Оксалиплатин медак: инструкция по применению

1 флакон с препаратом содержит:

активное вещество:оксалиплатин 50 мг, 100 мг

вспомогательные вещества:лактозы моногидрат

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Прочие противоопухолевые средства. Препараты платины.

Код ATX: L01XA03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящемся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном (DACH).

Оксалиплатин является энантиомером цис-[оксалато(транс-1-1,2- DАСН)платиной].

Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия in vitro и противоопухолевую активность in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие как in vitro, так и in vivo.

Механизм противоопухолевого действия оксалиплатина до конца не изучен. Предполагается, что биотрансформированные, гидратированные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства различных активных метаболитов не установлены. Фармакокинетика ультрафильтрата платины, представляющего собой смесь свободных, активных и неактивных компонентов в плазме, после 2-часового введения препарата в дозе 130 мг/м2, каждые три недели в течение 1-5 курсов, а также в дозе 85 мг/м2, каждые две недели в течение 1-3 курсов была следующей.

Резюме фармакокинетических параметров платины по анализу ультрафильтрата после многократных введений оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые две недели или в дозе 130 мг/м2 каждые три недели

Средние значения AUC0-48 и Сmах рассчитаны по циклу 3 (85 мг/м2) или по циклу 5 (130 мг/м2). Средние значения AUC, Vss, CL рассчитаны по циклу 1. Значения Cend, Сmах, AUC, AUS0-48. Vss и CL рассчитаны с использованием некомпартментного анализа. Значения T1/2α, Т1/2β, Т1/2ү рассчитаны с использованием компартментного анализа.

В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни оксалиплатина, связанного с этими матрицами, приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина.

Не наблюдалось накопления платины в ультрафильтрате плазмы после повторного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые две недели и после повторного введения оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые три недели. Устойчивое состояние достигается уже после первого введения.

Метаболизм

Биотрансформация in vitro является результатом неферментной деградации. Не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца. В организме человека оксалиплатин подвергается экстенсивной биотрансформации, так что следы препарата не обнаруживаются в ультрафильтрате плазмы уже по окончании 2-часовой инфузии. В дальнейшем ряд цитотоксичных продуктов метаболизма, в том числе монохлоро, дихлоро- и квадрохлоро-диаминциклогексаны, определяются в системной циркуляции наряду с неактивными коньюгатами.

Элиминация

Платина выводится в первую очередь с мочой, в основном в течение первых 48 часов после введения. К пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % - в кале. При почечной недостаточности происходит достоверное снижение клиренса платины с 17,6±2,18 л/мин до 9,95±1,91 л/мин вместе с достоверным уменьшением объема распределения с 330±40,9 литров до 241 ±36,11 литров.

Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) показан для:

Способ применения и дозировка

Дозировка

ПРИМЕНЯЕТСЯ ТОЛЬКО У ВЗРОСЛЫХ.

Рекомендуемая доза в режиме адъювантной терапии: по 85 мг/м2 внутривенно 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при терапии метастазирующего колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели.

Доза должна корректироваться в зависимости от переносимости (см. раздел «Особые указания»).

При комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводят внутривенно в виде 2-6-часовых инфузий после разведения в 250-500 мл 5% раствора глюкозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2.

Чаще всего оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом в продолжительной инфузии. Для двухнедельной схемы введения используется комбинация болюсного и непрерывного инфузионного введения 5-фторурацила.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Данные по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек терапия может быть начата с рекомендованной дозы (см. раздел «Особые указания»). При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

В исследовании 1 фазы, включавшем пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, частота и тяжесть нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей, по-видимому, была связана с прогрессированием заболевания и ухудшением исходной дисфункции печени. В клинических исследованиях пациентам с такими отклонениями корректировки доз не проводилось.

Пожилые пациенты

Профиль безопасности оксалиплатина, применяемого в монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов старше 65 лет, аналогичен профилю пациентов моложе 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Способ применения

Оксалиплатин применяется в виде внутривенной инфузии.

Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется.

Оксалиплатин разводят в 250-500 мл 5% раствора глюкозы до концентрации не менее 0,2 мг/мл, с последующей инфузией в течение 2-6 часов через центральный или периферический катетер.

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению 5-фторурацила. В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Правила обращения с препаратом

Работа с данным цитотоксическим агентом требует от медперсонала соблюдения всех мер предосторожности в соответствии с правилами медицинского учреждения, гарантирующих защиту сотрудника, рабочего помещения и окружающей среды.

При попадании лиофилизата или раствора препарата Оксалиплатин медак на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Правила приготовления и введения раствора

Приготовление восстановленного раствора

Для приготовления восстановленного раствора лиофилизат оксалиплатина растворяют в воде для инъекций или в 5 % растворе глюкозы (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг - 20 мл), получая раствор с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл. Приготовление раствора для внутривенного введения

Восстановленный раствор разводят в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы до конечной концентрации оксалиплатина 0,2 - 0,7 мг/мл. В данном интервале концентраций оксалиплатин сохраняет физическую и химическую стабильность. Полученный препарат вводят внутривенно в виде инфузии.

Раствор при разведении в 5 % растворе декстрозы остается химически и физически стабильным в течение 24 часов при температуре 5 ± 3°С.

С микробиологической точки зрения подготовленный для инфузии раствор должен использоваться немедленно. В случае, когда раствор не используется сразу после приготовления, время хранения и условия хранения раствора до его использования определяются на усмотрение пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре 5 ± 3°С в контролируемых асептических условиях.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.

Готовый раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен (см. раздел «Утилизация»).

Запрещается использовать для растворения или разведения раствор натрия хлорида. Запрещается использовать для разведения щелочные растворы.

Раствор оксалиплатина для инфузий совместим с типовым инфузионным оборудованием, изготовленным на основе ПВХ.

Проведении инфузии

Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется.

Оксалиплатин разводят в 250-500 мл 5% раствора глюкозы до концентрации не менее 0,2 мг/мл, с последующей инфузией в течение 2-6 часов через центральный или периферический катетер. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Особые меры предосторожности при приготовлении и введении раствора

При приготовлении и введении раствора оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Не использовать для растворения препарата или для приготовления инфузионного раствора физиологический раствор (0,9 % раствор натрия хлорида) и растворы, содержащие хлорид- ионы.

Не смешивать в одной емкости или одной инфузионной системе с другими препаратами.

Не смешивать со щелочными препаратами или с другими препаратами, в частности с 5- фтороурацилом, препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, или солями трометамола в составе других препаратов, так как они могут оказывать негативное влияние на стабильность раствора оксалиплатина. Утилизация

Остатки лекарственного препарата, а также материалы, использованные для растворения, разведения и введения раствора, должны утилизироваться в соответствии с принятыми в учреждении стандартными процедурами, применимыми к цитотоксическим агентам, с учетом действующих правил обращения с вредными отходами.

Инструкции по применению с фолиниевой кислотой (в виде фолината кальция или динатрия фолината)

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиниевой кислоты в 5% растворе глюкозы в течение 2-6 часов, с использованием Y-образной системы, установленной непосредственно над местом введения.

Эти препараты не рекомендуется смешивать в одной емкости для инфузий. Фолиниевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Фолиниевую кислоту следует разводить 5 % раствором глюкозы, и ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид или щелочные растворы. Инструкции по применению с 5-фторурацилом

Инфузия оксалиплатина всегда должно предшествовать введению фторпиримидинов. После введения оксалиплатина следует промыть систему и затем вводить 5-фтороурацил. Нельзя использовать приготовленные растворы с признаками преципитации - их следует уничтожать с соблюдением принятых в медучреждении правил утилизации, вредных отходов.

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися при применении оксалиплатина, в том числе в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические реакции (острая и кумулятивная дозозависимая периферическая сенсорная нейропатия). В целом, эти побочные эффекты были более частыми и тяжелыми при комбинированной терапии оксалиплатина с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой, по сравнению с монотерапией этими препаратами.

Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота не может быть оценена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня щелочной фосфатазы, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, повышение массы тела (при адъювантной терапии); часто - повышение уровня креатинина, снижение массы тела (при терапии диссеминированного колоректального рака).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степени), редко - гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения; частота не может быть оценена - гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, притупление вкусовых ощущений; часто - головокружение, менингизм, неврит двигательного нерва; редко - дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ); частота не может быть оценена - судороги.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы периферической сенсорной нейропатии провоцируются холодом и характеризуются дизестезией и/или парестезией в конечностях с судорогами или без. Данные симптомы возникают у 95 % пациентов и обычно купируются в промежутке между курсами. Длительность этих симптомов, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина.

Начало болей и/или функциональных нарушений является основанием для коррекции дозы или даже отмены препарата, в зависимости от степени выраженности симптомов (см. раздел «Особые указания»).

Функциональные нарушения, которые проявляются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10 %, достигая 20 % в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов).

В большинстве случаев неврологические симптомы уменьшаются или исчезают после прекращения терапии. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3 %) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5 %).

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов неврологические симптомы отсутствовали или были выражены в легкой степени.

На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом.

Они характеризовались преходящими парестезиями, дизестезией или гипестезией, редко (1-2 %) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии.

Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Обычно эти симптомы быстро купируются как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств.

Иногда наблюдались такие явления, как спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия/афония/дисфония/грубость голоса, описываемые как паралич голосовых связок, ощущение давления в грудной клетке, птоз, диплопия; невралгия тройничного нерва /боли в области лица/боли в глазу; снижение остроты и нарушение полей зрения.

Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту возникновения побочных проявлений (см. раздел «Особые указания»).

Также сообщалось о возникновении на фоне лечения оксалиплатином других неврологических симптомов, таких как выпадение глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Сообщалось о единичном случае неврита зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, нарушения зрения, редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения,

Со стороны органов слуха: нечасто - ототоксичность, редко - глухота.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области живота, запор; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение; нечасто - кишечная непроходимость; редко - колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени; пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз, клинически проявляющиеся портальной гипертензией и/или повышением концентрации печеночных трансаминаз в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, аномальная частота мочеиспускания; очень редко - острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозные высыпания, сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей, частота не может быть определена - аллергический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто - дегидратация, нечасто - метаболический ацидоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кровотечение, приливы, тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления.

Общие нарушения: озноб, повышение температуры тела из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или вследствие возможного иммунного механизма, повышенная усталость, слабость, боль.

Реакции в месте введения: очень часто - боль, покраснение, отек и тромбоз в месте введения препарата. Экстравазация также может приводить к появлению локальных болей и воспаления вплоть до некроза особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену.

Со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции, возникающие главным образом во время инфузии (кожная сыпь, в частности крапивница, конъюнктивит, ринит); часто - анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления и анафилактический шок. Сообщалось о случаях развития реакций отложенной гиперчувствительности спустя несколько часов или даже дней после введения оксалиплатина.

Расстройства психики: часто -депрессия, бессонница; нечасто - нервозность;