Линезолид-тева раствор: инструкция по применению

1 мл раствора содержит: активное вещество: линезолид 2,00 мг; вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 0,85 мг, натрия цитрат дигидрат 1,64 мг, декстрозы моногидрат 50,24 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный бесцветный или с коричневатым оттенком раствор; pH раствора от 4,6 до 5,0, осмоляльность от 270 до 330 мОсм/кг.

Фармакологическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства. Код ATX: J01XX08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Синтетическое антибактериальное средство из группы оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с 23S и 50S субъединицами бактериальной рибосомы препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S-рибосомы, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) линезолида составляет:

Патоген	Критерии чувствительности
	Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл			Диффузия диска (диаметр, мм)
	S	I	R	S	I	R
Enterococcus spp.	≤ 2	4	≥ 8	≥ 23	21-22	≤ 20
Staphylococcus spp.	≤ 4	-	≥ 8	≥ 21	-	≤ 20
Streptococcus pneumoniae	≤ 2	-	-	≥ 21	-	-
Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae	≤ 2	-	-	≥ 21	-	-

S - чувствительные, I - промежуточные, R - резистентные.

Препарат активен в отношении: аэробных грамположительных бактерий- Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (только ванкомицин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин- резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп С и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridians; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius), Chlamydia pneumonia; грамотрицательных микроорганизмов: Pasteurella Multocida.

Резистентными организмами являются Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp, Moraxella catarrhalis.

Линезолид показывает некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, но данных о клинической эффективности недостаточно.

Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, β-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом из-за отличия механизма действия линезолида от механизмов действия указанных антибактериальных средств.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК.

Фармакокинетика. Активным веществом является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных.

Максимальная концентрация (Сmах) после инфузии 600 мг 2 раза в день достигается в течение 30 мин и составляет 15,1 мкг/мл. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Кажущийся объем распределения (Vd) при достижении стабильной средней концентрации у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови. Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты. Линезолид выводится, в основном, почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). Кишечником линезолид выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат почти не выводится кишечником. Общий клиренс линезолида при двукратном инфузионном введении составляет 123 мл/мин, 65% от общего клиренса является непочечным клиренсом. Период полувыведения (Т1/2) в среднем равен 5-7 ч.

Линезолид проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетика линезолида не меняется, так как нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата почками. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью А или В), у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью С) фармакокинетика не изучена. Однако учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм препарата.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более низком Vd, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови, Т1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается.

Особенности фармакокинетики у детей

Фармакокинетика линезолида была оценена у детей с рождения до 17 лет. В общем, клиренс линезолида у детей (от 1 недели до 12 лет) в расчете на килограмм массы тела был выше у детей, чем у взрослых, но уменьшался с возрастом. Однако у недоношенных новорожденных (гестационный возраст < 34 недели) в возрасте < 7 дней клиренс линезолида часто ниже, чем у доношенных новорожденных в возрасте до 7 дней. Поэтому у недоношенных новорожденных в возрасте менее 7 дней может потребоваться альтернативный режим дозирования линезолида 10 мг/кг каждые 12 часов [см. раздел «Способ применения и дозы»].

У детей наблюдаются более широкие различия в клиренсе линезолида и системном воздействии (AUC) по сравнению со взрослыми. У детей с неоптимальным клиническим ответом, особенно с патогенами с МПК 4 мкг/мл при оценке клинического ответа следует учитывать снижение системного воздействия, место и тяжесть инфекции, фоновое состояние здоровья.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет введение линезолида в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов в день давало воздействие, приближенное к тому, которое достигалось с 600 мг два раза в день у взрослых. У новорожденных до 1-недельного возраста системный клиренс линезолида (в расчете на килограмм массы тела) быстро увеличивается в первую неделю жизни. Таким образом, новорожденные, получающие 10 мг/кг каждые 8 часов в сутки, будут иметь наибольшее системное воздействие в первый день после родов. Тем не менее, чрезмерное накопление не ожидается с этим режимом дозирования в течение первой недели жизни, так как за этот период быстро увеличивается клиренс. У подростков (от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была аналогична таковой у взрослых после дозы 600 мг. Таким образом, подростки, которым вводили 600 мг каждые 12 часов в сутки, будут иметь аналогичное воздействие, наблюдаемое у взрослых, получающих ту же дозу.

У детей с вентрикулоперитонеальными шунтами, которым вводили линезолид 10 мг/кг каждые 12 часов, либо 8 часов, наблюдалась изменчивость концентрации линезолида в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) после однократного или множественного дозирования.

Терапевтические концентрации не были достигнуты и не поддерживались в ЦСЖ. Поэтому применение линезолида для эмпирического лечения детей с инфекциями центральной нервной системы не рекомендуется.

Доклинические данные по безопасности

Линезолид снизил фертильность и репродуктивную способность самцов крыс при уровнях воздействия, приблизительно равных уровням для человека. У половозрелых животных данные эффекты были обратимыми. Однако данные эффекты не обратимы у молодых особей, которые получали лечение линезолидом в течение почти всего периода полового созревания. Отмечалась аномальная морфология сперматозоидов в семенниках взрослых самцов крыс, а также гипертрофия эпителиальных клеток и гиперплазия придатка яичек. Предположительно, линезолид влияет на созревание сперматозоидов у крыс.

Дополнительное введение тестостерона не изменило воздействие на фертильность, опосредованное линезолидом. Гипертрофия придатка яичка не наблюдалась у собак, которые получали лечение в течение 1 месяца, хотя изменения в массе простаты, яичек и придатка яичка были очевидные.

Исследования репродуктивной токсичности у мышей и крыс не показали никаких признаков тератогенного эффекта при уровнях воздействия, соответственно превышающих в 4 раза или равных уровням у человека. Те же концентрации линезолида вызывали материнскую токсичность у мышей и имели отношение к увеличению смертности эмбрионов, в том числе полной потери потомства, снижению массы тела плода и усилению нормальной генетической предрасположенности к изменениям грудины у линии мышей. У крыс отмечалась незначительная материнская токсичность при уровнях воздействия ниже клинических уровней воздействия. Отмечалась умеренная эмбриотоксичность, которая проявлялась в виде снижения массы тела плода, снижения оссификации сегмента грудины, снижения выживаемости щенков и умеренной задержки созревания.

При спаривании это же потомство показало наличие обратимого дозозависимого увеличения предимплантационных потерь с соответствующим снижением фертильности. У кроликов снижение массы тела плода происходило только при наличии материнской токсичности (клинические признаки, снижение прироста массы тела и потребления пищи) при низких уровнях воздействия, превышающих в 0,06 раз, по сравнению с ожидаемым воздействием на человека на основании значений площади под кривой (AUC). Известно, что эти виды чувствительны к воздействию антибиотиков.

Линезолид и его метаболиты выделяются в молоко лактирующих крыс, и наблюдаемые концентрации были выше, чем концентрации в плазме матери.

Линезолид вызывал обратимую миелосупрессию у крыс и собак.

У крыс, которым вводили линезолид перорально в течение 6 месяцев, наблюдалась необратимая аксональная дегенерация седалищных нервов от минимальной до умеренной степени тяжести при дозе 80 мг/кг/сутки; минимальная дегенерация седалищного нерва также наблюдалась у 1 самца при данном уровне дозы на промежуточном вскрытии через 3 месяца. Проведена морфологическая оценка чувствительности тканей, фиксированных перфузией, с целью изучения признаков дегенерации зрительного нерва. Дегенерация зрительного нерва от минимальной до умеренной степени наблюдалась у 2 из 3 самцов крыс через 6 месяцев введения доз, но прямая связь с лекарственным препаратом была сомнительной ввиду острого характера выявленной патологии и ее асимметричного распределения. Наблюдаемая дегенерация зрительного нерва была микроскопически сравнима с односторонней спонтанной дегенерацией зрительного нерва, которую регистрируют у стареющих крыс, и может являться обострением изменения общего состояния.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях токсичности при многократном введении и генотоксичности, не выявили особой опасности для человека, помимо тех, которые рассматриваются в других разделах настоящей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Исследования канцерогенности/онкогенности не проводились ввиду короткой продолжительности введения доз и отсутствия генотоксичности.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к линезолиду микроорганизмами:

Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы).

Госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и -резистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae.

Линезолид показан для лечения внебольничной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, когда известно или подозревается, что они вызваны чувствительными грамположительными бактериями. При определении того, является ли линезолид подходящим лечением, следует учитывать результаты микробиологических испытаний или местную информацию о распространенности устойчивости к антибактериальным средствам среди грамположительных бактерий.

Инфекции кожи и мягких тканей, осложненные и вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и -резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae. Линезолид показан для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей только тогда, когда в результате микробиологического тестирования установлено, что инфекция вызвана чувствительными грамположительными бактериями. Линезолид не активен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами. Линезолид следует применять только у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с известной или возможной коинфекцией грамотрицательными организмами, если нет альтернативных вариантов лечения. В этих случаях необходимо одновременно начать лечение против грамотрицательных микроорганизмов. Введение линезолида следует начинать только в условиях стационара и после консультации с соответствующим специалистом, таким как микробиолог или специалист по инфекционным заболеваниям.