозиция была соразмерна экспозиции в рамках исследования FUTURE-1. Всего у участников (n = 31) при дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки дневная экспозиция составила 8,577 нг  ч/мл; AUC составило 4,268 нг  ч/мл (61 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет дневная экспозиция составила 7,879 нг  ч/мл; AUC составило 3,939 нг  ч/мл (72 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года (n = 2) AUC составило 5,914 нг  ч/мл (85 %) и у пациентов в возрасте от 1 года до 2 лет AUC составило 3,507 нг  ч/мл (70 %). У пациентов старше 2 лет (n = 22) дневная экспозиция составила 8,820 нг  ч/мл; AUC составило 4,410 нг  ч/мл (58 %). Для дозы бозентана 2 мг/кг 3 раза в сутки экспозиция не увеличилась, дневная экспозиция составила 7,275 нг  ч/мл (83 %, n = 27).

На основании результатов исследований BREATHE-3, FUTURE-1 и FUTURE-3 было выявлено, что экспозиция бозентана у детей достигает более высокой концентрации при меньших дозах по сравнению с взрослыми, а дозы, превышающие 2 мг/кг 2 раза в сутки (4 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки) не приводят к большей экспозиции бозентана у детей.

Исследование AC-052-391 [FUTURE-4] проводилось с участием новорожденных; концентрации бозентана увеличивались медленно и постоянно в течение первого периода действия дозы, приводя к невысокой экспозиции (AUC0–12 в крови всего: 164 нг  ч/мл; n = 11). В неизменном состоянии AUCτ равен 6,165 нг  ч/мл (133 %, n = 7), что равно экспозиции, наблюдавшейся у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших дозу 125 мг 2 раза в сутки, принимая во внимание коэффициент распределения в крови/плазме равный 0,6.

Отсутствуют сведения о последствиях данных фактов относительно токсичности для печени. Пол пациента и одновременный внутривенный прием эпопростенола не имели значительного влияния на фармакокинетические параметры бозентана.

Нарушение функции печени

У больных с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9 %, а активного метаболита Ro 48-5033 – на 33 %.

Влияние умеренных нарушений функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) на фармакокинетику бозентана и его активного метаболита Ro 48-5033 изучалось в рамках исследования, в котором принимали участие 5 пациентов с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией и умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), и 3-х пациентов с ЛАГ, ассоциированной с иными причинами, и с нормальной функцией печени.

У больных с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC бозентана в равновесном состоянии составило 360 (212–613) нг  ч/мл, то есть оказалось в 4,7 раза выше, а среднее значение AUC (95 %) метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58,4–192) нг  ч/мл, то есть оказалось в 12,4 раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией печени (бозентан: в среднем [95 %] AUC: 76,1 [9,07–638] нг  ч/мл; Ro 48-5033: в среднем [95 %] AUC: 8,57 [1,28–57,2] нг  ч/мл). Хотя число пациентов было ограниченным и была велика разница в результатах, данные сведения указывают на значительное увеличение экспозиции бозентана и его главного метаболита Ro 48-5033 у больных с нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).

Фармакокинетика бозентана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Бозентан противопоказан пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, то есть класс B и C по шкале Чайлд-Пью.

Нарушение функции почек

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10 %. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности

В результате исследования канцерогенности, проводимого в течение 2 лет на мышах, был выявлен высокий риск образования аденокарцином в клетках печени у особей мужского пола, при этом у особей женского пола подобных случаев обнаружено не было при концентрации в плазме от 2 до 4 раз превышающей концентрацию, соответствующую терапевтическим дозам у человека. У мужских особей крыс, в отличие от особей женского пола, при введении бозентана перорально в течение 2 лет было отмечено небольшое значимое увеличение риска образования фолликулярных аденокарцином щитовидной железы при концентрации в плазме от 9 до 14 раз превышающей концентрацию, соответствующую терапевтическим дозам у человека. Тесты на генотоксичность при лечении бозентаном показали отрицательный результат. Вследствие приема бозентана у крыс наблюдались случаи умеренных гормональных расстройств щитовидной железы. Тем не менее не было доказано, что бозентан влияет на функцию щитовидной железы у человека (тироксин, ТТГ).

Воздействие бозентана на митохондриальную функцию не известно.

В исследованиях на крысах бозентан продемонстрировал тератогенность на плазматическом уровне, в 1,5 раза превышающем концентрацию в плазме, соответствующую терапевтическим дозам человека. Тератогенные эффекты, в том числе аномалии лицевого черепа, крупных сосудов, имеют дозозависимый характер. Сходство в образовании дефектов, обнаруженных при приеме других антагонистов рецепторов ЕТ, а также у мышей с отсутствием ЕТ, указывает на классовый эффект. У женщин репродуктивного возраста бозентан необходимо применять с осторожностью (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Влияние на способность к зачатию, беременность и лактацию»).

Развитие у грызунов тубулярной тестикулярной атрофии и снижение фертильности связано с длительным приемом антагонистов эндотелиновых рецепторов.

В ходе исследований на фертильность у мужских и женских особей крыс не наблюдалось влияние на количество, подвижность и жизнеспособность сперматозоидов, а также на спаривание и фертильность при экспозициях в 21 и 43 раза превышающих терапевтическое действие у человека, соответственно. Также не было выявлено побочного воздействия на развитие эмбриона перед имплантацией или на имплантацию. Было обнаружено небольшое увеличение случаев тубулярной тестикулярной атрофии у крыс, которые получали бозентан перорально в незначительной дозе 125 мг/кг/сутки (приблизительно 4 максимальные рекомендованные дозы для человека (МРД) и минимальная изученная доза) в течение 2 лет, при этом при повышенной дозировке 1500 мг/кг/сутки (примерно 50 МРД) в течение полугода таких случаев не наблюдалось. В исследовании на токсичность у молодых крыс, которые получали препарат с 4 дня post partum до достижения взрослого возраста, наблюдалось снижение абсолютной массы тестикул и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках яичек после отмены грудного вскармливания. Показатель NOAEL в 21 раз (на 21 день post partum) и в 2,3 раза (на 69 день post partum) превышал терапевтическую экспозицию у человека соответственно.

При этом воздействия на общее развитие, рост, функции органов чувств, когнитивную и репродуктивную функции при дозировке, в 7 (самцы) и 19 раз (самки) превышающей терапевтическую экспозицию на 21 день post partum, выявлено не было. У взрослых крыс на 69 день post partum влияния бозентана в дозировке, в 1,3 (самцы) и 2,6 раза (самки) превышающей терапевтическую экспозицию у детей с ЛАГ, обнаружено не было.

Условия отпуска

По рецепту врача.

Срок годности

2 года со дня производства.

Не использовать после окончания срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте.

Упаковка

Блистеры из алюминия / алюминия-полиамида-ПВХ или алюминия/ПВДХ/ПЭ, содержащие 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 7 или 14 блистеров упаковываются в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Блистеры из алюминия/ПВДХ/ПЭ, содержащие 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 1, 4 или 8 блистеров упаковываются в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Владелец регистрации

ЗАО «ИНТЕЛИ ГЕНЕРИКС НОРД» ул. Шейминишкю 3, 09312 Вильнюс, Литовская Республика

Производитель

ЛАБОРАТОРИИ НОРМОН, А. О. ул. Ронда де Вальдекаррисо, 6

28760 Трес Кантос Мадрид, Испания

Цены в аптеках
Минск Местоположение

Бозентан интели

Интели Дженерикс Норд Литва
appPhone
Открыть в приложении 103.by
Продолжая пользоваться ресурсом, вы соглашаетесь с условиями Политики обработки персональных данных.
Этот сайт использует cookies
Понятно