Джардинс : инструкция по применению

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится: 

активное вещество: эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка таблетки: Опадрай® желтый 02В38190 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол 400, оксид железа желтый (Е172)).

Таблетки 10 мг

Бледно-желтые, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблетки гравировка символа компании «Берингер Ингельхайм», на другой – «S10».

Таблетки 25 мг

Бледно-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблетки гравировка символа компании «Берингер Ингельхайм», на другой – «S25».

Лекарственные средства для лечения сахарного диабета. Препараты, снижающие уровень сахара в крови, исключая инсулины. Ингибиторы натрийзависимого транспортера глюкозы 2 типа. Код ATX: А10ВК03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым, сильнодействующим (половина максимальной ингибиторной концентрации (IC₅₀) 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрийзависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы, обеспечивающие транспорт глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, обеспечивающим абсорбцию глюкозы из кишечника. SGLT2 экспрессируется преимущественно в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или является незначительной. SGLT2 отвечает, как основной транспортер, за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется более высокое количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет уменьшения почечной реабсорбции глюкозы. Количество глюкозы, выводимой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы с мочой. Кроме того, начало терапии эмпаглифлозином повышает выведение натрия, что приводит к осмотическому диурезу и снижению внутрисосудистого объема.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа выведение глюкозы почками увеличилось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и продолжалось на протяжении 24 часов между приемом доз. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4 недельного периода лечения, составляя в среднем примерно 78 г/день. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета- клеток и пути выведения инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-β). Кроме того, выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что приводит к уменьшению объема жировой ткани и снижению массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая при приеме эмпаглифлозина, сопровождается увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез на фоне приема эмпаглифлозина могут улучшать сердечно-сосудистые исходы.

Клиническая эффективность и безопасность

Целью терапии сахарного диабета 2 типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Гипогликемическая эффективность и сердечно-сосудистые исходы оценивались у 14663 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, включенных в 12 двойных слепых плацебо- и активно-контролируемых клинических исследований, в которых 9295 пациентов получали эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 4165 пациентов; эмпаглифлозин 25 мг: 5130 пациентов). В пяти исследованиях продолжительность лечения составила 24 недели; продолжительность приема эмпаглифлозина пациентами в расширениях данных исследований и в других исследованиях составила до 102 недель.

Лечение эмпаглифлозином в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, производным сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и инсулином приводит к клинически значимому снижению гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, массы тела и систолического и диастолического артериального давления. Прием эмпаглифлозина 25 мг приводил к более высокой доле пациентов, достигших целевого НbА1с (менее 7%), и уменьшению количества пациентов, нуждающихся в экстренной помощи, по сравнению с эмпаглифлозином 10 мг и плацебо. Большее снижение уровня НbА1с наблюдалось при более высоком исходном уровне НbА1с. Кроме того, прием эмпаглифлозина дополнительно к стандартному лечению снижал уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием.

Монотерапия

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве монотерапии оценивались в двойном слепом плацебо- и активно-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов, ранее не получавших лечение. Лечение эмпаглифлозином приводило к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с по сравнению с плацебо и клинически значимому снижению концентрации глюкозы плазмы натощак.

В предварительно заданном анализе пациентов (N=201) с исходным уровнем НbА1с ≥8,5%, лечение привело к снижению НbА1с на -1,44% от исходного при приеме эмпаглифлозина 10 мг, -1,43% при приеме эмпаглифлозина 25 мг, -1,04% при приеме ситаглиптина и увеличению на 0,01% в группе плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом расширении данного исследования уменьшение НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялись до 76 недель.

Комбинированная терапия

Эмпаглифлозин в качестве дополнения к метформину, производному сульфонилмочевины, пиоглитазону

Применение эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину, метформину и производному сульфонилмочевины, или пиоглитазону с или без метформина привело к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом расширении данных исследований снижение уровня НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялось до 76 недель.

Применение в комбинации с метформином у пациентов, не получавших ранее лекарственные средства

С целью оценки эффективности и безопасности эмпаглифлозина у пациентов, не получавших ранее лекарственные средства, было проведено исследование с факториальным дизайном, продолжительностью 24 недели. Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином (5 мг и 500 мг, 5 мг и 1000 мг; 12,5 мг и 500 мг, и 12,5 мг и 1000 мг два раза в сутки) приводило к статистически значимому снижению уровня НbА1с и более выраженному снижению уровня глюкозы плазмы натощак (по сравнению с применением лекарственных средств по отдельности) и массы тела (по сравнению с метформином).

Применение эмпаглифлозина пациентами с недостаточным контролем гликемии на фоне приема метформина и линаглиптина

У пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне приема метформина и линаглиптина 5 мг прием эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг приводил к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.

В предварительно определенной группе пациентов с исходным значением НbА1с большим или равным 8,5% снижение НbА1с по сравнению с исходным значением составляло -1,3% при приеме эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг на 24 неделе (р <0,0001) по сравнению с плацебо.

Применение эмпаглифлозина в течение 24 месяцев в качестве дополнения к метформину по сравнению с глимепиридом

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности эмпаглифлозина 25 мг и глимепирида (до 4 мг/сутки) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином ежедневное применение эмпаглифлозина привело к выраженному снижению уровня НbА1с и клинически значимому снижению уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с глимепиридом. Ежедневное применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению массы тела, систолического и диастолического артериального давления и статистически значимому снижению количества пациентов с гипогликемическими явлениями по сравнению с глимепиридом (2,5% для эмпаглифлозина, 24,2% для глимепирида, р <0,0001).

Дополнение к инсулинотерапии

Эмпаглифлозин в качестве дополнения к многократному ведению инсулина в течение суток

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному введению инсулина в течение суток с или без сопутствующей терапии метформином оценивались в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели. В первые 18 недель и последние 12 недель доза инсулина оставалась стабильной, в промежутке между 19 и 40 неделями доза инсулина корректировалась до достижения целевого препрандиального уровня глюкозы <100 мг/дл (5,5 ммоль/л) и постпрандиального уровня глюкозы <140 мг/дл (7,8 ммоль/л).

На 18 неделе исследования зарегистрировано статистически значимое улучшение показателя НbА1с в группе, получавшей эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо.

На 52 неделе терапии эмпаглифлозином зарегистрировано статистически значимое снижение уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо, а также уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак и массы тела.

Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином с/без метформина и/или производным сульфонилмочевины оценивались в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель. В первые 18 недель доза инсулина оставалась неизменной, затем корректировалась до достижения уровня глюкозы плазмы натощак <110 мг/дл (<6,1 ммоль/л) в последующие 60 недель.

На 18 неделе эмпаглифлозин показал статистически значимое снижение уровня НbА1с.

На 78 неделе применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо. Кроме того, применение эмпаглифлозина привело к снижению уровня глюкозы плазмы натощак, массы тела и артериального давления.

Пациенты с нарушением функции почек, данные плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 52 недели

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к антидиабетической терапии оценивались у пациентов с нарушением функции почек в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 52 недель. Лечение эмпаглифлозином привело к статистически значимому снижению уровня НbА1с и клинически значимому улучшению уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Улучшение НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялось до 52 недель.

Сердечно-сосудистый исход

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME проводили сравнение между объединенной группой, принимавшей эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг, и группой плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Всего лекарственное средство принимали 7020 пациентов (эмпаглифлозин 10 мг: 2345, эмпаглифлозин 25 мг: 2342, плацебо: 2333) в течение в среднем 3,1 года. Средний возраст пациентов составил 63 года, средний уровень НbА1с – 8,1%, доля мужчин – 71,5%. Исходно 74% пациентов получали метформин, 48% – инсулин и 43% – производное сульфонилмочевины. У приблизительно половины пациентов (52,2%) рСКФ зарегистрирована в пределах 60-90 мл/мин/1,73 м², у 17,8% – рСКФ 45-60 мл/мин/1,73 м² и у 7,7% – рСКФ 30-45 мл/мин/1,73м².

На 12 неделе скорректированное среднее (стандартная погрешность) улучшение значения НbА1с по сравнению с исходным составляло 0,11% (0,02) в группе плацебо, 0,65% (0,02) и 0,71% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг. После первых 12 недель гликемический контроль был оптимизирован независимо от исследуемого режима лечения. Таким образом, эффект уменьшался на 94 неделе со скорректированным средним (стандартная погрешность) улучшением значения НbА1с 0,08% (0,02) в группе плацебо, 0,50% (0,02) и 0,55% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг.

Эмпаглифлозин превосходил плацебо в профилактике первичной комбинированной конечной точки – смертности от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Эффект терапии был связан с достоверным снижением смертности от сердечно­сосудистого заболевания без существенных изменений по нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту. Снижение смертности от сердечно-сосудистого заболевания было сопоставимо при применении эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг и подтверждено повышением общей выживаемости.

Эффективность для профилактики смертности от сердечно-сосудистого заболевания не была достоверно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин совместно с ингибиторами ДПП-4, или у пациентов негроидной расы в связи с тем, что данные группы были представлены в исследовании ЕМРА-REG OUTCOME недостаточно.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (эмпаглифлозин 2,7%; плацебо 4,1%; ОР (отношение рисков) 0,65, 95% ДИ 0,50, 0,85).

Нефропатия

В исследовании EMPA-REG OUTCOME за время до первого эпизода нефропатии ОР составило 0,61 (95% ДИ 0,53, 0,70) для эмпаглифлозина (12,7%) по сравнению с плацебо (18,8%).

Кроме того, при приеме эмпаглифлозина чаще наблюдалось (ОР 1,82, 95% ДИ 1,40, 2,37) развитие устойчивой норма- или микро-альбуминурии (49,7%) у пациентов с первоначальной макро-альбуминурией по сравнению с плацебо (28,8%).

Уровень глюкозы плазмы натощак

В четырех плацебо-контролируемых исследованиях лечение эмпаглифлозином в качестве монотерапии или дополнительной терапии к метформину, пиоглитазону, или метформину с производным сульфонилмочевины привело к изменению уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с исходными значениями в среднем на -20,5 мг/дл (-1,14 ммоль/л) при приеме эмпаглифлозина 10 мг и на -23,2 мг/дл (-1,29 ммоль/л) при приеме эмпаглифлозина 25 мг по сравнению с плацебо (7,4 мг/дл (0,41 ммоль/л)). Данный эффект наблюдался после 24 недель лечения и сохранялся в течение 76 недель.

Уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи

Лечение эмпаглифлозином в качестве дополнительной терапии к метформину или метформину и производному сульфонилмочевины привело к клинически значимому снижению уровня глюкозы-через 2 часа после приема пищи (тест на толерантность к приему пищи) на 24 неделе (при добавлении к метформину: плацебо: +5,9 мг/дл (0,33 ммоль/л), эмпаглифлозин 10 мг: -46,0 мг/дл (-2,55 ммоль/л), эмпаглифлозин 25 мг: -44,6 мг/дл (-2,48 ммоль/л); при добавлении к метформину и производному сульфонилмочевины: плацебо: -2,3 мг/дл (-0,13 ммоль/л), эмпаглифлозин 10 мг: -35,7 мг/дл (-1,98 ммоль/л), эмпаглифлозин 25 мг: -36,6 мг/дл (-2,03 ммоль/л)).

Пациенты с высоким исходным уровнем НbА1с >10%

При проведении объединенного анализа 3 исследований III фазы с предварительно заданными параметрами выявлено, что при лечении эмпаглифлозином 25 мг открытым методом пациентов с тяжелой гипергликемией (N=184, средний исходный уровень НbА1с 11,15%) наблюдалось клинически значимое снижение уровня НbА1с от исходных значений на 3,27% на 24 неделе; в данный анализ не включались плацебо и эмпаглифлозин 10 мг.

Масса тела

Согласно объединенному анализу 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином привело к снижению массы тела (-0,24 кг для плацебо, -2,04 кг для эмпаглифлозина 10 мг и - 2,26 кг для эмпаглифлозина 25 мг) на 24 неделе, что сохранялось до 52 недель (- 0,16 кг для плацебо, -1,96 кг для эмпаглифлозина 10 мг и -2,25 кг для эмпаглифлозина 25 мг).

Артериальное давление

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина оценивались в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким артериальным давлением при применении различных антидиабетических препаратов и до 2 антигипертензивных средств. Лечение эмпаглифлозином один раз в сутки привело к статистически значимому улучшению уровня НbА1с и среднего систолического и диастолического артериального давления в течение 24 часов, как определялось при амбулаторном мониторинге артериального давления. Лечение эмпаглифлозином обеспечивало уменьшение систолического и диастолического артериального давления в положении сидя.

Согласно объединенному анализу 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином привело к снижению систолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -3,9 мм рт.ст.; эмпаглифлозин 25 мг: -4,3 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт.ст.) и диастолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -1,8 мм рт.ст.; эмпаглифлозин 25 мг: -2,0 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт.ст.) на 24 неделе, что сохранялось до 52 недель.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После перорального применения эмпаглифлозин быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась при медианном t_max 1,5 часа после приема дозы. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы, с фазой быстрого распределения и относительно медленной терминальной фазой. В период равновесной концентрации AUC и С_max в плазме составляли 1870 нмоль·ч/л и 259 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль·ч/л и 687 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 25 мг при приеме один раз в сутки. Системная экспозиция эмпаглифлозина повышалась в пропорциональной зависимости от дозы. Фармакокинетические параметры при однократном приеме и в равновесном состоянии были сходны, что позволяет предположить линейность фармакокинетики эмпаглифлозина относительно времени. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была в целом аналогичной.

Прием эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жира привел к незначительному снижению экспозиции; по сравнению с приемом натощак AUC сократилась примерно на 16%, а С_max – примерно на 37%. Наблюдаемый эффект влияния пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым, эмпаглифлозин может назначаться независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л, что основывается на популяционном анализе фармакокинетики. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] распределение среди эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы составляло 86%.

Биотрансформация

В плазме человека не обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, а наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата с глюкуроновой кислотой (2-, 3- и 6-О-глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общего количества препарат-связанного материала. Исследования in vitro показали, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека – глюкуронизация с участием уридин-5’-дифосфо- глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа период полувыведения в терминальной фазе составлял примерно 12,4 часа, а клиренс после перорального применения составлял 10,6 л/час. Межсубъектная и остаточная вариабельность клиренса эмпаглифлозина при пероральном приеме составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки равновесная концентрация эмпаглифлозина в плазме достигалась при приеме пятой дозы. В стационарном состоянии в соответствии с периодом полураспада наблюдалось накопление эмпаглифлозина до 22% по отношению к AUC для плазмы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (30> рСКФ <90 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и у пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения рСКФ, что приводило к увеличению экспозиции препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения С_max, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния индекса массы тела (ИМТ) на фармакокинетику эмпаглифлозина. В этом анализе рассчитанное значение AUC было на 5,82%, 10,4% и 17,3% ниже у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м², соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м².

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола пациента на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

При проведении популяционного фармакокинетического анализа рассчитанное значение AUC было на 13,5% выше у пациентов азиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м² по сравнению с пациентами неазиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м².

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические результаты соответствовали полученным у взрослых пациентов.

ДЖАРДИНС показан для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа у взрослых в дополнение к диете и физической нагрузке:

-    в качестве монотерапии, если назначение метформина нецелесообразно в связи с его непереносимостью;

-    в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета.

Результаты исследований по применению комбинаций лекарственных средств, эффектам на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания, а также исследуемые популяции см. в разделах «Фармакодинамика», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки для монотерапии и комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета. У пациентов, хорошо переносящих эмпаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки, с рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м², и нуждающихся в усилении гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг один раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

Если эмпаглифлозин применяется в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, необходимо рассмотреть необходимость уменьшения дозы препаратов сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска гипогликемии.

Особые группы пациентов 

Нарушение функции почек

Учитывая механизм действия, гипогликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. При нарушении функции почек с рСКФ ≥60 мл/мин/1,73м² или КК ≥60 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Эмпаглифлозин не следует назначать пациентам с рСКФ <60 мл/мин/1,73м² или КК <60 мл/мин. У пациентов, у которых на фоне применения эмпаглифлозина наблюдается устойчивое снижение рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м² или КК менее 60 мл/мин, необходимо корректировать дозу эмпаглифлозина до 10 мг один раз в сутки или дозу 10 мг один раз в сутки оставить неизменной. Применение эмпаглифлозина следует прекратить при устойчивом снижении рСКФ менее 45 мл/мин/1,73м² или КК менее 45 мл/мин.

Эмпаглифлозин не следует назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или пациентам, находящимся на диализе, в связи с ожидаемой неэффективностью у данных пациентов.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Экспозиция эмпаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в связи с ограниченным опытом применения.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше необходимо учитывать повышенный риск развития состояния с недостаточным объемом жидкости. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать впервые терапию эмпаглифлозином не рекомендуется в связи с его ограниченным опытом применения.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков еще не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Таблетки можно принимать независимо от приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой. При пропуске очередного приема пациенту следует принять лекарственное средство, как только он об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу в один день.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Всего в клинические исследования по оценке безопасности эмпаглифлозина были включены 15582 пациента с сахарным диабетом 2 типа, из них 10004 пациента получали эмпаглифлозин либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с метформином, производным сульфонилмочевины, пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4 или инсулином.

В 6 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 18-24 недели были включены 3534 пациента, из них 1183 пациента принимали плацебо, а 2351 – эмпаглифлозин. Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин, была сходна с плацебо. Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией была гипогликемия при применении с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Нежелательные реакции указаны в абсолютной частоте. Частота нежелательных реакций указана как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Часто: вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции^a, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис)^a.

Частота неизвестна: некротизирющий фасциит промежности (гангрена Фурнье)*.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: гипогликемия (при совместном применении с производным сульфонилмочевины или инсулином)^a.

Часто: жажда.

Редко: диабетический кетоацидоз*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд (генерализованный), сыпь.

Нечасто: крапивница.

Частота неизвестна: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: гиповолемия^a.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: учащенное мочеиспускание^a.

Нечасто: дизурия.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение содержания липидов в сыворотке крови^b.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови/уменьшенная скорость клубочковой фильтрации^a, повышение гематокрита^c.

^a См. подразделы ниже для получения дополнительной информации.

^b Среднее увеличение значений (в %) от исходных при приеме эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг в сравнении с плацебо, соответственно: общий холестерин 4,9% и 5,7% в сравнении с 3,5%; холестерин липопротеидов высокой плотности 3,3% и 3,6% в сравнении с 0,4%; холестерин липопротеидов низкой плотности 9,5% и 10,0% сравнении с 7,5%; триглицериды 9,2% и 9,9% в сравнении с 10,5%.

^c Среднее изменение значений гематокрита от исходных составляло 3,4% при приеме эмпаглифлозина 10 мг и 3,6% при приеме эмпаглифлозина 25 мг по сравнению с 0,1% для плацебо. В исследовании EMPA-REG OUTCOME значения гематокрита возвращались к исходным после 30-дневного периода наблюдения после прекращения лечения.

* См. раздел «Меры предосторожности».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся фоновой терапии в соответствующих исследованиях и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, дополнительной терапии к метформину, дополнительной терапии к пиоглитазону с или без метформина, дополнительной терапии к линаглиптину и метформину, дополнительной терапии к стандартному лечению и комбинации эмпаглифлозина и метформина у пациентов, не принимавших ранее данную комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин и метформин по отдельности. Частота развития гипогликемии была выше в случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%), а также при применении в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с или без метформина и с или без производного сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 19,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 28,4%, плацебо: 20,6% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг: 36,1%, плацебо: 35,3% в течение исследования продолжительностью 78 недель), в качестве дополнительной терапии к инсулину с введением в режиме многократных инъекций с или без метформина (эмпаглифлозин 10 мг: 39,8%, эмпаглифлозин 25 мг: 41,3%, плацебо: 37,2% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг: 51,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 57,7%, плацебо: 58% в течение исследования продолжительностью 52 недели).

Тяжелая гипогликемия (случаи, требующие медицинской помощи)

Увеличение частоты развития тяжелой гипогликемии не наблюдалось у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, при приеме в виде монотерапии, дополнительной терапии к метформину, дополнительной терапии к метформину и производному сульфонилмочевины, дополнительной терапии к пиоглитазону с или без метформина, дополнительной терапии к линаглиптину и метформину, дополнительной терапии к стандартному лечению и комбинации эмпаглифлозина и метформина у пациентов, не принимавших ранее данную комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими эмпаглифлозин и метформин по отдельности. Частота развития гипогликемии была выше при применении в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину с или без метформина и с или без производного сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в течение исследования продолжительностью 78 недель), в качестве дополнительной терапии к инсулину с введением в режиме многократных инъекций с или без метформина (эмпаглифлозин 10 мг: 0,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 0,5%, плацебо: 0,5% в течение первых 18 недель лечения на фоне применения инсулина без регулирования дозы; эмпаглифлозин 10 мг: 1,6%, эмпаглифлозин 25 мг: 0,5%, плацебо: 1,6% и в течение исследования продолжительностью 52 недели).

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции

О развитии вагинального кандидоза, вульвовагинита, баланита и других генитальных инфекциях сообщалось чаще у пациентов, принимавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 4,0%, эмпаглифлозин 25 мг: 3,9%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, принимавших эмпаглифлозин по сравнению с плацебо, у мужчин разница в частоте возникновения инфекции была менее выражена. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.

Учащенное мочеиспускание

Частота учащенного мочеиспускания (включая предварительно установленные термины поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была слабой или умеренной. Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%).

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота развития инфекций мочевыводящих путей, сообщенных как нежелательное явление, была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2%), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин, принимавших эмпаглифлозин, по сравнению с принимавшими плацебо, у мужчин разница в частоте не зарегистрирована.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (включая предварительно установленные термины снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, дегидратация, гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия, обморок) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6%, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). Частота развития гиповолемии увеличивалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и в дозе 25 мг (4,3%), по сравнению с плацебо (2,1%).

Повышенный креатинин в крови/уменьшенная скорость клубочковой фильтрации

Общее количество пациентов с повышенным уровнем креатинина в крови и сниженной скоростью клубочковой фильтрации было сходным при приеме эмпаглифлозина и плацебо (повышенный уровень креатинина в крови: 0,6% при приеме эмпаглифлозина 10 мг, 0,1% при приеме эмпаглифлозина 25 мг, 0,5% при приеме плацебо; сниженная скорость клубочковой фильтрации; 0,1% при приеме эмпаглифлозина 10 мг, 0% при приеме эмпаглифлозина 25 мг, 0,3% при приеме плацебо).

Первоначальное повышение креатинина и уменьшение скорости клубочковой фильтрации у пациентов, получавших эмпаглифлозин, было, как правило, преходящим при продолжающемся лечении или обратимым при прекращении приема препарата.

Соответственно в исследовании EMPA-REG OUTCOME у пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось первоначальное снижение уровня рСКФ (среднее: 3 мл/мин/1,73 м²). После этого рСКФ сохранялась во время продолжения лечения. Среднее значение рСКФ возвращалось к исходному уровню после прекращения лечения, что позволяет предположить, что острые гемодинамические изменения могут играть определенную роль в этих изменениях функции почек.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат очень важно. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Здравоохранение профессионалов просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности – в РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29.

Симптомы

В контролируемых клинических исследованиях однократные дозы эмпаглифлозина до 800 мг (в 32 раза превышающие максимальную рекомендуемую суточную дозу) у здоровых добровольцев и многократный прием в сутки доз эмпаглифлозина до 100 мг (в 4 раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не вызывали явлений токсичности. Эмпаглифлозин вызывал повышение экскреции глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от дозы и не является клинически значимым. Опыт применения препарата у людей в дозах выше 800 мг отсутствует.

Лечение

В случае передозировки назначаемое лечение зависит от клинического состояния пациента. Возможность выведения эмпаглифлозина при гемодиализе не изучена.

Диабетический кетоацидоз

Зарегистрированы редкие случаи диабетического кетоацидоза, в том числе жизнеугрожающего и с летальным исходом, при применении пациентами ингибиторов SGLT2, в том числе эмпаглифлозина. В ряде случаев, клиническая картина состояния была атипичной, с умеренно повышенными значениями содержания глюкозы в крови – ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). О взаимосвязи между частотой диабетического кетоацидоза и более высокими дозами эмпаглифлозина не известно.

Риск развития диабетического кетоацидоза необходимо учитывать в случае появления неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При появлении данных симптомов пациенты должны быть оценены на предмет наличия кетоацидоза немедленно, независимо от уровня глюкозы в крови.

У пациентов, у которых подозревается или диагностирован диабетический кетоацидоз, лечение эмпаглифлозином следует немедленно прекратить.

Лечение должно быть приостановлено у пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств, или в связи с острыми серьезными заболеваниями. Таким пациентам рекомендуется контроль содержания кетонов. Определение уровня кетонов в крови предпочтительнее определения уровня кетонов в моче. Лечение эмпаглифлозином может быть возобновлено после нормализации значения содержания кетонов и стабилизации состояния пациента.

До начала лечения эмпаглифлозином необходимо рассмотреть факторы в анамнезе болезни пациента, которые могут предрасположить к развитию кетоацидоза.

К пациентам, подверженным более высокому риску кетоацидоза, относятся пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным сахарным диабетом у взрослых, или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, приводящими к ограничению приема пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у которых проводится снижение дозы инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. У данных пациентов ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью.

Повторное назначение ингибитора SGLT2 пациентам с предшествующим диабетическим кетоацидозом на фоне лечения ингибитором SGLT2 не рекомендуется, за исключением случаев, когда точно установлен и устранен другой провоцирующий фактор.

ДЖАРДИНС не следует назначать для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Данные, полученные в ходе программы клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, показывают увеличение случаев диабетического кетоацидоза с одинаковой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг в качестве дополнения к инсулину, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Нарушение функции почек

ДЖАРДИНС не следует назначать пациентам с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м² или КК <60 мл/мин. У пациентов, переносящих прием эмпаглифлозина, но при устойчивом снижении рСКФ менее 60 мл/мин/1,73м² или КК <60 мл/мин дозу эмпаглифлозина следует корректировать до 10 мг один раз в сутки или дозу 10 мг один раз в сутки оставить неизменной. Прием эмпаглифлозина следует прекратить при устойчивом снижении рСКФ менее 45 мл/мин/1,73м² или КК менее 45 мл/мин. Эмпаглифлозин не следует назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или пациентам, находящимся на диализе, в связи с ожидаемой неэффективностью у данных пациентов.

Мониторинг функции почек

Учитывая механизм действия, гипогликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому оценку функции почек рекомендуется проводить следующим образом:

-   до назначения эмпаглифлозина и периодически во время лечения, т.е. не реже 1 раза в год;

-   до назначения любой сопутствующей терапии лекарственным средством, способным оказать негативное влияние на функцию почек.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях эмпаглифлозина зарегистрированы случаи нарушения функции печени. Причинно-следственная связь между приемом эмпаглифлозина и нарушением функции печени не установлена.

Повышенный гематокрит

При лечении эмпаглифлозином наблюдалось повышение значения гематокрита.

Риск развития гиповолемии

Основываясь на механизме действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, сопровождающий терапевтический эффект глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления. Поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов, у которых снижение артериального давления на фоне приема эмпаглифлозина может представлять опасность, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

В случае если у пациента развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать степень обезвоживания (например, физикальный осмотр, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и электролиты у пациента, принимающего эмпаглифлозин. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Пожилые пациенты

Эффект эмпаглифлозина на экскрецию глюкозы связан с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. У пациентов в возрасте 75 лет и старше существует повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, чаще (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, связанные с гиповолемией. В связи с этим в случае одновременного применения с лекарственными средствами, которые могут привести к развитию гиповолемии (например, диуретики, ингибиторы АПФ), следует обращать особое внимание на прием жидкости такими пациентами. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов в возрасте 85 лет и старше ограничен. Назначение эмпаглифлозина впервые данной группе пациентов не рекомендуется.

Инфекции мочевыводящих путей

В плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях продолжительностью 18-24 недели частота развития такого нежелательного явления, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 25 мг и плацебо, и выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин 10 мг.

У пациентов, принимавших эмпаглифлозин, были зарегистрированы пострегистрационные случаи осложненных инфекций мочевыводящих путей, в том числе случаи пиелонефрита и уросепсиса. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение приема эмпаглифлозина.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

У пациентов женского и мужского пола, принимающих ингибиторы SGLT2, сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье). Это редкое, но серьезное и потенциально жизнеугрожающее явление, которое требует срочного хирургического вмешательства и антибактериальной терапии.

Пациентам должно быть рекомендовано обратиться к врачу, если они наблюдают сочетание симптомов: боль, болезненная чувствительность, покраснение или припухлости в области половых органов или промежности на фоне лихорадки или недомогания. Необходимо знать, что некротизирующему фасцииту могут предшествовать урогенитальная инфекция или абсцесс промежности. При подозрении на гангрену Фурнье применение ДЖАРДИНС следует прекратить и немедленно начать лечение (включая антибактериальную терапию и хирургическое лечение).

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальцев стоп). Неизвестно, является ли это эффектом, характерным для всего класса лекарственных препаратов. Как и всем пациентам с сахарным диабетом, важно напоминать пациентам о необходимости регулярного профилактического ухода за ногами.

Сердечная недостаточность

Опыт применения у пациентов с сердечной недостаточностью I-II класса по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA) ограничен; опыт применения эмпаглифлозина в клинических исследованиях у пациентов с III- IV классом по NYHA отсутствует. В исследовании EMPA-REG OUTCOME на исходном уровне о сердечной недостаточности сообщалось у 10,1% пациентов. Снижение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у таких пациентов было сопоставимо с общей популяцией пациентов.

Лабораторный анализ мочи

В связи с механизмом действия ДЖАРДИНС у пациентов, принимающих данный препарат, будет наблюдаться положительный результат теста на глюкозу в моче.

Влияние на результаты теста на 1,5-ангидроглюцитол

Мониторирование гликемического контроля с помощью теста на 1,5-ангидроглюцитол не рекомендуется в связи с тем, что определение 1,5-ангидроглюцитола является недостоверным для оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется применение альтернативных методов мониторирования гликемического контроля.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный лекарственный препарат.

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. практически не содержит натрий.

Беременность

Данных о применении эмпаглифлозина у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что эмпаглифлозин проникает через плаценту на поздних сроках беременности в очень незначительном количестве, не оказывая прямого или опосредованного негативного влияния на раннее развитие эмбриона. Тем не менее, исследования на животных показали нежелательное воздействие на постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения ДЖАРДИНС во время беременности.

Период грудного вскармливания

Клинические данные, свидетельствующие об экскреции эмпаглифлозина с грудным молоком, отсутствуют. Токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и младенцев. Не следует применять ДЖАРДИНС в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования влияния ДЖАРДИНС на фертильность человека не проводились. В исследованиях на животных прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на фертильность не обнаружено.

ДЖАРДИНС оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время управления транспортным средством и работы с механизмами, особенно при применении ДЖАРДИНС в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы для уменьшения риска развития гипогликемии.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на эмпаглифлозин

Исследования in vitro показали, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина в организме человека является глюкуронизация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков ОАТЗ, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ человека, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (Р-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы.

Совместное применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов UGT и ОАТЗ, привело к увеличению максимальной концентрации эмпаглифлозина в плазме крови (С_max) на 26% и увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC) на 53%. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (например, индукции рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися индукторами ферментов UGT, не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности. При необходимости совместного применения индуктора данных ферментов UGT следует мониторировать гликемический контроль для оценки ответной реакции на ДЖАРДИНС.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором переносчиков ОАТЗ и ОАТР1В1/1ВЗ in vitro, выявило увеличение С_max эмпаглифлозина на 15% и AUC на 59% после совместного приема. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Ингибирование ОАТР1В1/1ВЗ переносчиков путем совместного применения с рифампицином привело к увеличению С_max эмпаглифлозина на 75% и увеличению AUC на 35%. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Экспозиция эмпаглифлозина была сходной при совместном применении с верапамилом, ингибитором Р-gp, и без него, что доказывает отсутствие клинически значимого влияния ингибирования Р-gp на эмпаглифлозин.

Исследования лекарственных взаимодействий свидетельствуют о том, что фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлортиазидом.

Эффекты эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Основываясь на исследованиях in vitro эмпаглифлозин не вызывает ингибирование, инактивацию или индукцию изоферментов CYP450.

Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Лекарственные взаимодействия между эмпаглифлозином и совместно применяемыми субстратами основных изоформ CYP450 и UGT считаются маловероятными.

В терапевтических дозах эмпаглифлозин не ингибирует Р-gp. Основываясь на исследованиях in vitro взаимодействие эмпаглифлозина с активными веществами, являющимися Р-gp субстратами, считается маловероятным. Совместное применение дигоксина, субстрата Р-gp, с эмпаглифлозином привело к увеличению AUC дигоксина на 6% и увеличению С_max дигоксина на 14%. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует переносчики ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ человека in vitro в клинически значимых концентрациях в плазме, таким образом, лекарственные взаимодействия с субстратами этих транспортеров считаются маловероятными.

Исследования взаимодействий, проведенные на здоровых добровольцах, позволяют предположить, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг или 25 мг.

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги/ПВХ.

По 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после окончания срока годности.

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.

Бингер штрассе 173, 55216 г. Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Агентство в РБ

г. Минск, ул. В. Хоружей, 22-1402.

Тел.:
(+375 17) 242 16 33, факс: (+375 17) 242 16 40.